Протонная терапия. 
Ядерная медицина: физические и химические основы

Протонная терапия — один из вариантов адронной терапии.

Адроны — общее наименование для элементарных частиц, участвующих в сильных взаимодействиях. Это: протон, нейтрон, гипероны, мезоны и все резонансные частицы.

Адронная терапия — применение для лечения пучков ускоренных частиц — адронов.

В радиотерапии обычно используют протонные пучки с энергиями 70+250 МэВ. В таком диапазоне энергий биологические эффекты от протонов сравнимы с эффектами от рентгеновского излучения с энергией фотонов в несколько МэВ. Протоны относятся к частицам с низкими значениями линейной передачи энергии. Относительная биологическая эффективность протонов (ОБЭ=1,1) сравнима с ОБЭ=1 для у-излучения от ⁶°Со (или рентгеновских фотонов с энергией 6 МэВ). При прохождении среды энергия протонов уменьшается, а ЛЭП несколько увеличивается («плато», рис. з) и становится максимальной (ю кэВ/мкм) в конце пробега и затем.

резко падает (пик Брега).

Рис. 3. Распределение по глубине мишени поглощённой дозы от различных излучений: 1+4 МэВ рентгеновское излучение; 20 МэВ рентгеновское излучение; 3−4 МэВ электроны;

4 — 150 МэВ протоны.

Замечание 1. Относительную ОБЭ оценивают сравнением дозы излучения, вызывающей определённый биологический эффект, с дозой стандартного излучения (от у-излучения), обуславливающий тот же эффект: ОБЭ = Dv/DnparoH. ОБЭ для электронного, позитронного, рентгеновского и у-излучения, а также для быстрых протонов близка к 1; для а-частиц и быстрых нейтронов возрастает до ю, для тяжёлых многозарядных ионов и ядер отдачи — до 20. С ростом ЛПЭ повышается поражаемость клеток и снижается их способность к восстановлению. Отношение ОБЭ и ЛПЭ имеет максимум. Ощутимый рост ОБЭ начинается с ЛПЭ, равной ю кэВ/мкм, достигает максимального значения при ЛПЭ — юо кэВ/мкм; с последующим увеличением ЛПЭ круто падает. Дело в том, что гибель клетки происходит после поглощения достаточного количества энергии в некотором критическом объёме. Естественно, что с ростом ЛПЭ такая вероятность увеличивается. Однако каждая последующая частица теряет энергию уже в убитой клетке, поэтому эффективность падает (энергия расходуется вхолостую).

Замечание 2. ОБЭ=1,1 для протонов — значение, удобное для клинической практики. На самом деле ОБЭ зависит от энергии протонов, величины поглощённой дозы и свойств биологического объекта.

Поглощённая радиационная доза связана с ЛПЭ формулой: Доза=Поток[1/см²]хЛПЭ[кэВ/см]/р[г/смз].

Рис. 4. Дозы от ускоренных протонов: 1 — физическая доза; 2 — биологическая доза.

Следует различать «физическую» и «биологическую» дозы. Рис. 4 демонстрирует увеличение биологической дозы по сравнению с физической в конце пробега высокоэнергетичных протонов.

Рис. 5. Распределение дозы по толщине облучаемого объекта в двух вариантах лучевой терапии: а — рентгенотерапия, б — протонная терапия.

По параметрам ЛЭП и ОБЭ протонная терапия не имеет существенных преимуществ по сравнению с рентгенотерапией. Преимущество её в другом: пучком протонов можно облучить чётко оконтуренный объект, так, что ткани, расположенные до этого объекта получат незначительную дозу, а ткани, расположенные за ним — вообще не будут облучаться (рис. 5). Это особенно важно, если опухоль близко прилегает к важному и радиационночувствительному органу или даже обвивает его. _.

ОБЭ протонов в районе бреговского пика в отношении инактивации клеток составляет 24−4, в то время как до пика ОБЭ"1. Поэтому, если опухоль или друтая мишень находится на глубине пика Брэгга, то она получит не только большую, но и биологически более эффективную дозу, чем нормальная ткань.

