Рахитоподобные заболевания. 
Рахит и рахитоподобные заболевания

К рахитоподобным болезням относятся витамин-D-резистентный рахит, витамин-D-зависимый рахит, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони и почечный тубулярный ацидоз.

Рахитоподобные болезни — группа наследственных заболеваний, клиническая картина костных изменений сходна с симптомами гиповитаминоза D, но в их основе лежат другие механизмы нарушения фосфорно-кальциевого обмена.

Патогенетические механизмы (таблица 6) формирования рахитоподобных заболеваний связывают со следующими факторами: генетически детерминированными нарушениями структуры мембранных белков-носителей; энзимопатиями наследственно обусловленной недостаточностью ферментов (альфа-1-гидроксилазы), обеспечивающих активный мембранный транспорт; изменением чувствительности рецепторов клеток канальцевого эпителия к действию гормонов; изменениями общей структуры цитомембран клеток при дисплазиях, в происхождении которых определенная роль принадлежит наследственным факторам.

Таблица 6. Наследственные рахитоподобные заболевания (Новиков П.В., 1998).

Фосфат-диабета (N 25.8) (семейный гипофосфатемический рахит, фосфат-диабет) характеризуется доминантным типом наследования, сцепленным с полом, возможен также аутосомно-доминантный тип. Патогенез метаболических расстройств при этом заболевании сложен и в достаточной степени не исследован. Развитие его связывают с первичным нарушением процессов всасывания кальция и фосфора в кишечнике; с первичным дефектом транспорта неорганических фосфатов в почках и повышением чувствительности эпителия канальцев почек к действию паратгормона; с генетически детерминированным сочетанием этих нарушений; с синтезом в организме фосфатурических метаболитов витамина D и недостаточным образованием 25-оксихолекальциферола в печени.

Заболевание проявляется у детей в 1−2 года, но может начаться в более старшем возрасте. Основными проявлениями болезни служат задержка роста и выраженные прогрессирующие деформации скелета, особенно нижних конечностей (по варусному типу, О-образные искривления), деформация и увеличение в размерах коленных и голеностопных суставов, что сопровождается нарушением походки ребенка («утиная походка»), значительная болезненность костей и мышц, мышечная гипотония; непропорционально маленький рост, задержка прорезывания зубов, гипоплазия эмали. В биохимическом анализе — гипофосфатемия и гиперфосфатурия при нормальном содержании кальция в крови (дифференциально-диагностический признак); выявляемые рентгенологически рахитоподобные изменения костей, преимущественно нижних конечностей; сохранности интеллекта у больных детей.

Фосфат-диабета отличается выраженным клиническим полиморфизмом. В зависимости от сроков манифестации, клинико-биохимических особенностей, чувствительности и характера ответной реакции на витамин D выделяют 4 клинико-биохимических варианта заболевания.

Первый вариант характеризуется ранней (на первом году жизни) манифестацией, незначительной степенью костных деформаций, гипофосфатемией, гиперфосфатурией, повышением уровня паратгормона в крови, хорошей переносимостью витамина D.

Второй вариант отличается более поздней (на втором году жизни) манифестацией, выраженными костными изменениями, гипофосфатемией, значительной гиперфосфатурией, резистентностью к высоким дозам витамина D.

Третьему варианту присущи поздние сроки проявления заболевания (в 5−6-летнем возрасте), тяжесть поражений скелета, выраженная гипофосфатемия, значительное снижение абсорбции фосфора в кишечнике при нормальной или незначительной гиперфосфатурии; отмечается также нечувствительность к витамину D.

Четвертый вариант характеризуется манифестацией на втором году жизни, умеренной степенью костных деформаций, повышенной чувствительностью к витамину D и склонностью к развитию клинико-биохимической картины гипервитаминоза D (рвота, тошнота, жажда, гиперкальциемия, гиперкальциурия и др.) в ответ на небольшие дозы витамина D. Клинический полиморфизм, особенности патогенеза и метаболических расстройств, широкий диапазон ответной реакции на витамин D свидетельствуют о генетической гетерогенности фосфат-диабета.

