Патологическая анатомия. 
Бронхогенный рак легкого

Рак легкого — злокачественное новообразование, характеризующееся преимущественно инфильтрирующим ростом, тканевым и клеточным атипизмом, склонностью к метастазированию и рецидивам. [5].

Морфология прикорневого (центрального), периферического и смешанного (массивного) рака легкого различна.

Прикорневой (центральный) рак наблюдается в 45−50% всех случаев рака легкого. Развивается в слизистой оболочке стволового, долевого и начальной части сегментарного бронхов, первоначально в виде небольшого узелка (бляшки) или полипа, а в дальнейшем в зависимости от характера роста (экзофитный, эндофитный), приобретает форму эндобронхиального диффузного, узловатого, разветвленного или узловато-разветвленного рака. Часто и рано, не достигая больших размеров, осложняется сегментарным или долевым ателектазом, являющимся почти постоянным спутником прикорневого рака. Ателектаз ведет к нарушению дренажной функции бронха, развитию пневмонии, абсцесса, бронхоэктазов и тем самым маскирует маленький рак бронха. Из крупного бронха опухоль при эндофитном росте распространяется на ткань средостения, сердечную сорочку, плевру. Развивающийся при этом плеврит носит серозно-геморрагический или геморрагический характер. Прикорневой рак чаще имеет строение плоскоклеточного, реже — железистого или недифференцированного. [8;9;10].

Периферический рак обнаруживают в 50−55% случаев рака легкого. Возникает в слизистой оболочке периферического отдела сегментарного бронха, его более мелких ветвей и бронхиол, редко — из альвеолярного эпителия. Периферический рак долгое время растет экспансивно в виде узла, иногда достигая больших размеров (диаметр до 5−7 см). Он не проявляется клинически до тех пор, пока не обнаруживается при случайном обследовании, не достигает плевры (плеврит) или стволового и сегментарного бронхов, сдавление и прорастание которых вызывают нарушение дренажной функции бронхов и компрессионный или обтурационный ателектаз. Часто рак развивается в области рубца (капсула заживших туберкулезных очагов, зарубцевавшийся инфаркт легкого и др.) вблизи плевры в любом участке легкого, может перейти на плевру, вследствие чего она утолщается и в плевральной полости скапливается серозно-геморрагический или геморрагический экссудат, сдавливающий легкое. Иногда самым ранним проявлением небольшого периферического рака являются многочисленные гематогенные метастазы. Периферический рак имеет строение железистого, реже — плоскоклеточного или недифференцированного.

Смешанный (массивный) рак легкого встречается редко (в 2−5% случаев). Он представляет собой мягкую белесоватую, нередко распадающуюся ткань, которая занимает всю долю или даже все легкое. Решить вопрос об источнике роста не представляется возможным. Массивный рак чаще имеет строение недифференцированного или аденокарциномы.

Микроскопический вид рака легкого разнообразен, что определяется как различными источниками его происхождения (покровный и железистый эпителий бронхов, пневмоциты второго типа, эндокринные клетки), так и степенью дифференцировки опухоли (дифференцированный и недифференцированный рак). В дифференцированном раке легкого, как правило, сохраняются признаки ткани, из которой он исходит: слизеобразование — в аденокарциноме, кератинообразование — в плоскоклеточном раке.

Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак наряду с аденокарциномой, — одна из наиболее частых злокачественных эпителиальных опухолей легких. У 2/з больных плоскоклеточный рак относится к центральной форме рака легких и поражает крупные бронхи, реже трахею. Свыше 85% таких опухолей локализуются в сегментарных и субсегментрных бронхах. [8;9;10].

Оставшаяся часть относится периферической форме рака. Большинство пациентов страдают многолетней привычкой к курению.

У 18% из них обнаружен вирус папилломы человека (HPV), а у 10%—очажки плоскоклеточной метаплазии бронха, в частности изменения типа кондиломы. Может быть высоко-, умереннои низкодифференцированным.

