Материал и методы исследования

Основу клинического материала для выполнения настоящей работы составили 120 больных в активной фазе РА. Исследование проводилось в 4 этапа:

1. Открытое исследование эффективности и переносимости препарата инфликсимаб.

В данное исследование было включено 25 больных РА. Инфликсимаб вводился по 200 мг (т.е. около 3 мг/кг) в 250 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 2 часов. Схема введения: первая инфузия, через 2 недели — вторая, еще через 4 недели — третья и затем последующие инфузии через каждые 8 недель. Курс лечения состоял из 9 внутривенных инъекций. Длительность наблюдения составляла 2 года.

2. Открытое контролируемое рандомизированное исследование переносимости и эффективности антител к интерферонам (анти-ИФ) а и у и к ФНО-а (анти-ФНО-а) при их изолированном и комбинированном применении. Использовались комбинации как двух антител (анти-ИФ-у и анти-ФНО-а), так и всех 3 антител. В исследование были включены 25 больных РА, которые рандомизированно распределялись на 5 групп по 5 человек в каждой. Пациенты 1-й группы получали анти-ИФ-а, 2-й группы — анти-ИФ-у, 3-й — анти-ФНО-а, 4-йкомбинацию двух антител — анти-ИФ-у и анти-ФНО-а, 5-й — комбинацию всех трех антител.

При монотерапии антицитокиновыми антителами первая инъекция составляла 2 мл (96 мг), последующие — 3 мл (144 мг). При лечении комбинацией антител — 4-я группа и 5-я группа — ежедневная доза каждого из них составляла 2 мл, т. е. 96 мг.

Все препараты вводились внутримышечно, лечение продолжалось в течение 5 дней подряд. Последующее наблюдение за больными продолжалось в течение 7 лет.

3. Двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование эффективности и переносимости анти-ИФ-у и анти-ФНО-а, в которое вошли 55 больных РА. Первая группа получала антитела к ИФ-у (20 больных), вторая группа — антитела к ФНО-а (20 больных), третья группа — плацебо (15 больных).

Все препараты вводилсь внутримышечно в течение 5 последовательных дней. Первая инъекция антител составляла 3 мл (144 мг), последующие — 4 мл (192 мг). В качестве плацебо использовался 1% раствор альбумина, первая инъекция составляла 3 мл, последующие — 4 мл. Длительность последующего наблюдения за больными составила 4 года.

4. Открытое исследование эффективности и переносимости моноклональных гуманизированных антител к молекуле CD4.

В данное исследование было включено 15 больных РА. Препарат вводился по 5 мг внутривенно капельно через день, на курс 5 внутривенных введений. Наблюдение за больными продолжалось в течение 12 месяцев.

Всем больным проводилось клинико-лабораторное и рентгенологическое исследование. Оценка клинического эффекта проводилась по критериям АКР.

В сыворотке крови больных определялось содержание ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8 и растворимых рецепторов к ИЛ-2 (рИЛ-2Р).

В группе больных, получавших инфликсимаб, проводилось определение мембранного фенотипа лимфоцитов периферической крови и экспрессии Pgpl70, продукта гена множественной лекарственной устойчивости. Рентгенологическая динамика оценивалась по методу Ларсена.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 250 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает 306 цитированных в диссертации литературных источников, в том числе 18 отечественных и.

288 иностранных. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами, 9 рисунками, 29 диаграммами и 4 клиническими примерами.

