Деменции, болезнь Альцгеймера

Деменцией называют снижение интеллекта, при котором нарушаются память, логика, мышление, способности к обучению. Обычно деменция развивается у людей пожилого возраста, и этот процесс развивается медленно.

Иногда деменция может возникать и у молодых людей под действием отравления или тяжелой травмы мозга. Конечно, с возрастом память страдает у всех людей, и не надо путать этот естественный процесс с тяжелым снижением умственных способностей, которым характеризуется деменция.

Болезнь Альцгеймера. Наиболее часто встречающаяся причина деменции — болезнь Альцгеймера (сенильная деменция). Сейчас этим заболеванием страдают более 30 млн, главным образом, пожилых людей. По различным сведениям от 3 до 10% людей старше 65 лет в той или иной степени поражены этим нейродегенеративным недугом. Чаще болезнь Альцгеймера наблюдается у женщин, хотя, по-видимому, это связано с тем, что женщины живут в среднем гораздо дольше мужчин, и болезнь успевает развиться. Иногда деменция по альцгеймеровскому типу развивается и у людей, не достигших 40 лет, хотя это случается относительно редко.

К типичным симптомам болезни Альцгеймера относятся: ухудшение внимания и памяти, дезориентация во времени и в пространстве, ухудшение речи, нарушение координации движений, расстройства эмоций (депрессии, немотивированная агрессия). Постепенно больной становится инвалидом, нуждающимся в постоянном наблюдении и уходе. Болезнь может развиваться в течение нескольких лет.

При посмертном вскрытии в мозге видны многочисленные следы атрофии: расширение мозговых желудочков, сужение извилин коры больших полушарий, разрушение гиппокампа.

На клеточном уровне маркерами болезни Альцгеймера служат многоклеточные бляшки из белка — [3-амилоида, расположенные в межклеточном пространстве в паренхиме мозга (сенильные бляшки), а также внутринейронные клубки из спирально скрученных нитей фосфорилированного белка цитоскелета — тау (т). Наибольшие нарушения тканей мозга прослеживаются во фронтальных областях коры больших полушарий и гиппокампе.

В мембране нейронов обнаружен белок — предшественник р-амилоида, включающий в себя 695 аминокислот. Это белок, по-видимому, выполняет несколько функций, в частности, взаимодействуя с С^-белком, повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в клетке и замедляет поступление ионов кальция. Таким образом, этот белок-предшественник р-амилоида (АРР, от англ. Amyloid Precursor Peptide) выполняет защитную функцию при перевозбуждении. АРР рано или поздно подвергается распаду под действием ферментов-секретаз. У здоровых людей при этом образуются три растворимых фрагмента, которые, возможно, участвуют в образовании межклеточных контактов. У больных людей процесс распада (протеолиза) АРР идет с образованием двух растворимых фрагментов и одного нерастворимого, состоящего из 42 или 43 аминокислот (А|342(43)). По мере накопления этого «неправильного» фрагмента он начинает образовывать амилоидные волокна, создающие амилоидные бляшки. Надо сказать, что Ар42(43) накапливается в мозге всех пожилых людей, однако у здоровых лиц его очень мало, и он не играет никакой патогенной роли. В регуляции распада АРР принимают участие Mj-холинорецепторы. Активация холинергической системы через протеинкиназу С усиливает фосфорилирование АРР, что стимулирует его «правильный» распад. При снижении активности холинергической системы наблюдаются нарушения в процессе протеолиза и образование А (342(43).

Как же проявляется токсическое действие Ар42(43)? Повышается активность системы возбуждающих аминокислот — аспартата и, главное, глутамата. Длительное открытие каналов iVMDA-рецепторов приводит к неконтролируемому потоку кальция в клетки и повышению уровня внутриклеточного кальция до токсичного.