Для высокодифференцированного рака характерно образование кератина многими клетками и формирование раковых жемчужин (плоскоклеточный рак с ороговением), и межклеточные мостики шиповатых эпителиоцитов лучше всего выражены при высокодифференцированном раке.

Рис. 3. Высокодифференцированный плоскоклеточный рак бронха [8]

Изредка встречается такой тип плоскоклеточного рака, который является чрезвычайно высокодифференцированным, и цитологические признаки злокачественности в нем уловить не удается. Этот тип рака признается злокачественным лишь на основании инвазии в окружающую ткань легкого. Паренхима плоскоклеточного рака обычно растет пластами в окружении стромы, которая может быть фиброзной и обладать признаками острого или хронического воспаления.

Низкодифференцированный рак, как правило, не склонен к ороговению. Некоторые формы низкодифференцированного плоскоклеточного рака отличаются отсутствием пластов раковой паренхимы, рассыпным ростом малигнизированных эпителиоцитов, обширной воспалительной инфильтрацией. Их бывает трудно отличить от воспалительного варианта злокачественой гистиоцитомы или болезни Ходжкина. Клеточный и ядерный полиморфизм хорошо выражены и сопровождаются появлением крайне атипичных гигантских клеток. Раковые пласты во многих случаях врастают в полости альвеол легочной ткани, окружающей опухолевый узел. Малигнизированные эпителиоциты могут заместить альвеолярные клетки и образуют в раковой паренхиме мелкие ацинусы. [8].

Рис. 4. Низкодифференцированный плоскоклеточный рак бронха [8]

Приблизительно в половине случаев некоторые клетки плоскоклеточного рака содержат альциан-положительный слизистый материал. Паренхима этого рака у большинства больных дает положительные реакции на цитокератины, SlOO-протеин, Leu-Ml, эпителиальный мембранный антиген и карциноэмбриональный антиген. Иногда в его клетках встречаются муцины и нейросекреторные гранулы. Подобно другим формам злокачественных новообразований, плоскоклеточный рак может проявлять морфологическое разнообразие и формировать базалоидные или веретеновидные клетки, гигантские опухолевые элементы, остеокластические гигантские клетки, элементы с оптически пустой цитоплазмой. Некоторые опухоли имеют онкоцитоидные черты дифференцировки, сопровождающиеся увеличением количества митохондрий в цитоплазме. 8].

Плоскоклеточный рак следует дифференцировать от других типов бронхопульмонального рака и метастазов плоскоклеточных опухолей другой локализации.

Для умеренно дифференцированных — митозы и полиморфизм клеток, некоторые из которых содержат кератин, для низкодифференцированного плоскоклеточного рака — еще больший полиморфизм клеток и ядер (наличие полигональных и веретенообразных клеток), большое число митозов, кератин определяется лишь в отдельных клетках.

Аденокарцинома — группа самых распространенных форм бронхопульмонального рака, паренхима которых построена из трубчатых, сосочковых, ацинарных или солидных структур, вырабатывающих слизь. На эту группу приходится около 60% случаев бронхопульмонального рака. Что касается бронхиоло-альвеолярных карцином, то из-за клинико-морфологических особенностей этих опухолей их выделяют в отдельную категорию. Вышеуказанная группа включает в себя разнообразные опухоли с различными степенями дифференцировки, в том числе редкие типы: высокодифференцированную «фетальную» аденокарциному, мукозную (коллоидную) аденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, перстневидноклеточную, кишечноклеточную, светлоклеточную аденокарциномы и аденокарциному с гепатоидной дифференцировкой. Бронхопульмо нальная аденокарцинома чаще поражает женщин и не имеет столь явной связи с курением, как плоскоклеточный, мелкоили крупноклеточный рак. Даже небольшой очаг такой первичной аденокарциномы способен дать множественные, в том числе отдаленные, метастазы и/или массивное распространение по плевре. Кроме того, часто развиваются обструктивные изменения в бронхах, которые приводят к дисталыюму ателектазу или обструктивной пневмонии. [8].

