Пленочные покрытия. 
Производство таблеток, покрытых оболочкой

Пленочным покрытием называется тонкая оболочка, образующаяся на поверхности микросферы (пеллеты), таблетки или гранулы после высыхания нанесенного на их поверхность раствора пленкообразующего вещества. Толщина слоя пленочного покрытия составляет примерно от 5 до 50 мкм. Капли покрывающей жидкости напыляются на исходные частицы. Подаваемый технологический воздух испаряет жидкость и высушивает пленочный слой на поверхности частиц. Малый размер капель и низкая вязкость обеспечивают равномерное распределение пленки на поверхности частицы. [18].

Важным моментом при нанесении покрытия является очень равномерное нанесение материала покрытия. Покрытия должны быть плотными, без механических повреждений и трещин. Пленочное покрытие является эффективным способом нанесения защитных пленок для влияния на свойства частиц. Изначально технология пленочных покрытий основывалась на использовании полимеров, растворимых в органических растворителях, которые имеют такие недостатки, как опасность воспламенения, токсичность, проблемы, связанные с загрязнением окружающей среды, стоимость. Однако с момента появления пленочных покрытий произошли значительные изменения в технологии процесса нанесения покрытия и оборудовании, позволяющие применять новые покрытия.

Пленочные покрытия в зависимости от растворимости принято делить на: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, кишечнорастворимые и нерастворимые. [13].

Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, МЦ, Na КМЦ и др., наносимые на таблетки в виде водно-этанольных или водных растворов. [18].

Покрытия, растворимые в желудочном соке — пленки, защищающие от влаги, обеспечивают быстрое растворение в желудке (в течение 10—30 мин). К пленкообразователям этой группы относятся полимеры, имеющие в молекуле аминогруппы — диэтиламинометилцеллюлоза, парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлозы. Покрытие таблеток осуществляется растворами указанных веществ в органических растворителях — этаноле или изопропаноле, которые улетучиваются в процессе нанесения покрытия и сушки.

Кишечнорастворимые покрытия защищают лекарственное вещество, содержащееся в таблетке, от действия кислой реакции желудочного сока, предохраняют слизистую желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие, а также обладают выраженным влагозащитным эффектом. Процесс растворения оболочек в организме обусловлен воздействием на них комплекса ферментов и различных солюбилизирующих веществ, содержащихся в кишечном соке. В качестве пленкообразователей для получения кишечнорастворимых покрытий используются высокомолекулярные соединения. Они диссоциируют в нейтральной и щелочной среде с образованием нерастворимых солей. Применяются как природные вещества: шеллак, казеин, кератин, парафин, церезин, цетиловый спирт, так и синтетические продукты: стеариновая кислота в сочетании жиров с желчными кислотами, бутилстеарат, ацетилфталилцеллюлоза, поливинилацетатфлатат, полиакриловые смолы (Eudragid). Перечисленные пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов. Для получения окрашенных оболочек в растворы добавляют пигменты и красители. [9].

Нерастворимые покрытия — пленки с микропористой структурой для контролируемого высвобождения лекарственного вещества. Основное назначение покрытий данного типа — защита таблеток, пеллет или гранул от механического повреждения и от воздействия атмосферной влаги, устранение неприятного запаха и вкуса лекарственного вещества, пролонгирование его действия. К нерастворимым покрытиям относят этилцеллюлозу, поверхностно-активные вещества и др. Эти покрытия создают с помощью некоторых производных целлюлозы, которые наносят на таблетку в виде растворов. Для увеличения прочности и эластичности оболочек в их состав вводят пластификаторы. [15].

