Опухоли желудка. 
Болезни желудка

Опухоли желудка классификация ВОЗ (2000 г.) делит на следующие виды:

эпителиальные (интраэпителиальная неоплазия) — аденома, карцинома (рак);

неэпителиальные — все остальные опухоли, в желудке они крайне редки.

Рак желудка долгое время лидировал среди онкологических заболеваний. Несмотря на глобальное снижение заболеваемости, рак желудка по-прежнему одна из самых распространённых опухолей человека. Ежегодно в мире от рака желудка умирает около 1 млн. человек. Пятилетняя выживаемость за последние шестьдесят лет не изменилась и составляет 10%.

Эпителиальные опухоли. Интраэпителиальная неоплазия и аденома желудка в классификации опухолей ВОЗ и Венской классификации желудочно-кишечной эпителиальной неоплазии (дисплазии) стоят рядом и приравнены друг к другу. Таким образом, аденома — интраэпителиальная неоплазия. Не существует аденомы без дисплазии эпителия, причем дисплазия (она же — интраэпителиальная неоплазия) может быть выражена в разной степени — от низкой до высокой. Далее следует малигнизация — сначала неинвазивная (cancer in situ), а затем инвазивная карцинома. Аденома обычно имеет вид одиночного полипа на тонкой, реже на широкой ножке. На первых этапах роста она располагается в толще слизистой оболочки по типу плоской аденомы, в этих случаях её невозможно диагностировать даже эндоскопически. Из всех полипов желудка аденома (аденоматозный полип) составляет 5−10%. Опухоль обнаруживают преимущественно в антральном отделе. Частота её возникновения с возрастом возрастает, у мужчин в два раза чаще, чем у женщин.

Основные факторы развития рака желудка — питание, билиарный рефлюкс и инфицирование H. pylori.

• ? Питание. Результаты эпидемиологических обследований доказали этиологическую роль особенностей питания в развитии рака желудка, особенно метаплазии по кишечному типу, в разных популяциях населения. Достаточное употребление свежих фруктов и овощей уменьшает риск развития рака желудка (антиоксидантный эффект аскорбиновой кислоты, каротиноидов, фолатов и токоферолов). Доказано, что употребление избытка соли повышает риск развития рака желудка и предраковых изменений. Другие продукты питания, повышающие риск развития заболевания в некоторых популяциях — копчёности, мясные и рыбные консервы, маринованные овощи, красный перец.
• ? Билиарный рефлюкс. Риск развития рака желудка возрастает через 5−10 лет после операций на желудке, особенно после операций по Бильроту II, способствующих развитию рефлюкса.
• ? Инфицирование Helicobacter pylori. Доказана этиологическая роль H. pylori в развитии рака желудка. H. pylori вызывает фенотипические изменения, приводящие к развитию рака: атрофию слизистой оболочки, кишечную метаплазию и дисплазию эпителия. Большинству случаев рака желудка предшествует длительный, в течение десятилетий предраковый процесс. Он включает следующую цепь событий: хронический гастрит, мультифокальную атрофию, кишечную метаплазию, интраэпителиальную неоплазию (процесс, называемый каскад Correa). H. pylori как патогенная бактерия отвечает за несколько этапов канцерогенного каскада.

Гастрит и атрофия слизистой оболочки нарушают продукцию соляной кислоты, что увеличивает значение pH в желудке. Изменяется желудочная микрофлора, и анаэробные микроорганизмы колонизируют слизистую оболочку. Эти бактерии синтезируют редуктазы — ферменты, способствующие превращению нитратов пищи в нитриты. Нитриты — активные молекулы, они могут реагировать с аминами, амидами и мочевиной с образованием канцерогенов, содержащих нитратную группу.

H. pylori — наиболее распространённая причина хронического гастрита. Этот микроорганизм приводит к снижению секреции соляной кислоты и пепсина, нарушает антиоксидантную функцию, уменьшая концентрацию аскорбиновой кислоты в желудке. H. pylori почти всегда находится в слое слизи, покрывающей желудочный эпителий, но не в фокусах кишечной метаплазии, где как раз и развивается рак. Таким образом, H. pylori осуществляет канцерогенное влияние на расстоянии через растворимые продукты своей жизнедеятельности и последующий воспалительный ответ на инфекцию.

