Протоонкогены. 
Патофизиология

Онкогены ретровирусов находятся в близком родстве с нормальными генами клеток. Очевидно, рекомбинация (обмен генетическими структурами) между вирусным геном и геном хозяина приводит к появлению трансформирующих вирусов. В природе нормальные формы онкогенов очень консервативны. Для каждого из них существуют человеческие гомологи, и как полагают, они выполняют в нормальных клетках жизненно важные функции, а онкогенный потенциал приобретается генами только после функционально значимых изменений (например после рекомбинации с ретровирусами). О таких генах говорят как о протоонкогенах.

Нуклеотидные последовательности белков кодирующих областей вирусных онкогенов отличаются от таковых для протоонкогенов. Принципиально отличается регуляция экспрессии вирусных и клеточных генов. Например, нормальные клеточные формы онкогена могут экспрессироваться без трансформации клетки, хотя экспрессия обычно протекает на более низком уровне и (или) с более жесткой регуляцией, чем для вирусных онкогенов, экспрессируемых провирусом.

Инфицирование ретровирусами, не содержащими онкогенов, может вызвать новообразования после достаточно длительного латентного периода. Общим механизмом такой онкогенной активности является активация клеточных протоонкогенов.

Ретровирусы человека

Вирусы Т-клеточного лейкоза человека (HTLV) являются ретровирусами, реплицирующимися преимущественно в лимфоцитах человека. Инфицирование HTLV типа I вызывает развитие специфического типа Г-клеточного лейкоза у взрослых, особенно в Южной Японии и странах Карибского бассейна, причем рост Г-клеток идет независимо от экзогенных факторов. Инфицирование вирусом HTLV-IU ассоциируется со СПИДом, а инфицирование вирусом LAV — с лимфаденопатией. Полагают, что вирусы HTLV не содержат клеточно-зависимых онкогенов; они меняют поведение клетки-хозяина путем воздействия на них собственными регуляторными белками.

Нормальная человеческая ДНК содержит структуры, которые могут оказаться провирусами и генетически передаваться половыми клетками. Фрагментация нормальной клеточной ДНК активирует трансформирующие гены, что лишний раз подтверждает концепцию об активации протоонкогенов нормального генома при формировании опухоли.

Некоторые из трансформирующих генов, обнаруженные путем трансфекции (экспериментального введения гена непосредственно в культуру тканей) клеток с помощью ДНК, взятой из клеток опухолей человека, идентифицированы и принадлежат в основном к семейству гас. Первым был идентифицирован человеческий гомолог онкогена вируса мышиной саркомы Гарвея (названный С-rac), кодирующий белок с молекулярной массой 21 кД, названный р21. Онкоген С-гасн был активирован в линии клеток, выделенных из карциномы мочевого пузыря человека. Уровень экспрессии белка р21 в трансформированных вирусом саркомы Гарвея клетках достаточно высок. Экспрессия С-гасн, вызванная сцеплением этого клеточного гена с вирусными регуляторными элементами, достаточна для индуцирования трансформации клеток.

Способность к трансформации клеток определяется точечными мутациями, которые приводят к подмене аминокислот в 12-й или 61-й аминокислотной позиции белка р21. Таким образом, этот протоонкоген активируется либо изменением регуляции, либо мутациями в структуре белка. Чаще всего активирован в человеческих опухолях второй ген семейства гас — человеческий гомолог трансформирующего гена вируса мышиной саркомы Кирстена, названный С-гаск.

Около 20% ДНК из различных новообразований человека содержит ген С-гаск, трансформирующий клетки в опухолевые при трансфекции. Белок, кодируемый геном С-гаск — это та же самая молекула р21, и его трансформирующая активность связывается со структурной мутацией белка, аналогичного той, что характерна для гена С-гасн. Но эта мутация отсутствует в ДНК, извлеченной из нормальных тканей больных, пораженных карциномами, которые содержат активированный ген С-гаск.

Трансформация может индуцироваться и третьим членом этого семейства, названным rasN. Активация rasN имеет место в 10—20% случаев острых миелойдных лейкозов человека. У человека активированные ras-гены найдены лишь в небольшой части опухолей, что означает, что в человеческих опухолях имеют место еще неидентифицированные изменения генов ras. Возможна и другая альтернатива — активация всех онкогенов может оказаться результатом неопластического состояния, а не его первопричиной.

Большинство опухолей человека являются клональными или олигоклональными, т. е. в популяции составляющих их клеток доминирует потомство одной или нескольких клеток. Доминантные клеточные клоны маркированы хромосомными аномалиями, такими, например, как реципрокные транслокации между хромосомами 9-й и 22-й пары при хроническом миелолейкозе (с образованием филадельфийской хромосомы — Ph^) или между хромосомами 8-й и 14-й пары — в случае лимфомы Беркитта.

Гены, находящиеся в сайте перестроенной ДНК или рядом с ним и являющиеся первопричиной этих цитогенетических изменений, могут играть определенную роль в развитии опухолей. В настоящее время благодаря методике гибридизации определено приблизительное положение 20 протоонкогенов в хромосомах человека. Некоторые из этих генов расположены вблизи точек разрыва хромосом, трансформируемых при определенных опухолях (q, р — соответственно длинное и короткое плечо хромосомы; сеп — центромер; ter — терминал). Например, лимфома Беркитта. Установлено, что 8-я хромосома, в которой у человека имеется с-тус ген, неизменно участвует в транслокации клеток лимфомы Беркитта. На уровне ДНК транслокация состоит в рекомбинации между локусом с-тус гена 8-й хромосомы и локусом гена иммуноглобулина, расположенного обычно вблизи гена тяжелой цепи в 14-й хромосоме или реже — вблизи гена легкой цепи во 2-й или 22-й хромосомах.

У большинства больных хроническим миелозом Ph-xромосома присутствует как в пораженных клетках, так и в поколениях нормальных клеток костного мозга. При этом заболевании костный мозг и периферическая кровь заселена потомками кроветворной стволовой клетки, сохранившими способность дифференцироваться в красные кровяные клетки, мегакариоциты и гранулоциты. Но пролиферация гранулоцитов аномальная и чрезмерная, что и вызывает клинические проявления хронического миелоза. Гены, экспрессия которых альтерируется вследствие формирования Ph-xромосомы, рассматриваются как возможные виновники развития хронического миелоза. Человеческий гомолог протоонкогена с-аЫ расположен вблизи точки разрыва 9-й хромосомы при транслокации «9—22» и при обмене переходит в 22-ю хромосому.