Механизм высвобождения лекарственных веществ (ЛВ) из таблеток с нерастворимыми оболочками состоит в том, что пищеварительные соки могут быстро проникать сквозь поры оболочки и растворять действующее вещество таблетки или вызывать ее набухание. В первом случае растворенное вещество диффундирует через пленку в обратном направлении — в сторону желудочно-кишечного тракта под влиянием разности концентраций, во втором — происходит разрыв оболочки за счет увеличения объема таблетки, после чего ЛВ высвобождается обычным способом. Равномерное высвобождение лекарственного вещества сквозь неповрежденную оболочку происходит независимо от состава, ферментного действия и значения рН среды в желудочно-кишечном тракте. Оно зависит только от растворимости и величины пор оболочки, которые могут быть по необходимости модифицированы. Поэтому можно получать таблетки с заранее рассчитанной скоростью высвобождения ЛВ. [12].

Основными компонентами в большинстве готовых лекарственных форм с пленочным покрытием являются полимеры, пластификаторы, красители и растворители (или жидкая фаза).

Полимеры. Идеальными свойствами для полимера являются растворимость в широком диапазоне растворителей для вариантности состава готовой лекарственной формы, возможность создания покрытия, имеющего подходящие механические свойства, и соответствующая растворимость в желудочно-кишечных жидкостях — такая, чтобы не уменьшать биодоступность лекарственных веществ. [1].

Наиболее подходящие полимеры для пленочных покрытий это эфиры целлюлозы, особенно гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), с помощью которых получают немного липкие покрытия, и метилцеллюлоза (МЦ), хотя этот полимер может замедлять растворение лекарственного вещества.

Альтернативой эфирам целлюлозы являются акриловые сополимеры (такие как метакриловые и метилметакриловые сополимеры) и виниловые полимеры (например, поливиниловый спирт).

Полимеры могут использоваться как по отдельности, так и в смеси для достижения оптимального профиля высвобождения лекарственного вещества.

Однако при использовании смесей полимеров необходимо определить оптимальное соотношение их концентраций. Например, смесь нерастворимого в воде полимера этилцеллюлозы и растворимой в воде гидроксипропилметилцеллюлозы может быть использована для контролируемого высвобождения лекарственного вещества. Исследования показали, что при содержании ГПМЦ в смеси менее 24% профиль высвобождения зависит от скорости проникновения воды в покрытие, что в свою очередь становится определяющим фактором при выборе соотношения концентраций полимеров в смеси. [12].

Большинство из применяемых полимеров доступны в широком спектре молекулярных масс, что является одним из основных факторов при выборе технологии нанесения покрытия. Молекулярная масса может оказать значительное влияние на свойства покрытий, такие как вязкость, механическая прочность, эластичность пленки.

Пластификаторы. Пластификатор представляет собой жидкость или твердое вещество с высокой температурой кипения. Примерами пластификаторов являются глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат), сложные эфиры фталевой кислоты (например, триэтилфталат).

Введение

пластификатора позволяет улучшить эластичность покрытия Трещинообразование риск механических повреждений и потенциально в покрытии улучшить адгезию пленочного покрытия к ядру. [1].

При взаимодействии пластификатора с полимером может снижаться минимальная температура пленкообразования.

Для формирования качественной пленки пластификатор должен обладать высокой совместимостью с полимером и постоянно сохраняться в покрытии, особенно если основной задачей покрытия является устойчивость лекарственной формы при хранении.

В научной литературе приведено множество примеров влияния концентрации пластификатора на физико-химические свойства пленочного покрытия и на высвобождение лекарственного вещества из покрытых продуктов. Например, высокое содержание пластификатора может снижать высвобождение метопролола из микросфер, покрытых Eudragit RS, и улучшать стабильность высвобождения теофиллина из покрытых микросфер при хранении. Более того, доказано, что на скорость высвобождения лекарственного вещества оказывает влияние тип пластификатора. Например, высвобождение пропранолола из микросфер, покрытых смесью этилцеллюлозы и Eudragit L100−55, происходит быстрее при использовании гидрофильного пластификатора триэтилцитрата, чем при использовании гидрофобного дибутилсебацината. [18].

Другие исследования показали, что пластификатор может вымываться из покрытия при растворении, влияя тем самым как на механические свойства, так и на высвобождение ЛВ. [16].