Основными критериями диагностики фосфат-диабета служат: клинические проявления — отсутствие сезонности клинических проявлений, варусный тип и прогрессирующий характер костных деформаций нижних конечностей с отставанием физического развития; доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования патологии; биохимические отклонения в обмене электролитов — низкий уровень фосфора в сыворотке крови, гиперфосфатурия, нормальные показатели общего кальция в крови (2,3−2,75 ммоль/л), повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня паратгормона в крови, снижение абсорбции кальция и фосфора в кишечнике; результаты рентгенологического исследования, при котором выявляют два типа костных изменений: либо изменения эпифизов костей с расширением зон пролиферации хряща, грубоволокнистую структуру кости с признаками остеоидной гиперплазии (полная аналогия с рахитом), либо поражение метафизов уже сформировавшейся кости и проявления остеомаляции. Гистологически в костной ткани обнаруживают нарушение структуры костных каналов и трабекул, пролиферацию хряща, чередование усиленного образования остеоидной ткани с участками остеопороза.

Витамин-D-зависимый рахит (псевдовитамин-D-дефицитный рахит псевдорахит) является энзимопатией, которая связана с дефектом фермента 1-альфа-гидроксилазы в почках, осуществляющего превращение 25-оксихолекальциферола в 1,25-диоксихолекальциферол. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, однако встречаются и спорадические случаи заболевания, обусловленные, видимо, свежими первичными мутациями.

Патогенез витамин-D-зависимого рахита можно представить следующим образом: дефицит 1-альфа-гидроксилазы почек — ?недостаточный синтез 1,25-диоксихолекальциферола — ?снижение абсорбции кальция в кишечнике — гипокальциемия — вторичный гиперпаратиреоз — нарушение фосфорно-кальциевого обмена — развитие рахитоподобных изменений скелета.

Клинически патология выявляется чаще всего в первые 3−5 мес. жизни ребенка (реже болезнь начинается в 3−5-летнем возрасте). В начальных стадиях характеризуется функциональными изменениями центральной нервной системы и вегетативной нервной системы (потливость, нарушение сна, вздрагивания и др.), к которым позднее присоединяются костные поражения. Последние отличаются прогредиентностью, несмотря на ранее проведенную профилактику рахита или проводимое обычное антирахитическое лечение. В зависимости от глубины метаболических расстройств выделяют два клинико-биохимических варианта витамин-D-зависимого рахита: с тяжелой и умеренной степенью выраженности обменных нарушений и костных деформаций.

Для первого варианта болезни характерны серьезные костные изменения (варусные, варусно-саблевидные деформации нижних конечностей, деформации грудной клетки, черепа, предплечий, рахитические «четки», «браслетки»), выраженная гипокальциемия (1,4−1,7 ммоль/л), высокие показатели активности щелочной фосфатазы крови, нормальный или слегка сниженный уровень фосфатов в крови, повышенная экскреция фосфатов и значительное уменьшение выделения кальция с мочой, генерализованная гипераминоацидурия. Рентгенологически определяют глубокие нарушения структуры костной ткани (генерализованный остеопороз, широкая рахитическая зона, неровность контуров метафизов и др.).

Второму варианту свойственны легкие или умеренные деформации костей преимущественно нижних конечностей с негрубыми структурными изменениями костной ткани по рентгенологическим данным, умеренная гипокальциемия (1,9−2,2 ммоль/л). Развитие первого варианта патологии связывают с выраженным дефицитом 1,25-диоксихолекальциферола, второго — со снижением чувствительности органов-мишеней к этому метаболиту витамина D.