Макроскопически в большинстве случаев узел аденокарциномы выявляется на периферии легочной ткани, часто прорастает прилежащую плевру, которая при этом подвергается фиброзу и сморщиванию. Реже такой рак относится к центральному типу и может обладать эндобронхиальной формой роста. По объему бронхопульмональная аденокарцинома варьирует от узелка диаметром в нескольких миллиметров до очага, замещающего ткань целого легкого. На разрезе опухолевая ткань имеет серовато-белый цвет, иногда дольчатое строение и в центре узла — очаг склероза, который может содержать угольный пигмент. Часто определяются некроз и кровоизлияния. Опухоль со значительной продукцией слизи обладает миксоматозной консистенцией. Иногда она может быть представлена несколькими узлами, причем отличить первичное мультицентрическое поражение от первичного уницентрического узла, давшего внутриорганные метастазы, трудно или невозможно. Средний уровень 5-летней выживаемости для больных бронхопульмональной аденокарциномой приближается к 20%. Однако для тех пациентов, кто подвергся резекции опухоли, этот уровень достигает 50—80%.

Под микроскопом паренхима обычной аденокарциномы обладает трубчатыми, сосочковыми, ацинарными или солидными структурами, нередко вырабатывающими слизь. Как правило, высокодифференцированные железистые комплексы чередуются с низкодифференцированными структурами. Многие случаи высокодифференцированной аденокарциномы имитируют бронхиоло-альвеолярный рак с выраженным сосочковым ростом, но они сочетаются с деструкцией ткани легких, не свойственной бронхиоло-альвеолярному раку. Крупные кубические, призматические или полигональные клетки, выстилающие железы аденокарциномы, обладают большими везикулярными ядрами с четко выступающими ядрышками. Эти клетки способны вырабатывать слизь. Правда, трубчатые и железистые структуры выявляются и при отсутствии секреции слизи.

Сосочковая аденокарцинома определяется по наличию бугорков или сосочков внутри трубчато-железистых комплексов. Направление гистологической дифференцировки в клетки Клара характеризуется появлением у раковых эпителиоцитов эозинофильной цитоплазмы с булавовидным выростом на апикальной поверхности. ШИК (РАS)-реакция в апикальной части цитоплазмы выявляет гранулы клеток Клара. Дифференцировка в пневмоциты второго типа в аденокарциноме может быть идентифицирована по внутриядерным эозинофильным включениям и положительному окрашиванию цитоплазмы луксолевым прочным синим и Суданом.

Солидная аденокарцинома практически не отличается от крупноклеточного рака, если бы не внутриклеточная слизь, окрашиваемая муцикармином, ШИК (РА5)-реакцией или альциановым синим. Примерно в '/3 наблюдений клетки аденокарциномы экспрессируют цитокератины, эпителиальный мембранный антиген, виментин и около '/3 — апопротеин сурфактанта. Паренхима бронхопульмональной аденокарциномы способна давать положительную реакцию на множество нейроэндокринных маркеров: нейронспецифическую энолазу, Leu-7, хромогранин и синаптофизин. Изредка наблюдается экспрессия бомбезина, кальцитонина, серотонина, адренокортикотропного гормона, вазопрессина, SlOO-протеина, белка клеток Клара. [8].

Низкодифференцированная аденокарцинома нередко имеет зоны рассыпного роста раковых клеток, активно прорастающих строму. Большие полигональные клетки такой опухоли обладают высоким ядерно-плазматическим отношением.

Строма обычной аденокарциномы выглядит по-разному — имеет то рыхлый, то плотный и фиброзированный матрикс. В некоторых случаях образуется густой лимфоидный инфильтрат, который даже может скрывать эпителиальные структуры и имитировать лимфому. Встречается и гранулематозная реакция саркоидного типа с участием многоядерных гигантских клеток.