Адгезия веществ покрытий в процессе нанесения пленки вызывает образование нежелательных агрегатов, и полученные покрытия могут повреждаться при попытках разделить прилипнувшие части. Этот эффект может быть нейтрализован добавлением в состав покрытия антиадгезионных агентов или применением этих веществ непосредственно сразу после напылительной камеры. К полезным антиадгезионным агентам относят тальк, стеарат магния, каолин и др. [8].

Красители. Красители обычно используются для улучшения внешнего вида лекарственной формы. В то же время они могут использоваться для идентификации лекарственной формы. Дополнительно с помощью красителей могут быть улучшены некоторые физические свойства покрытия, такие как влагоустойчивость. Красители могут быть классифицированы на водорастворимые красители и нерастворимые пигменты. Водорастворимые красители нельзя использовать в пленочных покрытиях, основанных на органических растворителях, их можно использовать только в покрытиях на основе водных составов. [1].

Растворители. Растворителями для пленочных покрытий могут служить: спирты, кетоны, сложные эфиры, хлорированные углеводороды и вода. Растворители выполняют важную функцию в процессе образования покрытия, так как они помогают нанесению покрытия на поверхность ядра. Хорошее взаимодействие между растворителем и полимером необходимо для обеспечения оптимальных свойств пленки при высыхании покрытия. Это начальное взаимодействие между растворителем и полимером позволит достичь максимального удлинения полимерной цепи, что в свою очередь обеспечит хорошую когезионную прочность и, таким образом, наилучшие механические свойства. В то же время важной функцией растворяющей системы является обеспечение контролируемого распределения полимера на поверхности ядра для создания однородного покрытия. [8].

В современном фармацевтическом производстве применяются следующие методы нанесения пленочных покрытий: [5].

• А) нанесение покрытий в барабанах;
• Б) нанесение покрытий в псевдоожиженном слое (распыление сверху, распыление снизу, нанесение покрытий по касательной);
• В) технология струйного псевдоожижения.

Нанесение покрытия в барабанах уже рассматривалось в разделе «Дражированные покрытия». Технологическими параметрами процесса нанесения пленочных покрытий являются: температура, количество и влажность входящего и исходящего воздуха, скорость и давление напыления из форсунки, температура слоя.

Компания DIOSNA разработала вертикальный центробежный коутер VCC. В отличие от обычных установок для нанесения покрытий барабанного типа, коутер VCC имеет два конуса, установленных вертикально и расположенных один выше другого. Нижний конус вращается и таблетки, которые будут покрыты, плавно поднимаются к нижнему краю верхнего конуса под действием центробежной силы. Здесь таблетки начинают терять скорость и возвращаются в нижнюю точку вращающегося конуса. По пути таблетки проходят через рабочую зону форсунки с углом распыления 360°, где на них и наносится покрытие. При этом покрываются все таблетки, проходящие через эту зону. Циркулирующее движение таблеток повторяется. Этот уникальный поток продукта устраняет формирование нейтральных или мертвых зон, наличие которых является основным недостатком обычной барабанной установки. Во время циркуляции таблетки интенсивно и равномерно высушиваются. Сушка таблеток начинается немедленно после прохождения зоны распыления потоком воздуха, поступающим снизу через перфорированное дно камеры. Благодаря оптимальному потоку таблеток и тому факту, что материал для покрытия наносится часто и небольшими порциями, длительность сушки в коутере VCC мала и время процесса нанесения покрытия может быть уменьшено на 50%, как с покрытиями на органической основе, так и с покрытиями на водной основе. В результате получаются таблетки с равномерным покрытием за короткий промежуток времени. [20].

Нанесение пленочного покрытия в аппаратах псевдоожиженного слоя — это процесс, который представляет собой напыление тонкой однородной пленки на поверхность таблеток, пеллет, гранул, находящихся в псевдоожиженном состоянии. При нанесении покрытия в псевдоожиженном слое пеллеты и гранулы «ожижаются», на них распыляется жидкость для создания покрытия и продукт высушивается. Малый размер капель и низкая вязкость распыляемой среды обеспечивают равномерное нанесение продукта. 5].