Основными критериями диагностики служат клинические проявления, семейный характер заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, отмеченные особенности метаболических сдвигов и отсутствие эффекта от проводимого антирахитического лечения витаминов D. Наибольшие дифференциально-диагностические затруднения возникают при разграничении витамин-D-зависимого и витамин-D-дефицитного рахита. В пользу первого свидетельствуют: прогрессирующий характер костных деформаций, отсутствие зависимости клинических проявлений от времени года, значительное нарушение минерализации эпифизов и метафизов, отсутствие признаков нормализации клинико-биохимических показателей при контрольном лечении витамином D в дозе 4 000 ЕД в сутки в течение 6−8 нед., а также снижение уровня кальция менее 2,5 ммоль/л.

Болезнь де Тони — Дебре — Фанкони (Е 72.0) (глюкоаминофосфат-диабет) представляет собой наиболее тяжелое заболевание среди рахитоподобных заболеваний. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако экспрессивность мутантного гена в гомозиготном состоянии значительно варьирует; встречаются спорадические случаи, обусловленные свежей мутацией.

В основе болезни лежат генетически обусловленные дефекты ферментативного фосфорилирования в почечных канальцах (комбинированная тубулопатия). Это приводит к нарушению процессов энергообеспечения транспорта фосфатов, глюкозы и аминокислот в почечных канальцах и повышенной их экскреции с мочой, а также расстройству механизмов поддержания равновесия кислот и оснований. Развивающийся метаболический ацидоз и недостаток фосфорных соединений способствуют нарушению формирования костной ткани по типу остеомаляции и рахитоподобных изменений скелета. В ряде случаев выявляют морфологические изменения в почечных канальцах, нарушение функции паращитовидных желез, расстройства синтеза 1,25-диоксихолекальциферола.

В большинстве случаев первые признаки заболевания появляются во второй половине первого года жизни, развернутый симптомокомплекс формируется ко второму году жизни; реже наблюдается поздняя манифестация болезни — в 6−7-летнем возрасте. Начальные клинические проявления — повышенная жажда, полиурия, иногда длительный субфебрилитет, рвота. На втором году жизни выявляют отставание физического развития и костные деформации нижних конечностей (вальгусные или варусные), грудной клетки, предплечий и плечевых костей. Рентгенологически при этом определяют остеопороз системный различной степени выраженности, истончение коркового слоя трубчатых костей, разрыхление зон роста, отставание темпов роста костной ткани от биологического возраста ребенка.

Характерными особенностями биохимических нарушений при болезни де Тони — Дебре — Фанкони являются снижение уровня кальция и фосфора в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, метаболический ацидоз (рН — 7,35−7,25; ВЕ = -10−12 ммоль/л). Экскреция кальция с мочой обычно остается нормальной при повышенном клиренсе фосфатов мочи. Отмечают глюкозурию (20−30 г/л и выше), генерализованную гипераминоацидурию и нарушение функций аммониоацидогенеза — снижение титрационной кислотности, повышение рН мочи > 6,0. При полиурии до 2 л и более в сутки удельная плотность мочи, как правило, высокая (1025−1035 г/см 3), что обычно связано с глюкозурией.

В зависимости от тяжести клинических проявлений и метаболических расстройств выделяют два клинико-биохимических варианта болезни де Тони — Дебре — Фанкони.

Первый характеризуется значительной задержкой физического развития, тяжелым течением заболевания с выраженными костными деформациями и нередко переломами костей, резкой гипокальциемией (1,6−1,8 ммоль/л), снижением абсорбции кальция в кишечнике.

При втором варианте отмечают умеренную задержку физического развития, легкое течение с незначительными костными деформациями, нормокальциемию и нормальное усвоение кальция в кишечнике.

Критериями диагностики являются выраженный дефицит массы тела и роста ребенка, задержка становления статико-моторных функций, рахитоподобные деформации скелета с характерной рентгенологической картиной нарушений структуры костной ткани, отмеченные особенности электролитных нарушений.

