Оптическая изомерия. 
Стереохимические аспекты действия лекарств

В связи с тем, что многие биологические макромолекулы, образующие рецепторы, являются оптически активными, неудивительно, что и лекарства, состоящие из смеси изомеров, обладают стереоспецифичностью. Впервые это явление отметил Л. Пастер на примере дрожжей, способных перерабатывать только один из изомеров винной кислоты. Таким образом, определенное соответствие между асимметричным лекарством и его асимметричным рецептором можно рассматривать как один из критериев активности. Такое соответствие наиболее ярко проявляется в случае высокоактивных и высокоспецифичных лекарств.

Оптические изомеры могут обладать различной физиологической активностью. Согласно гипотезе Easson-Stedman, для связывания с рецептором необходимо соответствие местам связывания трех заместителей у асимметрического атома, следовательно, только один энантиомер активен [1, 2]. Примером, иллюстрирующим данную гипотезу, служит взаимодействие двух оптических изомеров адреналина (2. 38) и изадрина (2. 39) с рецептором (рис. 2. 8).

(2. 39).

Рис. 2. 8. Схема взаимодействия оптических изомеров адреналина и изадрина с рецептором: Л — анионный центр, R — рецептор, Р — плоская область Из представленной схемы ясно, что (-)-адреналин и (-)-изадрин связываются эффективнее. Примером, стереоселективности взаимодействия фермент-субстрат служит гидролитическое расщепление лактоилхолина (2. 40) на холин и молочную кислоту под действием ацетилхолинэстеразы [10]. L (+)-Лактоилхолин гидролизуется значительно быстрее, чем Д (-)-изомер (рис. 2. 9).

Рис. 2. 9. Схема связывания лактоилхолина с ацетилхолинэстеразой:

А — активный центр фермента Различия в активности оптических изомеров могут быть очень существенными. Так, один из морфинанов — синтетический анальгетик (-)-леворфанол — способен связываться с половиной морфиновых рецепторов в концентрации 10−9 М. Его оптический антипод —(+)-декстрофан — практически неактивен как анальгетик [8]. Несмотря на то, что энантиомеры демонстрируют различную степень активности, они редко выступают антагонистами друг друга, т. к. различия в их эффектах объясняются различиями в способности к связыванию. Антагонист обычно сильнее связывается с рецептором, чем агонист, а менее активный энантиомер не может вытеснить более активный с рецептора [2]. Диастереомеры часто также активны в какой-либо одной конфигурации. Однако это не всегда справедливо. Например, в молекуле тиазолидиндионового производного троглитазона (2. 41), который по механизму действия является «усилителем» эффектов инсулина, агонистом PPARY-рецепторов, есть два асимметрических атома углерода, т. е. возможно наличие четырех изомеров. Все они были выделены и исследованы. Ни один из них не имел преимуществ перед рацемической смесью [11].

Часто разделение смеси или стереоселективный синтез одного из возможных изомеров достаточно сложны. В этом можно убедиться на примере репаглинида (2. 42), схема синтеза которого представлена на рис. 2. 10. Этот антидиабетический препарат по механизму действия является стимулятором секреции инсулина. Несмотря на то, что (+) — изомер в два раза активнее рацемической смеси, в состав лекарственной формы (ЛФ) все же входит рацемат.

Соотношение активностей эутомера (активного изомера) и дистомера (неактивного антипода) принято выражать соотношением:

где affin — аффинность (сродство к рецептору).

Дистомер не всегда бывает «инертным» и может вносить свой вклад в побочное действие препарата, т. к. «мешает» фармакологическому эффекту эутомера или метаболизируется с образованием продуктов с высокой токсичностью или нежелательной активностью.

Стереоспецифичность важна не только для процесса связывания, но и для метаболизма вещества и скорости его выведения. Так, метаболическое превращение диазепама (2. 43) протекает стереоселективно и приводит к образованию (S)-N-метилоксазепама (2. 44). Последний является фармакологически активным, и стереохимия имеет решающее значение не только для проявления активности этого метаболита, но и для скорости его выведения [2].

Рис. 2. 10. Схема синтеза репаглинида (2. 42); А — рацемический; Б — энантиоселективный

Канцерогенные свойства бензо[а]пирена (2. 45) связаны со стерео-селективностью его окисления в транс-диолы, которые затем превращаются в эпоксиды (рис. 2. 11). Соотношение между аксиальным и экваториальным эпоксидом для (-)транс-изомера, составляет 9:1, а для (+)транс-изомера, наоборот, — 1:22. Аксиальные эпоксиды являются более эффективными электрофильными агентами, атакующими нуклеотиды, в результате чего нарушается структура ДНК [1, 2].

Рис. 2. 11. Схема окисления бензо[а]пирена

Такая селективность метаболизма обусловлена существованием селективных ферментных систем: оксидаз аминокислот, декарбоксилаз, дегидрогеназ. Метаболизм полициклических углеводородов, в том числе и бензо[а]пирена, осуществляется при участии монооксигеназ смешанного типа (цитохром Р450), также обладающих стереоспецифичностью [13].

Метаболические превращения могут приводить к инверсии конфигурации под действием изомераз, находящихся в кишечнике, как это имеет место в случае ибупрофена (2. 46). В табл. 2. 5 приведено экспериментально установленное соотношение изомеров ибупрофена [14].

Селективность имеет место и при взаимодействии БАВ с асимметрическими центрами мембран. Если молекула, содержащая асимметрический атом, должна проникнуть через богатую рецепторами Таблица 2.5 Соотношение изомеров при метаболизме ибупрофена.

R (-) — менее активный изомер.

Мембрану, то селективность в этом случае важна для биологического ответа клетки на результат связывания Л-Р. Связывание же с белками плазмы, напротив, характеризуется низкой стереоспецифичностью. Исключение составляют оксазепам и другие бензодиазепины [15].