Будучи довольно тяжёлыми частицами, высокоэнергетические (энергии юо^-200 МэВ) протоны при своём движении сквозь биологическую ткань испытывают небольшое боковое рассеяние. Подавляющее большинство протонов в пучке почти не изменяют прямолинейного направления своего движения. Вследствие этого границы пучка гораздо более чёткие, чем для электронов и, тем более, фотонов. Это очень важно для сохранения здоровых тканей, окружающих облучаемый объём. Например, протонные пучки диаметром в несколько миллиметров применяются для полного разрушения такого малого органа, как гипофиз. При этом расстояние между 8о%-иой и 20%-ной изодозами измеряется долями миллиметра. Лучевая нагрузка на головной мозг, обусловленная сопутствующим излучением и вторичными нейтронами, соответствует средней дозе менее 1 Зв стандартного излучения при столь высоких дозах на гипофиз, как зоо Зв.

Рис. 6. Пики Брега для протонов различных энергий.

Пробег протона в веществе прямопропорционален его энергии. Энергия протонов хорошо регулируется. Легко направить радиацию па объект, залегающий на любой глубине в теле человека (современные ускорители позволяют облучать опухоли па глубине до 35 см.).

Узким («карандашным») пучком моноэнергетических протонов можно облучить сферу диаметром в 2 мм, сложнее равномерно облучить «толстую» опухоль. В этом случае приходится специальными фильтрами превращать моноэнергетический спектр протонов в сплошной со строго определенным энергетическим интервалом, полностью перекрывающим облучаемый объект, но не выходящим за его пределы (распределённый пик Брега, SOBP, рис. 7). Расширение энергетического интервала протонов, достигается наложением множества моноэнергетичных протонных лучей с близко расположенными энергиями. Поскольку в этой процедуре снижается энергия, генерируемая ускорителем, то пик Брега сдвигается назад в сторону входной поверхности. Таким способом удаётся равномерно облучить всю толщину опухоли. Недостатком такого подхода является повышение облучения тканей, расположенных до опухоли, и кожного покрова.

Рис. 7. Набор индивидуальных пиков Брега, получаемых после прохождения моноэнергетического пучка протонов сквозь гребенчатый фильтр, и распределённый пик Брега (SOBP).

Существуют различные методы облучения пациента протонами: l) Облучение протонами с энергией 200 МэВ с использованием распределённого пика Брега; облучение всей опухоли широким пучком. 2) Облучение напролёт узким пучком протонов с использованием стереотаксического метода (вращение пациента в двух плоскостях относительно оси пучка). 3) Трёхмерное сканирование опухоли тонким пучком с пассивным регулированием энергии частиц (PSI). 4) Трёхмерное сканирование опухоли тонким пучком, поток и энергия которого изменяется по заданной программе.

Схема терапии на широком протонном пучке представлена на рис. 8а. Выходящий из ускорителя (циклотрон или синхротрон) узкий пучок протонов рассеивается гребенчатым фильтром и облучает область 144−25 см в диаметре. Затем протоны проходят лепестковый коллиматор (моноэнергетический спектр превращается в сплошной — обеспечение SOBP), коллиматор с вырезанным по форме конкретной опухоли конкретного пациента отверстием и болюс, подобранный для каждого пациента и воспроизводящий форму опухоли. Эта система позволяет создать трёхмерное дозовое поле соответствующее форме зоны интереса, и уменьшать воздействие на здоровую ткань при облучении.

Рис. 8. Два метода облучения пациента протонами: а — широкий пучок с распределенным пиком Брега (l — пучок протонов, 2 — сепаратор по энергиям («модулирующее колесо»), з — пассивная система рассеяния (гребенчатый фильтр для создания SOBR), 4 — коллиматор, 5 — болюс (компенсатор пробега), 6 — поверхность тела пациента, 7 — структура с высокой плотностью, 8 — зона интереса, 9 — опухоль, 10 — критическая структура; б — система сканирования узким пучком протонов (1 — «карандашный» пучок протонов, 2 — сканирующие магниты для изменения направления пучка, з — поверхность тела пучок протонов, 4 — структура с высокой плотностью, 5 — опухоль, 6 — критическая структура.

Рис. 9. «Модулирующие колёсо», обеспечивающее моноэнергетичность пучка при заданном значении энергии протонов. Изменяя скорость вращения колеса можно изменять энергию протонов, и, следовательно, пробег протонов в биологической ткани. Тем самым обеспечивается максимальное выделение энергии на требуемой глубине (например, в злокачественной опухоли).