Повышается уровень NO в клетках, в результате чего страдают наружные мембраны, как самой клетки, так и ее митохондрий. Это приводит к уменьшению синтеза АТФ и снижению активности АТФ-зависимых ферментов Na⁺, К⁺-АТФ-азы, что вызывает медленную деполяризацию клеточных мембран, и это опять-таки усиливает поток ионов кальция в клетку. Формируются атипичные катионные каналы, через которые поток Са²⁺ и Na⁺ еще больше деполяризует клетку. Воздействие Ар42(43) на обмен в нервных клетках вызывает усиленное фосфорилирование белка т и его агрегацию в нейрофибриллярные клубки, которые откладываются в цитоплазме нейронов, еще больше дезорганизуя их работу.

Все эти нарушения, хоть и развиваются очень медленно, разрушают мозг и приводят к смерти больного.

В основе значительной части случаев заболевания болезнью Альцгеймера лежат мутации, доставшиеся нам от предков. Около половины заболевших в пожилом возрасте не имеют родственников, страдавших этим недугом. Но у 30—40% больных явно прослеживается положительный семейный анамнез. Что же касается ранних форм заболевания (до 58 лет), то установлено, что в этом случае болезнь имеет генетическую основу, и уже найдены, как минимум, три гена в 1, 14 и 21-й хромосомах, мутации которых приводят к раннему развитию болезни Альцгеймера. Мутация одного гена (21-я хромосома) влечет за собой нарушение в первичной структуре АРР, а два гена кодируют структуру регуляторных белков — пресенилина 1 и пресенилина 2. Эти белки, в частности, регулируют процессинг и транспорт ряда мембранных белков, в том числе и белка — предшественника р-амилоида — АРР. Поэтому их мутации обусловливают искажения в структуре фрагментов АРР. Любопытно, что у больных синдромом Дауна, в клетках которых находятся три хромосомы 21-й пары, скорость образования АРР гораздо выше, чем в норме, и в больших количествах накапливаются продукты его распада, что влечет за собой раннее слабоумие.

Как же постараться избежать болезни Альцгеймера, ведь никаких специфических способов ее лечения не существует? Надо помнить, что усиленная работа мозга улучшает его кровоснабжение, снижает риск склероза. Поэтому люди, постоянно «нагружающие» свой мозг, заболевают гораздо реже и позднее, чем «лентяи». Желательно избегать сотрясений мозга, так как все виды деменции у боксеров наблюдаются чаще. Болезнь провоцируется у тех людей, кто вынужден постоянно работать с различными растворителями, бензином, ацетоном, клеями и, конечно, у токсикоманов. У всех этих людей наблюдается хроническое поражение билипидного слоя мембран клеток мозга и, как следствие, слабоумие. Специфической защиты, как уже говорилось, нет. Однако некоторые микроэлементы (цинк, магний), аминокислоты (метионин) и витамины (С, Е) уменьшают вероятность возникновения болезни Альцгеймера, отодвигают начало болезни и тормозят ее развитие.

Прионные болезни. Смертельными пейродегенеративными заболеваниями являются так называемые губчатые энцефалопатии, которые характеризуются разрушением нервной ткани, в результате чего мозг приобретает губчатую консистенцию, в различных структурах накапливаются устойчивые к распаду фибриллы, реже — бляшки. В этих бляшках нет (3-амилоида. В отличие от болезни Альцгеймера губчатые энцефалопатии встречаются у человека очень редко и могут передаваться инфекционным путем. Исследование причин этих заболеваний показано, что они возникают либо из-за спонтанной модификации обычного клеточного белка — приона — в патогенную форму, либо из-за заражения таким «неправильным» прионным белком уже с измененной конформацией молекулы.

У людей к таким болезням относятся:

• — болезнь куру, встречающаяся у каннибалов Новой Гвинеи;
• — болезнь Кройцфельдта — Якоба;
• — синдром Герстманна — Штраусслера — Шейнкера;
• — смертельная семейная бессонница (инсомния).