Паренхима необычной аденокарциномы дифференцируется в направлении перстневидно-клеточной, муцинозной («коллоидной»), гепатоидной, «кишечной» аденокарциномы. Диагноз аденокарциномы из прозрачных клеток ставится тогда, когда эти клетки занимают более половины объема раковой паренхимы. Клетки таких аденокарцином содержат большое количество гликогена.

Крупноклеточный рак составляет до 20% всех форм бронхопульмональных новообразований. Он может быть центральным и периферическим. Почти все пациенты — курильщики. Специфической симптоматики здесь нет, нередко имеют место паранеопластические или эндокринные синдромы, редко встречается бессимптомное течение. Для макроскопической картины этой формы рака характерно наличие обширных зон некроза. Уровень 5-летней выживаемости больных варьирует в пределах 12% наблюдений. [8].

Под микроскопом паренхима некоторых опухолей подобна таковой в плоскоклеточном раке или аденокарциноме, но без истинной эпидермоидной и железистой дифференцировки, а также без выработки кератина и слизи. Почти всегда она экспрессирует цитокератины, а в половине случаев — эпителиальный мембранный антиген. Развитая цитоплазма раковых клеток может быть или эозинофильной, или оптически прозрачной, иногда пенистой. Ядра обладают разным уровнем гиперхроматоза. Ядрышки могут быть одиночными или множественными и являются очень четкими и эозинофильными. В ряде случаев паренхима крупноклеточного рака построена из клеток промежуточного типа, обладающих полигональной формой, крупным ядром, четким ядрышком и развитой цитоплазмой. Выделяют пять гистологических типов опухоли.

Крупноклеточный нейроэндокринный рак характеризуется значительным участием в построении раковой паренхимы нейроэндокринных клеток (апудоцитов), формирующих палисадные, трабекулярные и розеткоподобные фигуры. Клетки такого типа рака характеризуются высокой митотической активностью (более 10 фигур митоза на 10 полей зрения при большом увеличении микроскопа). Эти клетки нередко экспрессируют нейронспецифическую энолазу, хромогранин, синаптофизин, реже—бомбезин, серотонин, вещество Р, адренокортикотропный гормон, кальцитонин, вазопрессин, нейротензин.

Базалоидная карцинома отличается преобладанием в раковой паренхиме низкодифференцированных клеток базального слоя, которые в 1,5—2 раза крупнее, чем в норме.

Светлоклеточный крупноклеточный рак представлен эпителиоцитами с большими ядрами, четко выступающими ядрышками, прозрачной или пенистой цитоплазмой, содержащей гликоген, но не слизь.

Рис. 5. Светлоклеточный крупноклеточный рак легких [8]

Лимфоэпителиомоподобный рак идентичен по строению недифференцированному носоглоточному раку (лимфоэпителиоме, см. выше).

Крупноклеточный рак с рабдоидным фенотипом выделяется на основании иммуногистохимического и ультраструктурного выявления структурных и функциональных элементов, характерных для скелетной мускулатуры и экспрессирующих десмин и мышечный актин.

Плотность и степень развития стромы крупноклеточного рака варьируют. Агрессивный и разрушительный рост опухоли часто сопровождается десмопластической реакцией. Иногда в опухоли выявляются кровоизлияния и некроз. В некоторых случаях видны воспалительные инфильтраты, изредка включающие в себя гигантские клетки и/или гранулемы.

Рис. 6. Крупноклеточный рак с рабдоидным фенотипом. [8]

Дифференциальная диагностика при крупноклеточном раке, прежде всего, концентрируется вокруг плоскоклеточного рака, аденокарциномы, мелкоклеточного рака, а также саркомы, лимфомы, меланомы и метастатических поражений легких.

Железисто-плоскоклеточный рак легкого называют также смешанным, так как он представляет собой сочетание двух форм — аденокарциномы и плоскоклеточного рака. Карцинома бронхиальных желез, аденоидно-кистозное или мукоэпидермоидное строение, встречается довольно редко.