Влияние гидрофильных основ на биологическую доступность лекарственных веществ в мазях

Создание мазей новых лекарственных препаратов, совершенствование качества мазей, уже применяемых в условиях клиник, невозможно без всестороннего исследования роли факторов, которые оказывают влияние на степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полноту их резорбции, местное или направленное воздействие на ткани, органы, жидкости организма, т. е. без их биофармацевтического исследования.

Наиболее существенными биофармацевтическими факторами, влияющими на фармакокинетическую активность мазей, являются:

физико-химическое состояние лекарственных веществ (активность оснований и солей, полиморфизм, степень измельчения и т. п.),.

природа носителя (основы) лекарственных препаратов в мазях.

Учитывая, как правило, сложность композиционного состава носителя, должно быть рассмотрено не только влияние его в целом, но и роль каждого из компонентов (соотношение фаз, наличие ПАВ, активаторов всасывания и т. п.).

— технологический процесс приготовления мази.

Влияние природы носителя лекарственных препаратов в мазях Выявлено, что основы для мазей по их способности обеспечивать наиболее интенсивное выделение и резорбцию лекарственных препаратов можно расположить в следующий ряд: растворы и гели гидрофильных веществ — эмульсионные основы типа м/в — эмульсионные основы типа в/м — абсорбционные — резко гидрофобные.

Установлено, например, что мази аскорбиновой кислоты более эффективны на основах, являющихся гелями ПЭО, МЦ, чем на жировых, мази резорцина — на основе гидрогелей ПЭО, Na-КМЦ, полиакрила, маисового крахмала, мази сульфаниламида, сульфадиази-на, сульфацетамида — на основе ПЭО, мази витамина, А — на основе ПЭО.

При исследовании мазей оксибутирата натрия также отмечена большая полнота всасывания препарата из мазей на гидрофильной основе по сравнению с мазями на гидрофобных основах.

Сравнительный анализ активности мазей многих других препаратов, приготовленных на различных основах, позволяет обнаружить в каждом конкретном случае значительные отклонения в названном выше ряду основ. Так, эзерин, кардиазол, тестостерон в мазях на эмульсионных основах типа вода — масло проявляли большую резорбтивную активность, чем в мазях на основах растворов, гидрогелей, эмульсий типа масло — вода. Салициловая кислота, никотинаты, флю-кортолои лучше всасываются из мазей на эмульсионных основах типа масло — вода, вазелине и хуже из мазей на основе гидрогелей ПЭО.

Известно, что мазь сипалара на основе ПЭО не обладает терапевтическим действием. Малоэффективны мази йода, окиси цинка на гидрофильных основах по сравнению с мазями на жировых основах. В то же время мази амидохлорной ртути, желтой окиси ртути были одинаково активными как на гидрофобных, так и на гидрофильных основах. Мази фенола, нафтола, резорцина, катехина, гидрохинона, пирогаллола, дубильной кислоты на основах ПЭО не обладают активностью, по-видимому, вследствие образования комплексных соединений с ПЭО.

Сравнивая мази на основах одной и той же классификационной группы, содержащие разные ПАВ, нельзя не отметить существенного влияния последних на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Это влияние в каждом конкретном случае осуществляется по-разному в зависимости от природы, концентрации ПАВ, характера их взаимодействия как с лекарственными веществами, так и с другими компонентами мазей. Для мазей сульфадимезина оптимальным должно быть содержание в основе 7,5% пентода. Уросульфаи интенсивнее вазелин, увеличивается с повышением содержания в основе твина-80 (1—3%) и уменьшается при добавлении спена-60.

В. В. Василенко с соавт. изучили динамику содержания в плазме крови кроликов анестезина после аппликаций мазей на эмульсионных основах и установили, что наибольшую резорбцию анестезина обеспечивают основы, стабилизированные пентодом или его смесью с сорбитанолеатом.

К. Patel, J. Ranker исследовали влияние природы и количества (62 анионактивных и 28 катионактивных) ПАВ на скорость высвобождения лекарственных веществ из мазей. Лучшие результаты получены у мазей на основах, содержащих 2% натрия лаурилсульфата. Увеличение концентрации ПАВ приводило к уменьшению скорости высвобождения лекарственных веществ из мазей. Хлорамфеникол, гидрохлорид тетрациклина, салициловая кислота активны в мазях, содержащих от 0,5 до 0,1% неионогенных ПАВ. Увеличение концентрации ПАВ до 1% приводило к снижению скорости высвобождения препаратов.

