Пациенты и методы

Для решения поставленной цели проведено проспективное обследование 138 женщин. Основную группу составили 76 женщин с ранним токсикозом (рвотой беременных среднетяжелой и тяжелой степени), которым проводилась профилактика репродуктивных потерь и плацентарной недостаточности с 1-го триместра, сразу после купирования рвоты, до 20 нед гестации дидрогестероном (в дозировке 10 мг 2 раза в сутки и 10 мг 3 раза в сутки при среднетяжелой и тяжелой (чрезмерной) рвоте, соответственно). Группу сравнения составили 32 женщины с ранним токсикозом (рвотой беременных среднетяжелой и тяжелой степени), которые не получали дидрогестерон в профилактических и лечебных целях. В контрольную группу вошли 30 пациенток с нормальным течением одноплодной беременности с неотягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом.

Все беременные с ранним токсикозом получали патогенетическую и симптоматическую терапию в соответствии со степенью тяжести, наличием сопутствующей экстрагенитальной и гинекологической патологии.

Дидрогестерон (Дюфастон®, Solvay Pharma) представляет собой прогестаген, эффективный при приеме внутрь, оказывающий разнообразные эффекты, подобно эндогенному прогестерону и являющийся ретро-изомером натурального женского прогестерона растительного происхождения. Препарат вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует развитию и росту миометрия и его васкуляризации, поддерживает миометрий в нормотонусе путем нейтрализации действия окситоцина и снижения синтеза простагландинов. Дидрогестерон усиливает пролиферацию и секреторную активность желез эндометрия, вызывая увеличение в секрете концентрации липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона.

В период беременности материнский прогестерон играет крайне важную роль в угнетении опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения плода. Доказано, что под его влиянием иммунокомпетентные клетки синтезируют прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF). Данный фактор увеличивает продукцию регуляторных цитокинов и, напротив, блокирует продукцию провоспалительных цитокинов. Дидрогестерон (Дюфастон®) является уникальным гестагеном для сохранения беременности, так как помимо гестагенного эффекта оказывает иммуномодулирующее влияние на систему мать-плод аналогично эндогенному прогестерону. По гестагенной активности дидрогестерон в 10−30 раз превышает пероральный микронизированный прогестерон. Пространственные структурные отличия обусловливают повышение биодоступности дидрогестерона по сравнению с прогестероном при приеме внутрь и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью.

Для беременных с ранним токсикозом крайне важно отсутствие эффектов дидрогестерона на метаболизм матери. Он не повышает уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности, не влияет на электролитный баланс и не обладает прокоагуляционными свойствами. Препарат безопасен как для матери, так и плода. Случаев тератогенного действия, связанных с применением дидрогестерона, не зарегистрировано.

Средний возраст обследованных женщин с неосложненным течением беременности составил 25,45 ± 1,75 года с индивидуальными колебаниями от 19 до 34 лет. При этом первои повторнородящими было 22 (73,33%) и 9 (26,67%) женщин, соответственно, из них 16 (53,33%) — первобеременных и 68 (46,67%) — повторнобеременных. Экстрагенитальные заболевания в анамнезе имели 6 (20,0%) беременных, однако ни в одном наблюдении тяжелая экстрагенитальная патология не установлена. Средний возраст менархе в контрольной группе составил 13,1 ± 1,4 года. Все женщины имели регулярные, умеренные, безболезненные менструации продолжительностью от 3 до 7 дней.

Настоящая беременность у женщин контрольной группы протекала без осложнений и закончилась своевременными родами на сроке 38−41 нед. При этом средний срок беременности к моменту родов составил 39,27 ± 1,04 нед. Среди обследуемых одна (33,3%) пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения в связи с предполагаемыми крупными размерами плода и анатомическим сужением таза. Все беременности в контрольной группе обследуемых закончились рождением живых доношенных детей массой 3560,87 ± 342,59 г, ростом 50,91 ± 2,01 см, с оценкой по шкале Апгар 8−9 баллов. Дальнейшие неонатальный, послеродовый и послеоперационный периоды протекали без осложнений.

Основную группу составили 76 беременных с рвотой беременных средней степени тяжести (57 (75,0%) беременных) и чрезмерной (19 (25%) беременных) рвотой. Средний возраст обследованных составил 27,18 ± 3,32 года с индивидуальными колебаниями от 22 до 34 лет и достоверно не отличался от аналогичного показателя в контрольной группе (р < 0,05) и в группе сравнения. Возраст менархе в основной группе пациенток — 13,47 ± 1,03 лет. При этом регулярный менструальный цикл отмечен у 59 (77,63%) женщин. Наличие в анамнезе болезненных, обильных или нерегулярных менструаций выявлено в 17 (22,37%) наблюдениях.