Популяция H. pylori генетически неоднородна и, возможно, не все штаммы одинаково канцерогенны. Штаммы, имеющие группу генов саg, вызывают более выраженное воспаление, чем штаммы, не имеющие таких генов. Это связано с продукцией ИЛ-8 эпителиальными клетками. Доказана связь развития рака желудка именно с саg-позитивными штаммами H. pylori. H. pylori также может продуцировать вакуолизирующий цитотоксин (VасА) — канцероген, повреждающий эпителий. Этиологическая роль H. pylori в развитии рака желудка подтверждена в опытах на животных. При заражении животных саg— и vaс-позитивными штаммами H. pylori развивалась кишечная метаплазия и рак желудка.

Повышенная клеточная пролиферация, неотъемлемое звено канцерогенеза, потенцирует действие канцерогенов в отношении ДНК. Чем более интенсивно происходит репликация, тем выше вероятность закрепления ошибок репликации и их продолжения в последующих поколениях клеток. Спонтанные мутации ведут к последующей неопластической трансформации. При раке желудка выявлены некоторые мутации по типу делеций, приводящие к выпадению тумор-супрессорных генов (в регионах 3р, 4, 5q, 6q, 9p, 17p, 18q, 20q), амплификация генов (в регионах TGF, в-рецепторов, BAX, IGFR II, hMSH3, hMSH6, E2F4), амплификация и избыточная мутация с-met гена, кодирующего рецепторы тирозинкиназы фактора роста гепатоцитов, соматические мутации гена АРС. Существенная утрата аллелей в локусе АРС заставляет предположить, что там располагается тумор-супрессорный ген, ответственный или влияющий на канцерогенез в желудке.

Оксидантный стресс. При гастрите возрастает продукция оксидантов и активных соединений азота, в том числе оксида азота NO. Повышено образование определённых изоформ, например, оксидазотсинтазы, обусловливающей длительную продукцию больших количеств оксида азота. Последний также образуется в просвете желудка без участия энзимов. Окисление нитрита до оксида азота даёт активное соединение азота — динитрогендиоксида N₂O₃, из него образуются нитрозитиолы и нитрозоамины, имеющие доказанную канцерогенную активность.

Нарушение антиоксидантной защиты. Предположительный механизм антиоксидантного действия аскорбиновой кислоты — предотвращение повреждения ДНК оксидантами. У лиц, инфицированных H. pylori, концентрация аскорбиновой кислоты в крови ниже, чем у неинфицированных. После эрадикации H. pylori концентрация аскорбиновой кислоты приходит к норме.

Повреждение ДНК. Свободные радикалы, оксиданты и активные соединения азота вызывают повреждения ДНК. Обычно это приводит к появлению точечных мутаций, наиболее частые из них — G, C-АТ, связанные с воздействием химических канцерогенов. Пероксинитрит способствует образованию нитрогуанина, вызывающего повреждение ДНК, затем следует репарация или апоптоз. Последний выключает клетки, содержащие поврежденную ДНК, из пула делящихся клеток, чтобы удалить мутации из генома. При этом риск развития рака снижается. Оксид азота нарушает репарацию ДНК, воздействуя на белок Fpg, ответственный за её репарацию. Таким образом, оксид азота не только повреждает ДНК, но и нарушает механизм её репарации.

В присутствии бактерии H. pylori клеточная пролиферация усиливается и уравновешивается апоптозом. Вероятно, увеличение митозов возникает в ответ на повышенную гибель эпителиальных клеток. Тем не менее, уровень репликации превосходит уровень апоптоза у пациентов, инфицированных вирулентными штаммами H. pylori, содержащими саgA, vacA, s1a. Это говорит о том, что гибель эпителия обусловлена также воздействием токсинов H. pylori. У пациентов с H. pylori-ассоциированным гастритом при лечении антиоксидантами уровень апоптоза и образования пироксинитрита снижен. Очевидно, что пищевые нитриты, нитрозоамины и H. pylori-ассоциированный гастрит также оказывают канцерогенное действие. На фоне этих хронических процессов возможность критического повреждения генома клетки многократно возрастает.