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации в отечественной и зарубежной печати опубликовано 43 печатных работы, в том числе 2 монографии.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на конференции Института ревматологии им. Кеннеди (Лондон, сентябрь 1996), 7-й Всемирной конференции по воспалению, антиревматическим препаратам, аналгетикам и иммуномодуляторам (Женева, май 1997), XIX Конгрессе ILAR (Сингапур, июнь 1997), 2-м Всероссийском съезде ревматологов (Тула, июнь 1997 — первая премия на Всероссийском конкурсе научных работ молодых ученых), X симпозиуме EULAR (Вена, ноябрь 1997), 27-м Скандинавском конгрессе по ревматологии (Дания, Орхуз, июнь 1998), Юбилейной конференции Института ревматологии РАМН (Москва, ноябрь 1998), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 1999), Конгрессах Международного общества по изучению цитокинов (Лейк Тахо, ноябрь 1997; Иерусалим, октябрь 1998; Париж, сентябрь 1999; Гавайи, сентябрь 2001; Дублин, сентябрь 2003), XIV конгрессе EULAR (Глазго, июнь 1999), ежегодных конгрессах Американской коллегии ревматологов (Филадельфия, ноябрь 2000; Сан-Франциско, октябрь 2001; Новый Орлеан, октябрь 2002; Орландо, октябрь 2003), 2-м Всероссийском съезде ревматологов (Рязань, май 2001), X конгрессе Азиатской и Тихоокеанской ассоциаций ревматологов (Банкгок, декабрь 2002), ежегодных конгрессах EULAR (Ницца, июнь 2000; Прага, июнь 2001; Стокгольм, июнь 2002; Лиссабон, июнь 2003), 1-м Всероссийском конгрессе ревматологов (Саратов, май 2003), Юбилейной конференции Института ревматологи РАМН (Москва, декабрь 2003).

Первичная экспертиза (апробация) диссертации проведена на заседании Ученого Совета Института ревматологии РАМН 20 января 2004 года.

Особенностью современных биологических препаратов является тот факт, что в отличие от прежних синтетических противоревматических средств они продуцируются генно-инженерно модифицированными живыми тканями.

Главными инструментами биологической терапии оказались специфические антитела (особенно моноклональные), направленные против конкретных клеток и цитокинов, а также созданные генно-инженерными методами цитокиновые рецепторы и их антагонисты. Одной из ключевых субстанций в группе цитокинов является фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). Его уровень повышается при многих аутоиммунных нозологиях, в частности, при б-ни Крона, псориазе (в т.ч. псориатическом артрите), ревматоидном артрите.

В 2006 году на базе Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования на основании постановления Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга был открыт Центр антицитокиновой терапии. Он действует в рамках Всероссийской программы оказания высокотехнологичной медицинской помощи пациентам, страдающим такими социально значимыми заболеваниями, как ревматоидный и псориатический артриты, анкилозирующий спондилоартрит и др. Центр представляет собой специально оборудованные палаты, где пациенты получают современную медицинскую помощь под контролем высококвалифицированных специалистов, прошедших соответствующее обучение.

Все пациенты Центра входят во Всероссийский регистр и по согласованию с Комитетом по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга получают антицитокиновую терапию бесплатно.

Антицитокиновая терапия — это новый подход к лечению аутоиммунных заболеваний, основанный на применении биологических генно-инженерных препаратов. Мы беседуем с руководителем Центра, врачом-ревматологом СПб МАПО Сергеем Владимировичем Долгих.

• — Сергей Владимирович, что такое аутоиммунные заболевания?
• — Аутоиммунные заболевания — это группа болезней, при которых органы и ткани организма разрушаются собственной иммунной системой, в нормальном состоянии призванной распознавать и уничтожать чужеродные структуры: бактерии, опухолевые клетки, инородные белки и т. д. Частота этих заболеваний в мире составляет 5−8%, подавляющее большинство из них имеет хроническое течение. Статистически достоверным считается факт, что в северных районах, в том числе в Санкт-Петербурге, эта группа заболеваний встречается чаще, чем в южных регионах страны.

В прогрессировании аутоиммунных заболеваний ключевую роль играет воспаление, основной причиной развития которого являются компоненты, называемые цитокинами. Они запускают каскад патологических реакций, приводящих к глубоким нарушениям в работе организма.

Самым распространенным в структуре воспалительных ревматических заболеваний является ревматоидный артрит — хроническое системное заболевание соединительной ткани, при котором преимущественно поражаются периферические суставы. Ему более всего подвержены женщины среднего возраста (примерно в 3 раза чаще, чем мужчины). В целом по разным причинам ревматоидный артрит сокращает продолжительность жизни пациентов на 5−10 лет, 50% больных, страдающих данной патологией, становятся инвалидами в течение первых пяти лет с момента наступления болезни.

