От чего зависит эффективность лечения

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или устойчивость находящихся в ней МБТ к применяемым химиопрепаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению; создаваемая концентрация препарата в крови и степень проницаемости в очаги поражения; взаимодействие с другими лекарственными средствами; способность препаратов влиять на внутриклеточно расположенные (не фагоцитированные) МБТ; свойство химиопрепаратов индуцировать лекарственную резистентность возбудителя, а также переносимость больными противотуберкулезных препаратов и их комбинаций.

В основе лечебного действия противотуберкулезных препаратов лежит их непосредственное бактериостатическое и бактерицидное влияние на микробную клетку.

Известно, что химиопрепараты по-разному действуют на микробную клетку. Одни ингибируют синтез клеточной стенки бактерий путем разрушения пептидогликана, липопротеидной фракции, подавления функции и диффузии через цитоплазматическую мембрану; другие угнетают синтез нуклеиновых кислот путем нарушения метаболизма РНК и ДНК, избирательного действия на плазмиды, митохондрии, ингибирования РНК-полимеразы, образования разрывов в цепи ДНК, ингибирования репликации ДНК; третьи влияют на функции рибосом, что приводит к разрушению цитоплазмы и гранулярного аппарата.

Так, изониазид оказывает бактерицидное действие, особенно на юные размножающиеся микробные клетки, подавляя синтез миконевой кислоты в бактериальной стенке, а также разрушая цитоплазму и ее гранулярную субстанцию, состоящую из ДНК. Изониазид способен уничтожить более 90% МБТ после 7 дней применения. Рифампицин также дает бактерицидный эффект, подавляя активность рибосомной РНК-полимеразы и ингибируя синтез ДНК. Рифампицин, как и изониазид, влияет не только на быстро, но и медленно размножающиеся и даже персистирующие МБТ. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие на медленно размножающиеся МБТ, в том числе располагающиеся внутриклеточно, в макрофагах. Механизм действия пиразинамида окончательно не изучен. Наибольший эффект он дает в кислой среде (рН 5,5) на персистирующие варианты. Стрептомицин ингибирует рибосомные протеины, подавляя их синтез. Эффект его проявляется не сразу, а через несколько поколений микробных клеток. Препарат характеризуется сравнительно слабым бактерицидным действием. Этамбутол разрушает стенку микробной клетки, оказывая бактерицидное действие только в больших дозах (24 мг/кг).

Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов, в частности, изониазида и рифампицина, способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ.

Следует также иметь в виду, что химиопрепараты оказывают разное влияние на внутриклеточнои внеклеточно расположенные МБТ. Так, при прогрессировании процесса происходит интенсивное размножение МБТ в организме человека, их выход в ткани пораженных органов, распространение лимфобронхогенным и гематогенным путем, в результате чего появляются новые участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть бактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами в процессе воспалительной реакции, вследствие интенсивного внутриклеточного размножения обусловливает разрушение фагоцитов и вновь оказывается расположенной внеклеточно. Таким образом, внутриклеточная локализация МБТ на этом этапе является сравнительно кратковременной. На активно размножающуюся бактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты.

По мере затихания туберкулезного процесса, величина бактериальной популяции уменьшается вследствие подавления размножения МБТ. В условиях продолжающейся химиотерапии и уменьшения бактериальной популяции в организме больного сохраняется часть МБТ, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии нередко выявляются только микроскопическим методом, так как при посеве на питательные среды они не растут. Такие микобактерии называют «спящими» или «дремлющими», иногда «убитыми». В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий возможна их трансформация в L-формы или мелкозернистые формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение бактериальной популяции cменяется состоянием персистирования остающейся ее части, микобактерии находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов).

Методика контролируемой химиотерапии укороченной длительности показала свою высокую эффективность и позволила сократить длительность лечения до 6−9 мес.

Еще несколько лет назад считалось, что эффективность химиотерапии во многом зависит от ее длительности. В период появления первых противотуберкулезных препаратов продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1−3 мес). По мере появления новых химиопрепаратов продолжительность лечения постепенно увеличивалась и составляла 12−18 мес.

В настоящее время это положение пересмотрено. Апробированная во многих странах методика контролируемой химиотерапии укороченной длительности показала свою высокую эффективность и позволила значительно сократить длительность лечения (до 6−9 мес) за счет использования рациональных режимов химиотерапии, способствующих быстрому подавлению микобактериальной популяции и прекращению бактериовыделения.