Предраковые состояния. Исключительно редко опухоль возникает в практически здоровом желудке, на неизменённом фоне (de novo). Значительно чаще ему предшествуют предраковые состояния и предраковые изменения. Злокачественный потенциал их различен, суммарно они повышают вероятность возникновения рака по сравнению с общей популяцией на 20−100%. В настоящее время к предраковым состояниям относят аденому желудка (аденоматозный полип), хронический атрофический гастрит, пернициозную анемию, инфицирование H. pylori.

• ? Аденома желудка на начальных этапах роста располагается в толще стенки желудка (плоская аденома), но со временем по мере увеличения размеров приобретает форму экзофитного образования (аденоматозный полип). Дисплазия эпителия обязательна, она нарастает от слабой степени до тяжёлой с последующей малигнизацией примерно в одной трети случаев.
• ? Хронический атрофический гастрит составляет 75% в структуре предраковых заболеваний из-за своей распространённости. Установлено, что кишечный тип рака желудка имеет определённую эпидемиологическую связь с хроническим гастритом. Рак диффузного типа эпидемиологической связи с гастритом не имеет.
• ? Пернициозная анемия — заболевание, способствующее развитию рака желудка в 3−10 раз чаще, чем в общей популяции. Оно проявляется быстро прогрессирующим тяжёлым атрофическим гастритом тела желудка.
• ? Инфицирование H. pylori. Международное агентство по изучению рака (IARC) ВОЗ отнесла к канцерогенам I группы, т. е. факторам с доказанной канцерогенностью для человека. Рак желудка — результат длительного многоступенчатого и многофакторного процесса клеточных изменений на фоне нарушений микроокружения. Главная причина этих нарушений — H. pylori. Клеточное обновление в слизистой оболочке желудка происходит за счёт генеративной зоны, расположенной в дне ямок. Эта зона становится мишенью для канцерогенов при наличии H. pylori: он усиливает факторы агрессии желудочного сока и ослабляет факторы защиты слизистой оболочки. В результате клеточные пролиферации теряют управляемость. Клеточная репликация — непременное условие канцерогенеза, она потенцирует действие всех канцерогенов. «Хронический митогенез ведёт к мутагенезу» — это выражение полностью применимо к раку желудка при инфировании H. pylori.

Динамическое эндоскопическое исследование показало, что рак желудка развивается у 10% больных с тяжёлым атрофическим гастритом. В то же время, у больных раком желудка хронический гастрит вне опухоли обнаруживают только в 1/3 случаев. Поэтому эпидемиологическое значение хронического гастрита как предрака ограничено.

В последней международной классификации гастритов выделен ещё один вариант — мультифокальный гастрит, при нём бывает поражена область угла желудка, малая кривизна и интрамедиальная зона. Очаги воспаления со временем сливаются, захватывая тело желудка и антральный отдел. Этот тип гастрита преобладает в зонах высокого риска развития рака (Колумбия, Новый Орлеан).

Особая форма гастрита развивается у больных, перенёсших операции на желудке (по поводу полипоза, язвы и других заболеваний, но не рака). В культе желудка возможно нарушение процессов эвакуации и длительный заброс жёлчи вместе с панкреатическим содержимым, что ведёт к стойкому необратимому снижению кислотности желудочного сока. Гипои ахлоргидрия — условия для размножения бактериальной флоры, что способствует восстановлению и длительному пребыванию в желудке нитратов и/или нитритов, оказывающих мутагенное действие. Предраковые изменения в культе наступают не сразу, а как минимум через десять лет после операции: если через десять лет после резекции желудка рак культи развивается у 5−8,2% больных, то через двадцать лет эта цифра возрастает в 6−8 раз.

Пересмотрен взгляд на роль хронической язвы в патогенезе рака желудка. Совершенные эндоскопические методы установили, что частота малигнизации хронической язвы желудка не превышает 1%.