• — Какова тактика лечения этих заболеваний?
• — Большинство аутоиммунных заболеваний не излечиваются до конца, однако современная медицина располагает множеством лекарств и способов лечения, которые могут уменьшать активность заболевания и приводить к стойкой ремиссии. К сожалению, зачастую больные в стремлении вылечить аутоиммунные заболевания прибегают к сомнительным методам лечения. В результате же — разочарование и усугубление течения болезни.

Лечение аутоиммунных заболеваний длительное. Лекарственные средства, которые должен принимать больной постоянно, называются базисными и подбираются индивидуально для каждого. До недавнего времени основным методом лечения была пульс-терапия с применением высоких доз гормонов и цитостатиков. На данный момент один из наиболее эффективных способов лечения аутоиммунных заболеваний — антицитокиновая терапия, которую можно назвать крупнейшим достижением в ревматологии за последние годы. Особенностью биологических генно-инженерных препаратов, которые включаются в такую терапию, является избирательное влияние на основные причины развития воспалительных заболеваний.

Как привило, уже через сутки после введения подобных препаратов у больного ревматоидным артритом прекращаются или значительно уменьшаются боли в суставах, увеличивается объем движений в них. Благодаря тому, что биологические препараты избирательно блокируют ключевые элементы воспалительной цепи, они способны прервать развитие всех клиниче-ских проявлений болезни.

Таким образом, антицитокиновая терапия, сочетающая в себе высокую эффективность и удобство в использовании, дает возможность многим пациентам добиться устойчивой ремиссии, жить и наслаждаться полноценной жизнью.

• — Антицитокиновая терапия биологическими генно-инженерными препаратами на сегодняшний день — очень дорогостоящий метод. Каким образом жители нашего города могут получить такое лечение бесплатно?
• — При нашем Центре работает комиссия по рациональному назначению терапии. Больной с направлением из любого лечебно-профилактического учреждения Санкт-Петербурга должен прийти на эту комиссию, и ее специалисты будут решать, имеются ли у него показания или противопоказания для назначения терапии дорогостоящими препаратами. В случае принятия положительного решения больной включается в специализированный регистр и программу лечения в Центре. Справки о Центре можно получить по тел.: (812) 272−26−42.
• 1. Применение ритуксимаба у больных ревматоидным артритом: опыт работы центра антицитокиновой терапии

Лила А.М., Мазуров В. И., Жугрова Е. С., Завьялкина Е.В.

Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург

В патогенезе ревматоидного артрита (РА) важным звеном является нарушение функциональной активности В-клеточного звена иммунитета, что проявляется повышенной продукцией аутоантител и развитием других аутоиммунных реакций. С учетом этого, в последние годы для лечения РА применяются анти-В-клеточные препараты, одним из которых является ритуксимаб — химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов.

Для оказания высокотехнологичной специализированной помощи больным с аутоиммунными заболеваниями в Санкт-Петербурге на базе медицинской академии последипломного образования (МАПО) был открыт центр антицитокиновой терапии (ЦАТ). В основе его функционирования были определены следующие основные задачи:

• · оказание высокотехнологичной медицинской помощи больным, страдающих различными ревматическими заболеваниями;
• · создание регистра больных, получающих антицитокиновую терапию;
• · обеспечение консультативно-диагностической помощи ревматологам, терапевтам и врачам общей практики ЛПУ Северо-Западного федерального округа;
• · осуществление тесного сотрудничества с российскими и зарубежными центрами антицитокиновой терапии для совершенствования лечебно-диагностической работы и накопления опыта работа с биологическими агентами;
• · организация и проведение научных исследований, направленных на совершенствование существующих и разработку новых методов диагностики и лечения ревматических заболеваний.

В настоящее время в СПбМАПО создан регистр больных, которым проводится терапия ритуксимабом, включающий 9 пациентов (рис. 1). Основным критерием включения в регистр пациентов, страдающих РА, была неэффективность предшествующей антицитокиновой терапии и/или последовательно назначаемых (двух или больше) базисных препаратов.

• · Ревматоидный артрит — 6 (неэффективность базисных препаратови -3, ремикейда — 3)
• · Системная красная волчанка — 2 (высокая активность с полиорганными поражениями)
• · Болезнь Шегрена — 1