Если опухоль очаг превосходит по своим размерам ширину пика Брега, то моноэнергетический пучок протонов использовать невозможно. Чтобы увеличить ширину участка с максимальной дозой, приходится проводить облучение немонохроматическим пучком со специально подобранным спектром (рис. ю). Демонохроматизация пучка протонов обычно производится с помощью гребенчатых рассеивающих фильтров, состоящих из набора пластин переменной толщины (рис. и).

Рис. ю. Распределение дозы по глубине облучаемого тела в случае рентгеновского (Е-

15 МэВ) и протонного излучения.

Рис. и. Гребенчатый фильтр (два варианта применяемых поперечных сечений фильтра).

Толщина и профиль фильтров выбираются в зависимости от протяженности поражаемого участка. Нужное распределение дозы можно также получать путем подбора импульсного распределения пучка заряженных частиц с помощью ионной оптики или изменяя толщину дополнительного замедлителя.

Гребенчатый фильтр не только формирует равномерную дозу по глубине облучаемого объекта, но и обеспечивает оптимальное дозовое поле в боковом направлении.

На рис. 12 изображено дозовое поле, получаемое при облучении протонами с энергией юо МэВ через коллиматор диаметром 6 см. Дозное поле сформировано при помощи гребенчатого фильтра. Поле имеет резкие обрывы сбоку и сзади, что позволяет вести облучение непосредственно.

вблизи жизненно важных центров. юо%-ная доза лежит в поражаемом очаге. Доза, приходящаяся на наружные части тела, остаётся большой, хотя она существенно меньше, чем при облучении рентгеновскими и у-лучами или электронами. Уменьшить кожные реакции можно, если применять облучение с разных направлений.

Рис. 12. Изодозы пучка протонов с энергией юо МэВ при диаметре коллиматора 6 см.

Дозным полям, получаемым с помощью протонов при желании, можно придавать сложную форму. Поле можно формировать фигурными коллиматорами, отверстия которых повторяют опухоль.

Замечание. Первичный пучок протонов генерирует в тканях вторичное излучение: ядра отдачи, ядерные осколки и нейтроны, возникающие в ядерных реакциях. Ядерные реакции между' протонами и элементами мишени (такие, как ^{, 6}0(р, рн)¹⁵0> ^|4N (/), pn)'3N, ^l2C (p, pn)^l7N др. идут при энергиях протонов выше ю МэВ и приводят к.

образованию короткоживущих (Т~ю мин) радионуклидов — р и у-излучателей. Вторичное излучение может вносить существенный вклад в дозу и её пространственное распределение, что необходимо учитывать при планировании протонной терапии.

Рис. 13. Вырезанные коллиматоры: а —

Рис. 14. Лепестковые (многолистовые) коллиматоры.

Рис. 15. Использование болюса для создания дозового поля сложной конфигурации.

Лепестковый коллиматор, состоящий из множества тонких стальных пластин, управляемых компьютером, позволяет подогнать пучок к форме опухоли (рис. 14).

Рис. 16. Индивидуальные болюсы.

В методе сканирования пучок протонов с энергией, обеспечивающей пробег частиц до ближней границы опухоли, сканирует заданную область поверхности тела пациента, затем энергия протонов увеличивается на некоторую величину и происходит повторное сканирование и т. д., вплоть до дальней границы опухоли.

Болюс — воскообразный (например, парафин или прозрачное акриловое стекло) тканеэквивалентный материал, помещенный на поверхность тела для создания однородного дозового поля в облучаемом органе. С помощью болюса также компенсируют отсутствующую ткань (например, часть молочной железы, удаленной после операции по поводу рака груди).

Ещё один метод основан на облучении зоны интереса под разными углами или на облучении опухоли сразу несколькими пучками, каждый из которых имеет свою энергию (рис. 16). Дело в том, что одним пучком трудно добиться однородного дозового поля в объекте сложной структуры и формы, затенённый к тому же другими плотными объектами. В тоже время использование, например, четырёх пучков, испущенных под разными углами, позволяет достаточно однородно облучить опухоль. Метод протонной терапии с модулированной интенсивностью (IMPT) требует оптимизации всех бреговских пиков с целью равномерного облучения опухоли без воздействия на какие-либо жизненноважные органы.

Рис. 18. Использование трёх пучков протонов для создания однородного дозового поля в злокачественной опухоли при отсутствии облучения близлежащего критического органа.

Рис. 17. Сравнение двухпучковой радиотерапии: а — ренгенотерапия; б — протонная терапия.