Сходные заболевания описаны и у некоторых животных, в частности губчатая болезнь мозга коров («коровье бешенство»). Первой из этих болезней была описана и исследована куру.

История исследований куру могла бы лечь в основу прекрасного детективного романа.

В 1956 г. австралийские врачи обратили внимание на странную болезнь, которая поражала только аборигенов из племени форе, населяющего отдаленные и очень труднодоступные горные районы северо-востока Новой Гвинеи. Местные жители называли эту болезнь «куру», что означает «смеющаяся смерть». Заболевшие люди неуверенно двигались, худели, теряли интерес к жизни, у них ухудшалась память. Но самым характерным симптомом был беспричинный смех, который время от времени сотрясал больного. Забегая вперед, следует сказать, что через несколько лет выяснилось, что этот смех представлял собой судороги лицевых мышц и не имел ничего общего с истинным весельем. Болезнь продолжалась, постоянно усиливаясь, год или более, а затем человек умирал.

В район, где наблюдалась куру, отправилась экспедиция, которую возглавил врач, антрополог и этнограф Даниел Карлтон Гайду зек, тогда работавший в Мельбурне. Экспедиция установила, что болезнь поражает только тех форе, которые жили в джунглях, и не встречается у тех детей этого племени, которые жили в миссионерской школе-интернате. Члены экспедиции тщательно проанализировали более 400 факторов окружающей среды, но не смогли обнаружить какой-либо яд или выделить из тканей умерших от куру какого-либо возбудителя. Единственно, что удалось установить, — чаще куру поражает детей и женщин. Наконец, один из исследователей настолько подружился с аборигенами, что они позволили ему участвовать в ритуале похорон умершего члена племени. И вот тут-то и выяснилось, что покойника по местному обычаю съедают для того, чтобы его ум (мозг), храбрость (печень) и сила (мышцы) перешли к родственникам. Причем большую часть мозга, где, по-видимому, находился главный источник инфекции, съедали женщины и дети в процессе подготовки «поминок». И хотя инфицирующее начало определить, а тем более выделить, не удалось, ученые смогли убедить форе отказаться от такого похоронного ритуала. Считается, что аборигены перестали поедать покойников в 1959 г., но последние случаи куру регистрировались еще в 1970;е гг., что доказывает совершенно неправдоподобную длительность инкубационного периода (скрытого периода развития возбудителя в организме).

Дальнейшие попытки понять механизм возникновения куру, предпринятые Гайдузеком и его сотрудниками в конце 1960;х — начале 1970;х гг., встретились с большими трудностями. Возбудителя не только не удавалось выделить в чистом виде и культивировать в лабораторных условиях, но и просто привить его лабораторным животным (крысам, морским свинкам), а также овцам и шимпанзе. И в этом нет ничего удивительного, поскольку время появления первых симптомов, иногда малозаметных, составляло от полутора до трех лет.

Когда было доказано, что куру — заразная болезнь, то ее отнесли к так называемым медленным вирусным инфекциям, так же как и другое нейродегенеративное заболевание, при котором нет ни воспаления, ни лихорадки, — болезнь Кройцфельдта — Якоба. Это заболевание встречается по всему миру у пожилых людей с частотой один случай на миллион жителей и характеризуется деструкцией серого вещества СМ и ГМ. Оно начинается обычно в старости и проявляется в нарастающей мышечной ригидности, нарушении произвольных движений, речи и глотания, потере памяти, слабоумии и других психических расстройствах. Было показано, что экстракт такого мозга содержит нечто, способное заразить человекообразных обезьян. В 1968 г. инфекционный агент болезни был выделен у шимпанзе, и позднее болезнь была привита кошке и хомяку. Временной интервал между заражением экспериментального животного и появлением симптомов обычно превышал один год.