В анамнезе у беременных с ранним токсикозом наиболее часто отмечались заболевания:

• · желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (хронический гастрит, хронический дуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, дискинезия желчевыводящих путей, желчекаменная болезнь) — 26 (34,21%);
• · почек и мочевыводящих путей (хронический пиелонефрит, хронический цистит) — 17 (22,37%);
• · эндокринной системы (нарушения функции щитовидной железы, адреногенитальный синдром, нарушения жирового обмена, метаболический синдром и другие) — 14 (18,42%);
• · реже — сердечнососудистой (вегетососудистая дистония по гипотоническому типу, варикозное расширение вен нижних конечностей) системы — 10 (13,16%).

Сочетание двух и более экстрагенитальных заболеваний выявлено более чем у 20% беременных с ранним токсикозом.

В целом доля беременных с соматической патологией в основной группе и группе сравнения была практически одинаковой и составила 35,53 и 34,4%, соответственно. При сборе гинекологического анамнеза у 42 (55,26%) женщин основной группы гинекологический анамнез был отягощен дисфункцией яичников по типу недостаточности лютеиновой фазы, двусторонним сальпингоофоритом, функциональными кистами яичников, патологией шейки матки. При этом 28 (36,84%) женщинам ранее проводилось лечение по поводу наличия генитальных инфекций: уреаплазмоза, хламидиоза, кандидоза и бактериального вагиноза.

Акушерский анамнез у 17 (22,37%) пациенток основной группы был отягощен ранним токсикозом, причем у 5 (29,41%) из них предыдущая беременность была прервана по поводу чрезмерной рвоты, не поддающейся терапии. У 20 (26,32%) беременных в анамнезе были ранние самопроизвольные выкидыши (от 1 до 3), у 7 (9,21%) — поздние, а у 6 (7,89%) — произошли преждевременные роды в сроки от 29 до 35 нед.

Течение настоящей беременности в 1-м триместре у всех женщин основной группы осложнилось токсикозом первой половины беременности (рвотой средней степени тяжести и чрезмерной), у 11 (14,47%) — угрозой выкидыша.

При УЗ-исследовании пациенток основной группы (получавших дидрогестерон) с привычным невынашиванием в анамнезе и угрозой прерывания в сроки 5−14 нед ни в одном наблюдении не было выявлено признаков отслойки хориальной ткани и плодных оболочек.

В группе сравнения течение настоящей беременности в 1-м триместре осложнилось у всех женщин токсикозом первой половины беременности, причем у 26 (81,25%) — рвотой средней степени тяжести, у 6 (18,75%) — чрезмерной рвотой, у 15 (46,88%) — угрозой выкидыша, что в 3,2 раза чаще, чем у беременных основной группы.

При УЗ-исследовании пациенток группы сравнения в 5 (15,65%) наблюдениях обнаружена ретрохориальная гематома объемом от 8 до 35 мл.

В этой же группе при анализе исходов в 1-м триместре беременности у одной (3,13%) женщины диагностирована неразвивающаяся беременность на сроке 8−9 нед гестации, в 4 наблюдениях произошел самопроизвольный выкидыш на сроках от 8 до 12 нед, у 2 — в сроки 16−18 нед. У остальных 25 женщин отмечалось дальнейшее прогрессирование беременности с явлениями угрозы прерывания. Следует отметить, что медицинских показаний для прерывания беременности (чрезмерная рвота с выраженными метаболическими нарушениями, поражением ЦНС, почек, печени на фоне терапии) в основной группе и группе сравнения не было.

У всех беременных основной группы репродуктивных потерь в 1-м триместре не отмечалось, у всех 76 женщин беременность прогрессировала.

За время наблюдения всем пациенткам с осложненным течением беременности проводилась комплексная патогенетическая терапия, основанная на современных принципах лечения выявленной патологии.

При динамическом наблюдении у 4 (12,5%) пациенток группы сравнения в 34−36 нед произошли преждевременные роды. Масса новорожденных составила от 1890 до 2560 г, что соответствовало сроку гестации. В неонатальном периоде два ребенка были переведены в специализированное отделение, где им проводилась интенсивная терапия с положительным эффектом.

У всех 76 женщин основной группы родились доношенные дети. В 72 (94,74%) наблюдениях их вес составил от 2850 до 4120 г с нормальным массо-ростовым индексом и оценкой по шкале Апгар 8−9 баллов. У 4 новорожденных со сниженными значениями массо-ростового индекса и массой тела от 2250 до 2760 г диагностирована гипотрофия 1−2-й степени.