Почечный тубулярный ацидоз (N 25.8) в широком понимании — клинический синдром, характеризующийся постоянным метаболическим ацидозом, низким уровнем бикарбонатов и увеличенной концентрацией хлора в сыворотке крови. У большинства больных постоянно выявляется гипокалиемия из-за потери калия с мочой, сопровождающаяся мышечной слабостью вплоть до параличей; частыми проявлениями патологии служат остеомаляция, нефрокальциноз и мочекаменная болезнь, которые связаны с сопутствующими нарушениями фосфорно-кальциевого обмена. Как синдром почечный тубулярный ацидоз развивается при многих заболеваниях и состояниях, таких как пиелонефрит, интерстициальный нефрит с папиллитом, хроническая почечная недостаточность, нефрокальциноз различного происхождения, гипервитаминоз D, иммунные заболевания почек, гликогенозы, синдром Лоу, отравления солями тяжелых металлов и др.

Почечный тубулярный ацидоз рассматривается и как самостоятельная нозологическая форма. Выделяют 4 типа болезни (таблица 6).

Первый («классический») тип болезни обусловлен дефектом ацидогенетической функции дистальных почечных канальцев. Обычно встречается спорадически, но описаны случаи и семейного заболевания. Наследование аутосомно-доминантное. При инфантильном типе (синдром Лайтвуда) болезнь начинается в грудном возрасте, при синдроме Батлера-Олбрайта — не ранее 2−3 лет. Чаще болеют девочки. Синдром обменных нарушений проявляется в виде: тошноты, рвоты, анорексии, запоров, полиурии, дегидратационных кризов, сочетающихся с нарушением кровообращения, аритмиями, сонливостью, вялыми параличами, субфебрилитетами. Синдром костных изменений выражен: вальгусная деформация нижних конечностей, патологические переломы, оссалгии. В анализе мочи: щелочная реакция, умеренная протеинурия, микрогематурия, лейкоцитурия. При биохимическом исследовании крови выявляются гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперхлоремия, декомпенсированный метаболический ацидоз. Характерно формирование нефрокальциноза и нефролитиаза.

Второй тип связан с дефектом проксимальных канальцев, не способных реабсорбировать бикарбонаты при сохранности ацидогенетической функции дистальных канальцев. Первые признаки болезни появляются в возрасте 3−18 лет, чаще у мальчиков. В клинике преобладает синдром обменных нарушений: снижение аппетита, запоры, полиурия, полидипсия, артериальная гипотензия, эпизоды дегидратации Дети начинают рано отставать в физическом развитии. Синдром костных изменений выражен слабо: наблюдается вальгусная деформация нижних конечностей. В параклинике: щелочная реакция мочи, повышение содержания бикарбонатов в моче, гипокалиемия, гиперхлоремия, метаболический ацидоз в биохимическом анализе крови.

Смешанный тип почечного канальцевого ацидоза встречается редко, так как наследуется по аутосомно-доминантному типу. Патогенетической основой является частичное нарушение реабсорбции аниона гидрокарбоната в проксимальных канальцах и снижении секреции водородных ионов дистальными канальцами. В клинике преобладают мышечная гипотония, вальгусная деформация нижних конечностей, нефролитиаз и нефрокальциноз. В биохимическом анализе крови: гипокалиемия, метаболический ацидоз, значительный дефицит оснований. В анализе мочи: снижение экскреции титруемых кислот, аммиака, увеличенная секреция бикарбонатов, щелочная реакция.

Почечный канальцевый ацидоз 4-го типа связан с резистентностью почечных канальцев к действию альдостерона, что ведет к снижению секреции водородных ионов с мочой. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клиническая картина характеризуется значительной задержкой роста детей. Характерными признаками являются непостоянная глюкозурия и гипераминоацидурия, отсутствие нефрокальциноза. В плазме крови повышен уровень альдостерона, ренина, калия.

Почечный канальцевый ацидоз 5-го типа наследуется аутосомно-рецессивно. В клинике отмечаются выраженная задержка роста, темпов нервно-психического развития, глухота. В биохимическом анализе крови: метаболический ацидоз, нормальный уровень калия. Реакция мочи — щелочная. Нефрокальциноза нет.

Таблица 7. Дифференциальная диагностика рахитоподобных болезней у детей.