Приблизительно в это же время было установлено, что похожие по клинической картине и данным посмертного вскрытия болезни обнаружены у овец (болезнь скрейпи), и инкубационный период также длится не менее года. Экстракт из мозга больных людей и животных подвергали самым разнообразным воздействиям при попытках убить неизвестный возбудитель. Его нагревали, облучали губительным для всего живого ультрафиолетом, обрабатывали щелочами — все эго не обеззараживало экстракт, и он продолжал вызывать заболевание. Тогда стало ясно, что человечество столкнулось с каким-то типом «неживого» возбудителя, совершенно не известным науке.

Математик Дж. С. Гриффит предложил смелую гипотезу: агент вообще не содержит никакого генетического материала, он — лишь измененная форма клеточного белка. Воспроизведение свойств происходит путем аутокатализа: частицы белка, вызывающие заболевание, сами воспроизводят себя. Естественно, что врачи и биологи встретили такое предположение с недоверием. Ведь все известные до сих пор возбудители были клеточными (бактерии, простейшие грибы) или неклеточными (вирусы) формами жизни, содержащими вещество наследственности — нуклеиновые кислоты. За выделение неуловимого возбудителя взялся американский вирусолог и биохимик Стенли Бен Прузинер^[1]. Он установил, что скрейпи болеют хомяки, у которых инкубационный период гораздо короче. Из мозга хомяков Прузинер с сотрудниками через 10 лет тяжелой работы выделили белок, который назвали прионом (англ, prion, от proteinceons infections particle — белковая инфекционная частица).

Оказалось, что нормальный прионный белок очень часто встречается на поверхности нейронов, видимо, принимая какое-то участие в межклеточных связях, в частности в синаптических контактах, и содержит 255 аминокислот. Нормальные молекулы белка-приона у здорового человека имеют вполне определенную конформацию (пространственную структуру), в которой преобладают а-спирали. Такой «здоровый» белок обозначается РгР и отличается нормальной растворимостью. Однако по непонятным причинам в организме здорового человека или животного появляются мутантные одиночные молекулы такого же, но первичной структуре белка, но имеющие другую конформацию, в которой меньше спиральных участков. Такой «инфекционный» белок-прион обозначается РгР³⁰ (рис. 11.2).

Этот структурный изомер прионного белка очень устойчив и способен к быстрой полимеризации, т. е. образованию группировок из одиночных молекул, в результате чего образуются крупные белковые частицы. В настоящее время описано несколько мутаций гена прионов, которые приводят к развитию нейродегенеративных заболеваний.

Рис. 11.2. Различие в конформации прионного белка при его превращении из формы РгР^с (а) в патогенную форму PrP^sc (б).

Губчатые энцефалопатии начинаются с того, что в организме появляется белок-прион в конформации РгР⁵⁰. Это может произойти в результате мутации в самой клетке, а может быть результатом индуцирования, т. е. попадания аномальной молекулы извне. Молекулы РгР⁸⁰ взаимодействуют с молекулами РгР^с и образуют комплекс, в котором РгР° меняет свою конформацию и превращается в PrP^sc. Молекулы расходятся и снова образуют «пары» с РгР^с. Процесс идет лавинообразно и, несмотря на то, что он может начаться всего с одной молекулы, постепенно они накапливаются и, взаимодействуя между собой, образуют крупные высокомолекулярные комплексы (амилоидонодобные бляшки) (рис. 11.3).

Рис. 113. Схема образования прионного белка PrP^sc и нерастворимых агрегатов За несколько лет накапливается такое количество бляшек, что они начинают существенно влиять на работу мозга.