В доношенном сроке 13 (17,1%) женщин родоразрешены путем операции кесарева сечения. Из них в 11 (84,62%) наблюдениях операция проводилась в плановом порядке в связи с наличием миопии высокой степени, отягощенного акушерского анамнеза у первородящих старше 30 лет, осложненного течения беременности, с предполагаемыми крупными размерами плода у женщин с общеравномерносуженным тазом I-II степени. Две беременные были родоразрешены в экстренном порядке в связи с клинически узким тазом [1], развитием слабости родовой деятельности, не поддающейся медикаментозной коррекции [1].

Послеродовой и послеоперационный периоды у беременных основной группы и группы сравнения протекали без осложнений.

Клиническая часть обследования включала детальное изучение анамнеза, объективное исследование, а также клинико-лабораторное обследование в динамике.

С целью оценки состояния эмбриона/плода в 1-м триместре беременности проводили ультразвуковое исследование на сроке 5−14 нед с помощью ультразвуковых приборов Acuson 128/XP, Aloka SSD 2000 и Logic 400, работающих в режиме импульсного и цветного допплеровского картирования. С помощью трансвагинального датчика частотой 4−7 мГц в 1-м триместре беременности оценивалось развитие эмбриона и внезародышевых структур плодного яйца [9, 12, 13]. Во 2−3-м триместрах беременности ультразвуковое обследование включало фетометрию, тщательную оценку анатомии плода, поиск маркеров хромосомных аномалий и внутриутробного инфицирования, плацентографию, оценку качества и количества околоплодных вод, допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях, артерии и вене пуповины, средней мозговой артерии, аорте, венозном протоке и нижней полой вене плода.

Кардиотокографическое исследование проводили всем женщинам с помощью прибора Sonicaid-FM 7 c компьютерной обработкой данных с 32-й нед беременности. При выявлении нарушений маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотока проводилась их медикаментозная коррекция.

Уровень лептина определяли иммуноферментным методом с помощью стандартных наборов DSL (USA) в сыворотке крови беременных женщин с ранним токсикозом обеих групп исследования и в группе контроля в сроки 6−12 нед. Лептин представляет собой гормон (атомная масса 16 кД), продуцируемый жировыми клетками и циркулирующий в крови в свободной и связанной формах. Уровень лептина в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при кратковременных нарушениях энергетического баланса и изменениях концентрации некоторых цитокинов и гормонов, также циркулирующих в крови. Связывание лептина со специфическими рецепторами в гипоталамусе изменяет экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих нейроэндокринную функцию, потребление и расход энергии в организме. Поэтому лептин играет важную роль в развитии ожирения и нарушений аппетита; считается, что он участвует в развитии нейроэндокринной ответной реакции на голодание. Кроме этого, лептин секретируется зародышевыми тканями сердца, костной ткани, клетками амниона и трофобластом. Предполагается, что концентрация лептина играет роль физиологического сигнала о достаточности энергетических ресурсов организма для выполнения репродуктивной функции и влияет на стероидогенез в яичниках. В период пубертата происходит повышение концентрации в крови лептина. У женщин концентрация лептина в сыворотке крови варьируется в пределах 1,1−27,6 нг/мл.

Сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста плаценты определяли в лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (заведующий — член-корр РАМН, профессор Н.Е. Кушлинский). Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) является гепарин-связывающим гомодимером массой 34−42 кД, обладающим потенциальной ангиогенной, митогенной активностью и свойством повышать проницаемость стенок сосудов. В организме здорового человека он вырабатывается активированными макрофагами, кератиноцитами, эпителием мезангия и гломерулярным эпителием, гепатоцитами, гладко-мышечными клетками, фибробластами эмбриона. In vivo СЭФР способен индуцировать ангиогенез и повышать проницаемость микроваскулярного русла, непосредственно воздействуя на эндотелиальные клетки. К семейству сосудисто-эндотелиальных факторов роста относится фактор роста плаценты (ПФР). В отличие от СЭФР роль ПФР в неоваскуляризации недостаточно ясна. Повышенные уровни экспрессии ПФР в плаценте и, особенно, в ворсинчатом цитои синцитиотрофобласте доказывают их роль в формировании плаценты. ПФР может защищать трофобласт от апоптоза. Уровни ПФР во время беременности колеблются: повышаются в течение 29−32 нед беременности и далее снижаются. Определение СЭФР и ПФР в сыворотке крови основано на количественном иммуноферментном анализе (quantitative sandwich enzyme immunoassay technique) (R&D systems).