ПЭТ-исследования с альтернативными РФП

Существуют ограничения в применении ПЭТ с традиционным радиофармпрепаратом ФДГ, связанные, в частности, с неспособностью визуализации опухолей малых размеров, некоторых опухолей мозга и опухолей мочеполовой системы, а также неспособностью дифференцирования злокачественных заболеваний и воспалительных изменений, в том числе в окружающих очаг тканях. Поэтому актуальной является задача разработки новых, альтернативных ФДГ, радиофармпрепаратов с повышенной тканеспецифичностью и, особенно, с более высокой туморотропностьюТуморотропность — (от «тумор» — ненормальное разрастание ткани, опухоль) способность вещества проникать в опухоль, распространяться там и быть полезным для диагностики данного органа или ткани. Для устранения перечисленных недостатков ФДГ усилия разработчиков направлены как на создание новых РФП, меченных l8 °F, так и РФП, меченных другими позитронно-излучающими радионуклидами.

К последним, прежде всего, относятся РФП на основе радионуклидов 11С, 13N, 15O, легко внедряющихся в биологически активные вещества, которые влияют на жизненные процессы в клетке, участвуют в метаболизме, а следовательно адекватно отражают происходящие в организме процессы. Поэтому они предназначены для исследования онкологического заболевания как биологического процесса, который аналитически оценивается с использованием данных ПЭТ и специальных моделей с целью определения механизмов функционирования организованных систем, идентификации молекулярных изменений в аномальных очагах и разработки препаратов для коррекции этих изменений. Такие РФП обеспечивают получение важной информации о биологии опухолей, которая также может быть использована для планирование лучевой терапии.

Получаемые как на циклотроне, так и из изотопных генераторов биогенные радионуклиды обладают следующими важными для диагностики свойствами:

• § короткое время жизни (2−20 мин) и распад до нерадиоактивных продуктов, что позволяет использовать такие радионуклиды в значительных количествах при малых дозах облучения пациентов и персонала;
• § невысокая максимальная энергия позитронов (менее 2 МэВ), гарантирующая минимальную потерю пространственного разрешения (менее 2 мм);
• § отсутствие побочной эмиссии гамма-квантов, которые могли бы давать вклад в случайные совпадения.

На практическое применение тех или иных радионуклидов для синтеза РФП влияет еще и то, как и в каких количествах они могут быть произведены, могут ли реально быть транспортированы, имеются ли нежелательные элементы в схемах их распада, ухудшающие качество изображения, насколько хорошо преобразуются они в РФП в соответствии с биохимическим сродством и совместимы ли их характеристики с клиническими требованиями и доступными методиками визуализации.

Одним из наиболее эффективных альтернативных РФП является 11С-холин, который позволяет успешно визуализировать, в частности, опухоли мозга, рак легкого, опухоли мочевого пузыря, рак простаты и некоторые другие злокачественные опухоли. При использовании холина не происходит накопления радиоактивности в мочевом пузыре, что делает возможным обнаружение онкологических поражений простаты и ее метастазов на ПЭТ-изображениях. Поглощение холина в опухолевых тканях за исключением легкого выше, чем поглощение ФДГ, при этом фоновая радиоактивность в окружающих тканях существенно ниже. 11С-холин со 100%-чувствительностью позволяет выявлять метастазы в лимфатические узлы, поэтому он может быть эффективен в контроле эффективности терапии оставшихся после операции метастазов. В сравнении с холином поглощение ФДГ в метастазах существенно ниже, а чувствительность составляет лишь 75%. 11С-холин обладает хорошим потенциалом для дифференцирования степени злокачественности глиом, однако имеет недостаточную эффективность в дифференциальной диагностике глиом низкой степени злокачественности и неопухолевых заболеваний.

ПЭТ-изображения, полученные с использованием ФДГ (слева) и метил-11С-холина (справа), дающие соответственно отрицательный и положительный диагностический результат Аналог холина — 18F-фтороэтилхолин — может оказаться лучше 11С-холина благодаря более длительному периоду полураспада и короткому пробегу позитронов. Обладая теми же преимуществами, что и холин, 18F-фтороэтилхолин селективно поглощается в опухолевых клетках in vitro и показывает высокое накопление в опухолях мозга и простаты. Метаболизм холина в клетках опухоли направлен на мембранный синтез. Если поглощение меченого холина и фтороэтилхолина отображает собой митоз клеток опухоли, то такой РФП может эффективно использоваться для дифференцирования рака.