Болезнь Кройцфельдта — Якоба начинается с нарушения внимания и памяти. Человек худеет, снижается половое влечение. Чаще всего первые симптомы наблюдаются у мужчин в возрасте 50—65 лет. Затем ухудшаются зрение, координация движений, прогрессирует слабоумие. В электроэнцефалограмме заметны типичные для этого заболевания изменения, по которым специалисты могут поставить диагноз. Кроме того, атрофия мозга заметна на томограмме. Показано, что бляшки способствуют длительной активации ЛГМДЛ-глутаматных рецепторов до цитотоксического уровня. Кроме того, показано, что РгР* снижает активность ферментов обмена важнейшего нейромедиатора АХ — холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы. Массовая гибель нейронов постепенно приводит к полной дезорганизации работы мозга и гибели больного.

Чаще всего в настоящее время встречается спорадическая, т. е. не инфекционная форма болезни (у 90% заболевших).

Еще две «прионные» болезни возникают у людей спонтанно, в результате мутаций и, по-видимому, не являются инфекционными. Это синдром Герстманна — Шраусслера — Шейнкера (ГИНН) и смертельная семейная бессонница. Эти болезни встречаются очень редко и, являясь наследственными, наблюдаются обычно у представителей одних и тех же семей. Например, насчитывается всего 50 семей на Земле, члены которых имеют мутации, влекущие за собой синдром ГШШ. При этом нейродегенеративном заболевании особенно много бляшек поражает мозжечок, а длительность болезни от появления первых симптомов до смерти составляет от двух до шести лет.

При смертельной семейной бессоннице налицо быстрое развитие губчатого состояния мозга, а амилоидоподобные бляшки практически не развиваются. Поражения таламуса приводят к нарушениям сна. Болезнь продолжается не более года и заканчивается смертью.

Специфического лечения губчатых энцефалопатий нет. Но при общении с больными, видимо, надо соблюдать осторожность, так как пути передачи прионов выяснены еще недостаточно. Кроме того, опасность представляют материалы, взятые для пересадки у больных людей (роговица, твердая мозговая оболочка). Необходим постоянный контроль за скотом, поскольку употреблять в пищу мясо больных овец и коров смертельно опасно.

В 1990;е гг. для ускорения роста коровам в пищу добавляли порошок, сделанный главным образом из костей овец. Потом оказалось, что овцы были больны скрейпи. В 1992 г. в Европе, главным образом в Англии, заболело губчатой энцефалопатией около 37 000 животных. Мясо многих из них было продано в континентальную Европу до того, как выяснилось, что коровы больны. Всего в Европе погибло несколько десятков человек, и экономический ущерб составил много миллионов долларов (забой скота, эмбарго на торговлю мясом). Россию эта эпидемия, по-видимому, почти не затронула.

Сейчас ведутся разработки по созданию специфических способов защиты от прионных болезней. Например, делаются попытки создания способов обратного превращения РгР³⁰ в РгР^с.

В данном учебнике, естественно, невозможно описать все виды и разновидности болезней, в основе которых лежат расстройства работы ЦНС.

Но приведенные выше сведения показывают, насколько важно научиться бороться с этими недугами. К сожалению, «оживить» нейроны, погибшие в процессе развития паркинсонизма или болезни Альцгеймера — невозможно. Однако делаются попытки «подсадки» в мозг стволовых клеток, которые должны дифференцироваться в нейроны. Сведения о результатах этих клинических экспериментов разноречивы, но первые, причем очень важные, шаги в этом направлении уже сделаны. И если восстановить деградировавший мозг пока невозможно, вполне реально затормозить развитие той или иной болезни. На этом пути достигнуты впечатляющие успехи. Разработаны лекарства, замедляющие развитие паркинсонизма. Получены средства, препятствующие возникновению приступов эпилепсии или эпизодов депрессии. Сложные лекарственные комплексы дают возможность больным шизофренией жить среди здоровых людей, «не выпадая из общества». Нет сомнений в том, что по мере дальнейших исследований работы мозга будут получены сведения, которые позволят успешно бороться с нервными и психическими заболеваниями.

• [1] Следует отметить, что С. Б. Прузинер, как и Д. К. Гайдузек, за свои великолепныеисследования были отмечены в разные годы Нобелевской премией.