Предраковые изменения желудка. Согласно рекомендациям комитета экспертов ВОЗ, это тяжёлая дисплазия и кишечная метаплазия эпителия желудка. Кишечная метаплазия бывает полная (тонкокишечная) и неполная (толстокишечная). Только для неполной, или толстокишечной метаплазии характерны признаки клеточной атипии, свойственные дисплазии.

Дисплазия, по рекомендациям Международных экспертов ВОЗ, приравнена к неоплазии, т. е. опухолевому процессу. В 2000 г. в Вене была принята согласованная Международная классификация эпителиальных неоплазий желудочно-кишечного тракта (табл. 13−1).

Таблица 13−1. Согласованная Международная классификация желудочно-кишечной эпителиальной неоплазии (2000 г.).

В этой классификации дисплазия определена как неоплазия (неоплазма — клон клеток, отличающихся от других тканей автономным ростом и соматическими мутациями), т. е. опухоль. В пятую категории вошло такое состояние как интрамукозная карцинома, требующее срочного оперативного вмешательства. Мало того, даже неинвазивная неоплазия (категория 4) — показание к эндоскопической или хирургической резекции слизистой оболочки.

Морфогенез рака желудка подразумевает морфологию последовательных стадий или этапов развития рака от ранних предраковых поражений до распространённого рака, способного к генерализованному метастазированию. Проблема начала развития рака желудка, его канцерогенеза далека от решения. Предполагают генетическую связь между дисплазией эпителия, возникающей при всех вышеперечисленных предраковых состояниях желудка, и развитием рака. Доказательством служит общий источник развития и дисплазии, и рака желудка — область ямок и шеек желёз, где происходит естественная пролиферация и последующая дифференцировка эпителия.

Рак развивается из очагов дисплазии желудочного эпителия или эпителия метаплазированного, т. е. перестроенного по кишечному типу (толстокишечная метаплазия с клетками, секретирующими сульфомуцины). Тяжёлая дисплазия прогрессирует, возникает сначала неинвазивный рак (саrcinoma in situ), а затем инвазивный рак. Развитие инфильтрирующего рака начинается с пенетрации опухолевыми клетками базальной мембраны. Этот момент можно уловить, используя иммуногистохимические методы, в частности, антитела к ламинину и коллагену IV типа при микрокарциноме и внутрислизистом раке.

Гистогенез (канцерогенез) рака желудка.

• ? Рак желудка кишечного типа проходит следующие стадии развития: хронический атрофический гастрит — кишечная метаплазия — дисплазия — рак.
• ? Рак желудка диффузного типа не имеет такой последовательности развития, он обычно возникает на фоне неатрофического (поверхностного) гастрита.

Выделяют два пути канцерогенеза.

• ? Первый путь подразумевает первичное повреждение механизмов пролиферации и дифференцировки. Этот процесс относительно медленный, вялотекущий. Его начало — активный хронический гастрит, переходящий через кишечную метаплазию и дисплазию в рак кишечного типа.
• ? Второй путь связан с нарушениями экспрессии или мутацией генов, ответственных за синтез белков базальной мембраны, таких как ламинин, коллаген IV типа, интегринов, протеинов zonula adherens (кадхерин, катенин). Этот процесс быстро ведёт к формированию рака из недиспластичного шеечного эпителия. Инициирует оба пути канцерогенеза хеликобактерный активный гастрит, вовлекающий генеративную зону желудка.

Клинико-анатомическая классификация рака желудка учитывает параметры опухоли: локализацию в желудке, характер роста (экзофитный или эндофитный), макроскопическую форму, гистологический тип.

? По локализации выделяют рак:

пилорического отдела;

малой кривизны с переходом на заднюю и переднюю стенки;

кардиального отдела;

большой кривизны;

дна желудка;

субтотальный, если опухоль занимает больше одного отдела желудка;

тотальный, если поражены все отделы желудка.

Опухоль может располагаться в любом отделе желудка, но самая частая локализация — пилорический отдел и малая кривизна (¾ всех карцином желудка).

