Эффекты хромосомных аномалий в онтогенезе

Хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генетического баланса, той скоординированности в работе генов и системности регуляции, которые сложились в процессе эволюции каждого вида. Неудивительно, что патологические эффекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет, влияя на их формирование (особенно у мужчин).

Изучение первичных эффектов хромосомных аномалий началось в начале 60-х годов вскоре после открытия хромосомных болезней и продолжается до сих пор. Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между собой вариантах: летальности и врожденных пороках развития.

Летальность. Имеются убедительные свидетельства того, что патологические эффекты хромосомных аномалий начинают проявляться уже со стадии зиготы. Летальность — один из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека.

Выявить количественный вклад хромосомных аномалий в гибель зигот и бластоцист (первые 2 нед после оплодотворения) в полной мере трудно, поскольку в этот период беременность ни клинически, ни лабораторно еще не диагностируется. Однако некоторые прямые исследования бластоцист и результаты экстраполяций позволяют предположить, что 30−40% оплодотворенных яйцеклеток погибает на стадии зиготы — бластоцисты, т. е. до имплантации и, следовательно, до лабораторного или клинического установления беременности. В этих случаях происходит резкое нарушение ранних морфогенетических процессов (до гаструляции и формирования зародышевых листков). Такие случаи ранней остановки развития можно объяснить тем, что нарушение геномного баланса вследствие развития какой-то определенной формы хромосомной аномалии приводит к дискоординации включения и выключения генов на соответствующей стадии развития (временной фактор) или в соответствующем месте бластоцисты (пространственный фактор). Это вполне понятно: поскольку в процессах развития на ранних стадиях участвуют примерно 1000 генов, локализованных во всех хромосомах, хромосомная аномалия нарушает взаимодействие генов и инактивирует какие-то конкретные процессы развития (межклеточные взаимодействия, дифференцировка клеток и др.).

Многочисленные цитогенетические исследования материала спонтанных абортов, выкидышей и мертворожденных позволяют объективно судить об эффектах разных типов хромосомных аномалий во внутриутробном периоде индивидуального развития. Летальный или дизморфогенетический эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутробного онтогенеза (имплантация, эмбриогенез, органогенез, рост и развитие плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%. При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что это обусловлено аномалиями развития эмбриона, вызванными хромосомным дисбалансом. У 2−4-недельных абортусов (эмбрион и его оболочки) хромосомные аномалии обнаруживают в 60−70% случаев. В I триместре гестации хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У плодов-вькидышей II триместра такие аномалии находят в 25−30% случаев, а у плодов, погибших после 20 нед гестации, — в 7% случаев.

Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1; 5; 6; 11; 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих аутосом. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетлива при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за летального эффекта такого дисбаланса.

Врожденные пороки развития. Если хромосомная аномалия не дает летального эффекта на ранних стадиях развития, то ее последствия проявляются в виде врожденных пороков развития. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) приводят к врожденным порокам развития, сочетания которых известны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов.

хромосомный даун патау тернер

Эффекты однородительских дисомий. Явление однородительских дисомий небезразлично для индивида. Во-первых, может присходить гомозиготизация по рецессивным патологическим генам, т. е. болезнь будет получена от одного родителя. Во-вторых, по некоторым хромосомам однородительские дисомии приводят к синдромам или внутриутробной задержке роста плода в связи с импринтингом локуса в отцовской или материнской хромосоме (моноаллельная, а не биаллельная экспрессия). Примеры влияния однородительских дисомий на развитие индивида приведены в табл.

Таблица Примеры однородительских дисомий человека, приводящих к аномалиям фенотипа.