Нанесение покрытий распылением сверху применяется для получения широкого спектра покрытий: от покрытий общего назначения до покрытий, растворимых в желудочном соке. При нанесении покрытия распылением сверху в псевдоожиженном слое (в установках периодического и непрерывного действия) частицы «ожижаются» в потоке подаваемого нагретого воздуха, который поступает через газораспределительную решетку в емкость для продукта. Жидкость для покрытия впрыскивается в псевдоожиженный слой через форсунку в направлении, противоположном направлению потока воздуха (в противотоке, сверху вниз). При дальнейшем восходящем движении частиц в потоке воздуха происходит высушивание.

Для осуществления процесса нанесения покрытия, в псевдоожиженном слое используются установки двух типов: периодического и непрерывного действия.

Установка псевдоожиженного слоя периодического действия Glatt. Коническая форма зоны, где происходит снижение скорости газового потока, позволяет вести обработку даже очень мелкодисперсного продукта. Различные варианты газораспределительных решеток обеспечивают оптимальное набегание потока газа на продукт. [19].

Установка псевдоожиженного слоя непрерывного действия Glatt. Продукт непрерывно подается с одной стороны установки и транспортируется вверх потоком воздуха над газораспределительной решеткой. Установка разделяется на зоны различного назначения: предварительного нагрева, распыления и высушивания. Сухие таблетки с покрытием непрерывно удаляются из установки.

При ведении процесса нанесения покрытия с использованием насадки HS Wurster можно добиться полного покрытия поверхности частиц малым количеством вещества для покрытия. Распылительная форсунка устанавливается в газораспределительной решетке, за счет чего распыляемое вещество движется в одном направлении с потоком подаваемого воздуха. Благодаря использованию насадки HS Wurster и газораспределительной решетки с различными типами перфорации покрываемые частицы ускоряются внутри насадки и равномерным потоком проходят через конус распыляемой жидкости.

При дальнейшем восходящем движении частицы высыхают и за пределами насадки HS Wurster снова опускаются к газораспределительной решетке. Там они направляются снова к внутренней стороне насадки, где вновь ускоряются с помощью струи распыляемой жидкости, благодаря чему формируются очень однородные пленки. В результате частицы разной величины имеют равномерное пленочное покрытие.

Нанесение покрытия распылением снизу в установке псевдоожиженного слоя непрерывного действия, разработанной фирмой Glatt, особенно подходит для создания защитных и цветных оболочек при условии высокой производительности процесса. Продукт непрерывно подается с одной стороны установки и транспортируется потоком воздуха вверх над газораспределительной решеткой. Установка подразделяется на зоны различного назначения: зона предварительного нагрева, зона распыления и зона высушивания, причем распыление производится снизу. Сухие пеллеты и гранулы с покрытием непрерывно удаляются из установки.

Компания INN О JET разработала установку для нанесения покрытия AirCoater, которая позволяет наносить покрытия с высокой степенью эффективности. Особенность данной установки состоит в наличии газораспределительного узла INN O JET Orbiter несколько необычной конструкции. Поток технологического воздуха проходит через отверстия газораспределительного узла, который представляет собой кольца различного диаметра, собранные в единую конструкцию с просветами между ними. Такая конструкция узла обеспечивает эффективное, бережное и воспроизводимое движение продукта. Нанесение распыляемой жидкости осуществляется распылительной форсункой, с помощью которой можно управлять размером капель. Распыление происходит под углом 360°, что позволяет равномерно наносить покрытия. Система фильтрации обеспечивает полный возврат мелких частиц в процесс, и разделение продукта на фракции не происходит. Такая конструкция позволяет эффективно наносить покрытия на пеллеты, микрочастицы, таблетки разной формы, размера и плотности. [20].

Нанесение покрытий является важной технологической операцией в производстве твердых лекарственных форм. Задача многих фармацевтических компаний — разработка и поиск новых веществ для нанесения покрытий и применение инновационных технологий и оборудования для их нанесения.