Как уже было сказано, протонные пучки позволяют доставлять максимальные дозы к облучаемой мишени при минимальном облучении окружающих здоровых тканей. Техника трёхмерной конформной радиотерапии даёт возможность лечения глубоко расположенных опухолей, находящихся в непосредственной близости от радиочувствительных критических органов. Однако, для этого требу^ется высокая точность дозиметрии протонного пучка и тщательное планирование лечения. Точное позиционирование цели обеспечивается с помощью фиксаторов, предотвращающих смещение тела пациента, системы лазерного наведения, и изображениями облучаемых органов, получаемыми методами КТ, ПЭТ и МРТ. Так, рентгеновская компьютерная томография обеспечивает нацеливание пучка с точностью 0,5 мм. Перемещение облучаемого объекта при дыхании и других движениях пациента компенсируется методами 40-томографии.

Облучение проводится с помощью гентри — массивного механизма (внутренний диаметр 8 м, вес 200 тонн), способного вращаться вокруг пациента, что позволяет облучать опухоль в любом направлении. На генри расположена и диагностическая аппаратура (рис. 18).

Электронный пучок с энергией до 5 МэВ используется при лечении лазер Ускоритель поверхностных злокачественных.

новообразований, а с энергией 204−50 МэВ — более глубоко расположенных. Время облучения зависит от величины и формы опухоли, а также от места её расположения. Облучение может длиться от ю с (облучение опухоли с размером в земляной орех) до 1 ч (облучение опухоли объёмом до 1 литра).

Рис. 19. Гентри для протонной терапии.

При использовании протонной терапии лучевая нагрузка на здоровые ткани оказывается в три раза меньше, чем при рентгенотерапии. Полученный выигрыш используется для разумно-обоснованного (до 30%) повышения дозы в мишени и уменьшения числа фракций в курсе. Это позволяет уменьшить длительность курса и время госпитализации больных. Кроме того, протонная терапия позволяет создать на задней и боковых границах мишени высокие краевые градиенты дозы, что даёт дополнительные возможности: облучение малых и сверхмалых мишеней и облучение мишеней, расположенных практически вплотную к критическим (сверхчувствительных к радиационным воздействиям) органам и структурам.

Протонную терапию применяют для доставки повышенной радиационной дозы в злокачественную опухоль. Это необходимо при борьбе с такими болезнями, как злокачественная опухоль глаза, саркома и др. Второе направление — уменьшение радиационного воздействия на здоровые ткани с целью предотвращения нежелательных побочных эффектов (как краткосрочных, так и долговременных). Примером является рак простаты. Последнее направление важно также в борьбе с раком у детей.

Протонная терапия перспективна в борьбе со злокачественными образованиями, расположенными в областях, которые являются недоступными для хирургических инструментов или устойчивы к фотонному облучению. Она применяется для лечения ранних стадий рака, особенно опухолей мозга, позвоночника, простаты, артериовенозных мальформаций и околоносовых пазух. При лечении опухолей с размерами 14−2 мм эффективность протонной терапии выше, чем на установках Кибер-нож. Эффективность протонной терапии при неметастазирующих опухолях достигает 95%. Протонная терапия незаменима при лечении опухоли глаза, т.к. точная поставка дозы гарантирует, что оптические нервы не будут повреждены радиацией, и зрение пациента сохранится.

При показаниях к протонной терапии приоритет отдаётся детям. Частота образования вызванных облучением вторичных опухолей может быть снижена. Радиационного поражения растущих органов, например, ростовых зазоров, а также поражения других функциональных органов можно избежать или уменьшить настолько, что их функции (особенно в области мозга, глаз, ушей и основания черепа) будут сохранены. Из-за меньшей дозовой нагрузки на здоровые ткани протоны вызывают меньше побочных радиационных эффектов, чем в обычной радиационной терапии. Правда опухоли должны быть небольшого размера и чёткой формы Важными показаниями к использованию протонной терапии являются опухоли мозга и основания черепа, вблизи которых расположены чувствительные к излучению здоровые ткани и органы. При лечении опухолей в лёгких и печени облучение здоровых частей лёгких и прилегающих органов можно снизить. Например, показано, что в случае рака лёгких протонная терапия предпочтительнее оперативного вмешательства. В брюшной полости и в области таза, например, при раке простаты, протонная терапия позволяет уменьшить побочные эффекты до 1/54−1/3 по сравнению с рентгенотерапией. Этот факт имеет решающее значение для улучшения качества жизни пациентов.