• ? Макроскопические формы рака желудка. Опухоли желудка растут либо в просвет желудка (экзофитно), либо в толщу стенки (эндофитно). Макроскопически их классифицируют с учётом преобладания того или иного характера роста.
• ? Преимущественно экзофитные опухоли: рак бляшковидный, полипозный, грибовидный, изъязвлённые раки (в том числе первично-язвенный, блюдцеобразный, язва-рак, т. е. рак, развившийся из язвы).
• ? Преимущественно эндофитные опухоли: диффузный рак, инфильтративно-язвенный рак.
• ? Смешанные экзо-эндофитные опухоли (переходные формы рака).

Д Бляшковидный рак — редкая форма, представлена плоским, напоминающим бляшку образованием, слегка приподнятым над слизистой оболочкой желудка, обычно небольших размеров. Опухоль располагается в слизистой оболочке, последняя подвижна, на разрезе слои стенки желудка хорошо различимы. Обычно клинически ничем себя не проявляет, бывает случайной находкой при гастроскопическом исследовании.

Д Полипозный рак имеет характерный вид полипа на тонкой ножке, растущего в просвет желудка, мягкого на ощупь, подвижного. Часто опухоль возникает при малигнизации аденоматозного полипа, реже из бляшковидного рака при преобладании экзофитного роста. Гистологически опухоль преимущественно имеет строение папиллярной аденокарциномы.

Д Грибовидный рак растёт на широком основании и внешне напоминает цветную капусту. Опухоль чаще расположена на малой кривизне тела желудка и постоянно подвержена травмам, поэтому на её поверхности обычно наблюдают эрозии, кровоизлияния и очаги некроза, покрытые фибринозным налетом. Часто представляет собой стадию дальнейшего роста полипозного рака.

Д Изъязвлённый рак — самая распространённая макроскопическая форма. Выделяют три разновидности различного генеза: первично-язвенный рак, блюдцеобразный рак и язва-рак.

Первично-язвенный рак с самого начала своего развития, т. е. со стадии плоской бляшки подвергается изъязвлению. При этом опухоль проходит три стадии развития: раковой эрозии, острой язвы, хронической раковой язвы. Симптомы первично-язвенного рака обычно характерны для ЯБ, выявляют его чаще на поздних стадиях. Эту форму рака практически невозможно отличить от хронической язвы желудка, подвергшейся малигнизации. Нередко имеет строение недифференцированного рака.

Блюдцеобразный рак — самая частая макроскопическая форма рака желудка. Опухоль имеет вид выбухающего в просвет желудка узла с валикообразно приподнятыми краями и западающим в центре дном. Обычно блюдцеобразный рак возникает в результате некроза и изъязвления грибовидного или полипозного рака.

Язва-рак — результат малигнизации хронической язвы. Опухоль располагается на малой кривизне (характерная локализация хронической язвы) и внешне также похожа на неё. Опухоль имеет вид плотной белесовато-серой ткани в одном из краёв язвенного дефекта. При далеко зашедшем процессе отличить язву-рак от блюдцеобразного рака невозможно.

Д Диффузный рак — макроскопическая форма рака с выраженным эндофитным ростом. Опухоль представлена плотной белесовато-серой тканью, похожей на лён (отсюда старый термин — пластический линит). Опухоль прорастает стенку желудка. Последняя обычно утолщена до нескольких сантиметров, плотная, слои неразличимы; слизистая оболочка над опухолью резко сглажена, а просвет равномерно сужен. Желудок сморщен и уплотнён, напоминает по форме кобуру пистолета. По распространённости диффузный рак часто бывает субтотальным или тотальным, а микроскопически — недифференцированным со скиррозным типом роста, иногда слизистым раком.

Д Инфильтративно-язвенный рак отличает выраженное прорастание стенки желудка опухолью и многочисленные эрозии или язвы на поверхности слизистой оболочки.

