Гипонатриемия. 
Сердечная недостаточность сегодня и завтра – нерешенные вопросы и приоритетные направления

Гипонатриемия (концентрация натрия в сыворотке крови <135 ммоль/л) нередко встречается при тяжелой СН. Это известный неблагоприятный прогностический маркер, поскольку ее наличие ассоциировано с тяжелыми неврологическими нарушениями и увеличением риска смерти. Гипонатриемия сложно поддается терапии, поэтому поиск лекарственных средств и стратегий борьбы с ней остается важной составляющей в изучении СН.

В настоящее время корригировать уровень натрия в крови пытаются с помощью инфузий гипертонического раствора хлорида натрия, ограничения потребления жидкости, использования петлевых диуретиков и некоторых других лекарственных средств (демеклоциклина, карбоната лития, мочевины). Однако использование всех этих подходов, как правило, недостаточно эффективно и обычно сопряжено с повышенными рисками. Например, инфузионное введение гипертонического раствора хлорида натрия проводится с большой осторожностью, поскольку слишком быстрое увеличение уровня натрия в крови не менее неблагоприятно отражается на неврологических функциях, чем сама гипонатриемия. Петлевые диуретики выводят жидкость из организма, что способствует относительному увеличению концентрации натрия в крови, однако они выводят также и электролиты (хотя и в меньшей степени, чем воду), что может усугублять гипонатриемию. Демеклоциклин и карбонат лития могут оказывать серьезные ренальные и кардиоваскулярные побочные эффекты.

На сегодняшний день перспективным препаратом для решения этой проблемы представляется толваптан. Это антагонист V2-рецепторов вазопрессина для перорального приема. Препарат активирует экскрецию воды, свободной от электролитов, тем самым увеличивает относительное содержание натрия в сыворотке крови.

Эффективность и безопасность толваптана изучались в клиническом исследовании EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan, 2007). Это было крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с общим количеством участников 4133 из 359 центров 20 стран мира. В исследование включались пациенты ?18 лет с систолической дисфункцией (ФВ ЛЖ ?40%), СН III-IV функциональных классов по NYHA и застойными явлениями на фоне стандартной терапии СН, в связи с чем больные госпитализировались в стационар. У части больных (n=323) при этом была гипонатриемия (уровень натрия в сыворотке крови <134 ммоль/л).

Пациенты принимали на фоне стандартной терапии СН (диуретики, ингибиторы АПФ, БРА II, в-блокаторы, антагонисты альдостерона) либо толваптан 30 мг в сутки per os, либо плацебо на протяжении не менее 60 суток. В качестве первичных конечных точек учитывались риск смерти от любых причин, а также комбинированная точка, включающая риск смерти от сердечно-сосудистых причин и риск госпитализации в связи с СН. Также оценивались изменения в выраженности одышки, динамика потери веса, отеков. Среднее время наблюдения составило 9,9 месяца.

Оказалось, что хотя добавление толваптана к стандартной терапии при застойной СН и не влияет на смертность и риск повторных госпитализаций, однако способствовало выраженному уменьшению массы тела пациентов уже в первые сутки приема препарата, облегчению одышки и отеков. Этот эффект сохранялся и на момент выписки. Исследование также подтвердило безопасность препарата.

Но особенно интересно то, что применение толваптана у больных с гипонатриемией обеспечило существенное увеличение содержания натрия в сыворотке крови к 7-м суткам (или к моменту выписки, если пациент выписывался раньше) — на 5,49 ммоль/л по сравнению с 1,85 ммоль/л в группе плацебо (р<0,001). Достоверное увеличение натриемии на фоне приема толваптана регистрировалось уже через сутки после начала приема препарата. Меньшая масса тела и более высокий уровень натрия, чем в группе плацебо, у таких пациентов сохранялись на протяжении длительного времени после выписки из стационара (в среднем около 40 недель).

Ранее эффективность антагонистов V2-рецепторов вазопрессина (толваптана, кониваптана, ликсиваптана) при выраженной застойной СН была продемонстрирована в менее масштабных исследованиях (J.E. Udelson et al., 2001; ACTIV-HF, 2004; M. Gheorghiade et al., 2003). Исследование EVEREST подтвердило перспективность препаратов этого класса в лечении СН, хотя и не смогло доказать благоприятного влияния толваптана на клинические исходы. Но одним из наиболее впечатляющих эффектов препарата стало заметное влияние на уровень натрия в сыворотке крови, коррекция которого является очень сложной клинической задачей. Подобные результаты были получены в небольшом исследовании SALT (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia, 2006), где толваптан увеличивал натриемию у очень сложных категорий пациентов, страдающих эуволемической или гиперволемической гипонатриемией, — лиц с СН, патологией печени и синдромом неадекватной продукции вазопрессина.