• 11С-метионин является естественной аминокислотой. Он проникает в клетки опухоли с помощью аминокислотного транспортера, участвуя в ускоренном синтезе протеина. В отличие от ФДГ, 11С-метионин аккумулируется более специфично в жизнеспособных клетках опухоли, снижая вероятность ложноположителъных результатов. Он более чувствителен к химиотерапии и лучевой терапии по сравнению с ФДГ.
• 11С-тирозин особенно эффективен для количественного описания синтеза протеина. Однако короткий период полураспада 11С и невозможность использования РФП на его основе для исследований в режиме «все тело» привели к разработке 18F-тирозина, который хорошо метаболизируется (с появлением метаболитов через 60 мин после инъекции) и внедряется в протеин. Однако низкий радиохимический выход препятствует его широкому использованию. Для повышения радиохимического выхода разработан его аналог — 18F-альфа-метилтирозин, получаемый с активностью до 800 МБк за одну реакцию синтеза.
• 11С-ацетат — предшественник аминокислот. Он обеспечивает наибольшую точность в выявлении ряда злокачественных опухолей — таких как менингиома, глиома, лимфома и др. Ацетат позволяет проводить оценку метаболизма миокарда. Его преимущество (как и у холина) заключается в относительно малом времени, требуемом для проведения исследования (45 мин после инъекции).
• 18F-мизонидазол (18F-MISO) — перспективный РФП для количественной оценки гипоксии в опухоли, величина интенсивности которой обратно пропорциональна эффективности лучевого лечения. Уровень включения 18F-MISO повышается с увеличением интенсивности гипоксии опухолевой ткани.
• 18F-фтороэстрадиол предназначен для визуализации экспрессии рецепторов эстрогена во всех патологических очагах при раке молочной железы, в отличие от биопсии с иммуногистологическим исследованием, когда определяется рецепторный статус только в месте отбора материала. Результаты такого исследования имеют большое прогностическое значение для оценки эффективности гормонального лечения распространенного рака молочной железы.
• 18Fфторотимидин (FLT) — РФП, предназначенный для оценки скорости пролиферации в опухолях, изучение которой имеет прогностическое значение при определении эффективности химиотерапии. Знание индивидуальной для каждого пациента скорости пролиферации опухоли дает возможность селективно изменять схему терапии заболевания.

Синтетические аминокислоты, в частности l-амино-3−18F-фтороциклобутан-1-карбоксильная кислота (18F-FACBC), предназначены для обеспечения более избирательного включения в метаболизм. Изображения, получаемые с такими РФП при исследовании опухолей мозга, обладают большим контрастом по сравнению с изображениями, полученными с ФДГ.

68Ga-DOTATOC — аналог соматостатина, при исследовании опухолей мозга позволяет получать изображения с высокой степенью контраста. 68Ga с периодом полураспада 68 часов получают из генератора 68Ge /68Ga с периодом полураспада 68Ge 271 день. Пользователю достаточно покупать такой генератор лишь один раз в полгода.

Cu (II)-диaцeтил-биc-N-(4)-мeтилтиoceминкapбaзoн (Си—ATSM) может быть помечен несколькими позитронно-излучающими радиоизотопами меди. ПЭТ с 62Cu-ATSM позволяет достоверно идентифицировать области гипоксии в объеме опухоли. Лучевая терапия с модуляцией интенсивности пучка фотонов, как инструмент для конформного подведения дозы, может быть применена для таких областей с повышенной радиорезистентностью с целью формирования пространственно неоднородных дозовых распределений. Отношение опухоль/мышечная ткань при ПЭТ с Сu-ATSM для пациентов с диагнозом NSCLC является хорошим индикатором эффективности терапии.

• 15O-вода — это второй по частоте использования в мире РФП, необходимый для ПЭТ-исследований при активации головного мозга, а также перфузии миокарда. Однако использование этого РФП ограничено коротким периодом полураспада 15O (2 мин).
• 13N-аммиак — третий по частоте применений РФП в диагностической практике, используется для количественных исследований перфузии миокарда.
• 86Y-DOTATOC — ПЭТ-радиофармпрепарат, применяемый для определения биораспределения в организме с целью индивидуального дозиметрического планирования радионуклидной терапии с использованием пептидных рецепторов. Он обеспечивает более точную оценку накопления РФП в опухоли по сравнению с традиционно используемым 111In-DTPA.

Кроме вышеперечисленных, в ПЭТ применяются и другие позитронные радионуклиды, в частности, для исследований сердца 82Rb (1,27 мин), а также 76Br (16,2 часа), 110In (1,15 часа), 62Cu (9,7 мин), 134La (6,45 мин). Их использование обусловлено, в частности, способностью заменить традиционные ПЭТ-радионуклиды при сравнительной дешевизне (82Rb), сходству с химическими характеристиками радионуклидов для ОФЭКТ (68Ga, 110In, 94mTc), возможности визуализации медленно протекающих процессов в организме (76Br, 124I), например, кинетики накопления моноклональных антител, меченных 89Zr или 124I, в биологических объектах в течение несколько часов после введения РФП.

Однако альтернативные позитронные излучатели обладают физическими параметрами, ограничивающими их использование. Так, при необходимости достижения высокого пространственного разрешения ПЭТ-изображения (например, при функциональном исследовании малоразмерных структур с неоднородным распределением РФП) ряд таких радионуклидов (38К, 62Cu, 76Br, 82Rb, 120I) оказывается малопригодным из-за их высокоэнергетичных позитронов, обладающих сравнительно большими длинами пробега. В некоторых исследованиях высокий поток сопутствующего гамма-излучения может стать причиной трудностей при использовании радиоизотопов 52Mn (1018%), 83Sr (313%), 86Y (882%). поскольку приводит к большому вкладу случайных совпадений и ухудшению качества изображений. Радионуклиды 38К, 51Mn, 52Fe, 75Br, 118Sb могут создавать дополнительные проблемы при проведении ПЭТ-исследований, поскольку испускают высокоэнергетическое гамма-излучение, способное проникать через радиационную защиту, a 52Mn, 55Се, 72As, 76Br и 124I характеризуются высокой радиотоксичностью, требующей снижения вводимой пациенту активности, что может отрицательно сказаться на качестве изображений.