Антиоксидантные системы клетки

I. Ферментные антиоксидантные системы:

а) Супероксиддисмутазная.

Компоненты: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза.

Назначение: инактивация супероксидных радикалов (НO₂ я):

НО₂я + НО₂я >Н₂О₂ +O₂^; (реакция проходит за счет СОД).

2 Н₂О₂ >2Н₂O +O₂; (реакция за счет каталазы).

Нарушения: приобретенные расстройства синтеза ферментов, дефицит меди и железа.

б) Глутатионовая.

Компоненты: глутатион (Г), глутатионпероксидаза (ГП), глутатионредуктаза (ГР), НАДФ-Н₂.

Назначение: инактивация и разрушение гидропероксидов липидов:

2ГSН + RООН >Г- S — S — Г + RОН + НOH; (реакция за счет глутатионпероксидзы) НАДФ * Н 2 + Г — S — S — Г >НАДФ + 2 ГSН; (реакция за счет глутатионредуктаза) НАДФ + 2Н+ + 2еЇ>НАДФ Н2.

Нарушения: наследственно обусловленные и приобретенные нарушения синтеза ферментов, дефицит селена, нарушения пентозного цикла (уменьшение образования НАДФ Н₂я).

II. Неферментные антиоксиданты:

а) «Истинные» антиоксиданты.

Компоненты: токоферолы, убихиноны, нафтохиноны, флавоноиды, стероидные гормоны, биогенные амины.

Назначение: инактивация свободных радикалов жирных кислот:

RO_{2я+ In > ROOН + Inя,}

где In — антиоксидант; Inя — свободный радикал этого антиоксиданта, обладающий низкой реакционной способностью.

Нарушения: гиповитаминоз Е, нарушение регенерации «истинных» антиоксидантов.

б) Вспомогательные антиоксиданты.

Компоненты: аскорбиновая кислота, серосодержащие соединения — глутатион, цистин, цистеин.

Назначение: регенерация «истинных» антиоксидантов:

Inя + Inя + 2DH >2InН + 2D,.

где DH — восстановленная, D — окисленная форма вспомогательного антиоксиданта.

Нарушения: гиповитаминоз С, нарушения пентозного цикла, дефицит серосодержащих соединений.

Избыточная активация ПОЛ происходит:

• а) при избыточном образовании первичных свободных радикалов (ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, гипероксия, отравление четыреххлористым углеродом, гипервитаминоз D и др.);
• б) при нарушении функционирования антиоксидантных систем (недостаточность ферментов — супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы; дефицит меди, железа, селена; гиповитаминозы Е, С; нарушения пентозного цикла).

Последствия активации ПОЛ:

• 1. Продукты СПОЛ в составе фосфолипидов мембран резко повышают гидрофильность и проницаемость мембраны, что приводит к усугублению электролитно-осмотического механизма.
• 2. Механизм электрического пробоя связан с нарушениями электроизолирующих свойств гидрофобного слоя клеточных мембран, что приводит к электрическому пробою мембраны, т. е. к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранных каналов ионной проводимости.
• 3. Нарушение матричной функции мембран в процессе активации ПОЛ. Нарушается активность мембранных ферментов, поскольку изменяется их липидное микроокружение. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ происходит образование «сшивок» между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисление сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов, например ионных АТФаз, что усиливает расстройства ионного обмена и отек клетки.

Повреждение клеточных мембран повышенной активностью фосфолипаз Фосфолипаза А2 активируется в результате повышения концентрации ионов кальция, активации СПОЛ и внутриклеточного ацидоза. В результате резко повышается проницаемость мембран, дополнительно из фосфолипидов этим ферментов высвобождается арахидоновая кислота, производные которой создают в клетке функциональный покой через блокаду бета адренорецепторов, с другой стороны оказывают вторичное повреждение окружающих клеток (см. медиаторы воспаления), формирование новых брешей в мембране.

Белковые (протеиновые) механизмы повреждения клетки Включают в себя:

• а) ингибирование ферментов (обратимое и необратимое) — за счет активации перекисного окисления, нарушения матричной структуры липидного бислоя, дефицита АТФ;
• б) денатурацию;
• в) протеолиз, осуществляющийся под действием лизосомальных протеолитических ферментов (катепсинов) и Са-активируемых протеаз. В результате протеолиза могут появляться пептиды, обладающие свойствами физиологически активных веществ. С выходом последних из поврежденных клеток может быть связано развитие как местных, так и общих реакций организма (воспаление, лихорадка).