Сульфат неомицина и гидрохлорид тетрациклина эффективны в мазях на основах, содержащих от 8 до 9% ПАВ с ГЛБ, мази гексахлорофена — на основах, содержащих от 8,6 до 10% ПАВ с ГЛБ.

Введение

ПАВ в состав мазей позволяет иногда в несколько раз уменьшить дозу лекарственного препарата. Например, мазь 2% борной кислоты на консистентной эмульсионной основе проявляет такую же ак-тивность, что и 10% мазь на вазелине. 10—15% мази серы, салициловой кислоты на вазелине обладают таким же кератолитическим действием, как и 5% мази этих же препаратов на консистентной эмульсионной основе. Мазь металлической ртути на эмульсионной основе содержит в 5—6 раз меньше ртути по сравнению с мазью на гидрофобной основе при том же лечебном эффекте. Применение 5% мазей дерматола на эмульсионных основах с пентолом и сорбитанолеатом позволило получить такой же эффект, как и от 10% мазей на вазелине. Мазь хлорида тримекаина на основе stearoli compositum оказывает в 24—60 раз более продолжительное местноане-стезирующее действие, чем на эмульсионных основах типов масло — вода, вода — масло и гидрогелях. Борная кислота из мазей на основах с моностеаратом глицерина высвобождается в больших количествах (в 50 раз), чем из мазей на основах с холестерином. Резорбция лекарственных препаратов из мазей, как правило, значительно возрастает при введении в их состав этилового спирта, димексида (ДМСО), диметилформамида (ДМФА), диметилаце-тамида (ДМАА), этилцеллосольва (моноэтилового эфира этиленгликоля), этилового эфира ацетона, хлороформа, скипидара и других «активаторов всасывания».

В состав мазей стрептоцида и салициловой кислоты введены одинаковые количества этанола и ДМСО. ДМСО значительно повышает резорбцию анаболитических и андрогенных гормонов, глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, прогестерона, противоопухолевых средств, антигенов, антигистаминных, противовоспалительных, сосудорасширяющих и защищающих от УФ-радиации веществ, антикоагулянтов. ДМСО, ДМФА, этанол увеличивают резорбцию фенолов, ДМСО — нитрофуразола, салициловой кислоты, ДМСО, циклогексан, гексадекан — дифенгидрамина и доксиламина. В мазях для нанесения на кожу рекомендуется применять до 50% ДМСО, в мазях для нанесения на слизистую оболочку — не более 10%. меются сведения и о снижении резорбции из мазей салицилата натрия, преднизолона под влиянием ДМСО. Полипропиленгликоль значительно увеличивает проницаемость кожи для флюоцинолона, его ацетонида. Гликоли, скипидар, этанол (70%) повышают проницаемость кожи для солей тяжелых металлов. Хлороформ, его смеси с этанолом, этиловый эфир, ацетон повышают как трансфолликулярную, так и трансэпидермальную проницаемость кожи для многих веществ. На резорбцию через кожу лекарственных препаратов значительное влияние оказывает наличие в мази воды. Уменьшение скорости и полноты высвобождения из мазей сульфатиазола, сульфацетамида, фенолов, борной кислоты, окиси цинка, субнитрата висмута отмечено при уменьшении содержания в них воды от 40 до 20%. Салициловая кислота, салицилат натрия в меньших количествах диализировали из мазей при увеличении содержания в них воды от 30 до 60—70%.

М. Siddigi установил влияние рН мазей на всасываемость через кожу салициловой и парааминосалициловой кислот, метил-, этил-, изопропили фенилсалицилатов. Резорбция препаратов прекращается, если более 0,1% вещества находится в неионизированной форме. Резорцин и салициловая кислота с большей скоростью высвобождаются из мазей с рН 8,3, а атропин — из мазей с рН 1,2.

Таким образом, на отдельных примерах нами показано, что фармакокинетическая активность лекарственных препаратов в мазях зависит от природы и свойств основы, от свойств, количественных соотношений ее компонентов и других факторов. 9].