Ранний рак желудка — не временное понятие, это рак, располагающийся в слизистой оболочке желудка, реже в подслизистой основе, т. е. ранний рак — поверхностный рак. Обычно по размерам он невелик, иногда может достигать нескольких сантиметров, но не прорастает глубже подслизистого слоя. Выделение этой формы важно с клинической точки зрения, так как она имеет хороший прогноз. Пятилетняя выживаемость после операции составляет почти 100%, а метастазы обнаруживают не более чем у 5% больных. В классификации, предложенной японским эндоскопическим гастроэнтерологическим обществом, выделено три макроскопических типа раннего рака желудка:

выступающий наружу, или полиповидный;

поверхностный (a — возвышающийся, b — плоский, c — вдавленный);

углублённый.

Гистологические типы рака желудка. Самая распространённая опухоль желудка — высоко-, умеренно и низкодифференцированная аденокарцинома. В зависимости от формы железистых структур аденокарцинома бывает папиллярная, тубулярная и муцинозная.

Кроме того, по гистологической классификации ВОЗ (2000 г.) выделяют следующие виды карциномы желудка:

перстневидноклеточная;

железисто-плоскоклеточная;

плоскоклеточная;

мелкоклеточная;

недифференцированная.

Существует ещё одна гистологическая классификация (по Лорен), согласно которой выделяют два варианта желудочной карциномы: кишечный и диффузный. Классификация терминологически несовершенна, т.к. первый тип рака выделен с учётом гистогенеза, второй — характера роста. Однако эта классификация получила широкое распространение на Западе.

• ? Кишечный тип рака, или интестинальный рак (термин обозначает, что микроскопически опухоль состоит из клеток эпителия кишечного типа). Как правило, это высокодифференцированная аденокарцинома. Диагностируют чаще в возрасте старше пятидесяти лет, у мужчин в два раза чаще, чем у женщин. Обычно имеет полипозную или грибовидную форму, развивается почти всегда на фоне хронического гастрита с кишечной метаплазией эпителия.
• ? Диффузный тип рака желудка — чаще недифференцированный перстневидноклеточный рак, реже низкодифференцированная аденокарцинома. Кишечная метаплазия вне опухоли крайне редка, в самой опухоли клетки, похожие на кишечный эпителий, также отсутствуют. Опухоль находят у лиц молодого возраста, одинаково часто у мужчин и женщин.

Метастазирование. Рак желудка даёт метастазы лимфогенным, гематогенным и имплантационным путями.

• ? Лимфогенные метастазы. Первые метастазы обычно возникают в регионарных узлах, расположенных на малой и большой кривизне желудка. В последующем возможны отдалённые лимфогенные метастазы в лимфатические узлы области ворот печени, парааортальные, паховые и др. (ортоградный путь). Рак желудка может давать метастазы в оба яичника (метастазы Крукенберга), параректальную клетчатку (метастазы Шницлера) и левый надключичный лимфатический узел (метастаз Вирхова). Это ретроградный путь.
• ? Гематогенные метастазы. Рак желудка чаще всего метастазирует в печень, реже в лёгкие, головной мозг, кости, почки, ещё реже — в надпочечники и поджелудочную железу.
• ? Имплантационные метастазы. Характерны метастазы в виде карциноматоза плевры, перикарда, диафрагмы, брюшины, сальника.

Осложнения при раке желудка могут возникнуть в связи с некрозом и воспалительными процессами в самой опухоли. Возможны перфорация стенки, кровотечение, перитуморозный гастрит, флегмона желудка. При прорастании опухолью головки поджелудочной железы, печёночно-дуоденальной связки развиваются желтуха, портальная гипертензия. Прорастание поперечно-ободочной кишки или корня брыжейки приводит к механической кишечной непроходимости. При локализации опухоли в пилорическом канале возможно развитие стеноза привратника. Осложнение карциноматоза плевры — геморрагический плеврит или эмпиема плевры. Наиболее часто при раке желудка возникают кахексия, обусловленная голоданием больных, выраженной интоксикацией, и железодефицитная анемия.

Среди неэпителиальных опухолей желудка наиболее интересна опухоль из группы злокачественных лимфом, называемая мальтомой.