Нуклеиновые механизмы повреждения клетки.

Основу повреждения клетки могут составлять так называемые нуклеиновые механизмы, обусловленные нарушениями процессов:

• а) репликации ДНК;
• б) транскрипции;
• в) трансляции.

Нарушения в клетке в результате повреждения отдельных ее органоидов (плазматической мембраны, митохондрий, эндоплазматического ретикулума, лизосом).

Нарушение барьерной функции плазматической мембраны приводит к выравниванию существующих в норме концентрационных градиентов веществ: в клетку поступают ионы Na⁺, Са²⁺, СlЇ, а выходят ионы К⁺, Mg²⁺, неорганического фосфата, низкои высокомолекулярные органические соединения (АМФ, АДФ, промежуточные продукты клеточного обмена, белки-ферменты). С повреждениями белков и гликопротеидных комплексов, встроенных в плазматическую мембрану, связаны нарушения систем активного транспорта веществ (Na-K-, Са-насосов; Na-Caи Na-H-обменных механизмов); изменения специфических ионных каналов (Na-, К-, Са-каналов); нарушения клеточных рецепторов, воспринимающих внешние регуляторные сигналы (б-и в-адренорецепторов, холинорецепторов и др.); нарушение межклеточных взаимодействий; изменения антигенных свойств клетки.

Повреждение митохондрий сопровождается либо угнетением процессов клеточного дыхания, либо эффектом разобщения процессов окисления и фосфорилирования. И в том, и в другом случае результатом расстройств митохондриальных функций будет нарушение энергообеспечения клетки.

Повреждение шероховатого эндоплазматического ретикулума приводит к дезагрегации полисом, вследствие чего нарушаются реакции биосинтеза белка в клетке. В результате повреждения гладкого эндоплазматического ретикулума и его ферментных систем страдают процессы детоксикации, микросомального окисления и др. В некоторых клетках, например мышечных, нарушается способность эндоплазматического (саркоплазматического) ретикулума депонировать ионы Са²⁺, что способствует реализации так называемых кальциевых механизмов повреждения клетки.

Повышение проницаемости лизосомальных мембран приводит к выходу в цитоплазму гидролитических ферментов, активация которых в конечном итоге вызывает необратимые изменения клетки — ее аутолиз.

Признаки повреждения клетки:

Структурные. Обнаруживаются с помощью гистологических и электронномикроскопических методов исследования и являются предметом изучения патологической анатомии.

Функциональные. К ним относят: нарушения электрофизиологических процессов (деполяризация плазматической мембраны, изменения свойств возбудимости и проводимости, развитие парабиоза); нарушения сократимости, экзои эндоцитоза; нарушения клеточного деления, межклеточных контактов и взаимодействий; изменения в восприятии клеткой нервных и гуморальных регуляторных влияний.

Физико-химические, которые включают нарушения со стороны клеточных коллоидов (уменьшение степени дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра, повышение вязкости цитоплазмы, изменение сорбционных свойств по отношению к витальным красителям) и изменения водно-электролитного обмена (увеличение концентрации в цитоплазме ионов натрия и кальция и уменьшение концентрации ионов калия, отек клетки и отдельных ее органелл, накопление ионов водорода — ацидоз повреждения).

Биохимические: 1) уменьшение концентрации макроэргических соединений — креатинфосфата и АТФ — и увеличение концентрации продуктов их гидролитического расщепления — креатина, АДФ, АМФ, неорганического фосфата; 2) угнетение тканевого дыхания; 3) разобщение окисления и фосфорилирования; 4) активация гликолиза; 5) активация процессов протеолиза; 6) увеличение интенсивности процессов дезаминирования.

Термодинамические. Это декомпартментализация, т. е. нарушение относительной обособленности внутриклеточных отсеков; конформационные изменения макромолекул, происходящие в направлении наиболее выгодного термодинамического состояния (денатурация); распад крупных, более сложных молекул на мелкие, менее сложные; выравнивание концентрационных градиентов как между клеточными отсеками, так и между клеткой и внеклеточной средой.