Токсикокинетика, общие понятия, пути поступления ксенобиотиков и их распределение, биотрансформация и элиминация, количественные характеристики

Токсикокинетика (от токсико… и греч. kinetikos — приводящий в движение, движущий) — «раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации, т. е. скорость и механизмы действия ядов, закономерности протекания токсических эффектов во времени, миграции яда в организме» [13, с. 163]. Токсикокинетика формулирует ответ на вопрос: каким образом доза и способ воздействия вещества на организм влияют на развитие токсического процесса?

С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т. д.) с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами.

Кинетика веществ в организме? это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между компартментами. В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его перемешивания (конвекция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации через биологические барьеры. Конкретные характеристики токсикокинетики определяются как свойствами самого вещества, так и структурно-функциональными особенностями организма.

Всасывание чужеродных соединений может происходить в ротовой полости, через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), легкие, кожу.

Всасывание в ротовой полости? происходит методом простой диффузии через слизистую оболочку. При этом лекарственные вещества сразу попадают в кровеносную систему. Они не подвергаются воздействию желудочно-кишечных пищеварительных соков, не поступают в печень. Всасывание из ротовой полости задерживает метаболизм и может продлить активность лекарственных веществ (поэтому некоторые лекарства рассасывают).

Всасывание из желудка? идет путем простой диффузии неполярных молекул через слизистую. Всасывание является функцией растворимости соединения в липидах и прямо пропорционально концентрации раствора в желудке.

Всасывание из тонкого кишечника? эпителий кишечника легко пропускает недиссоциированные молекулы путем простой диффузии. Высокоионизированные молекулы всасываются медленно. Изменение рН среды меняет степень ионизации, соответственно, степень всасывания. Всасывание из толстого кишечника? слабые кислоты и основания всасываются легко, а высокоионизированные молекулы очень медленно.

На всасывание чужеродных соединений из ЖКТ влияют следующие факторы:

• 1. Продвижение пищи? ускоренное опорожнение желудка уменьшает всасывание в желудке, но увеличивает всасывание из кишечника.
• 2. Скорость кровотока во внутренних органах? усиление кровотока, связанное с пищеварением и всасыванием пищи, увеличивает скорость всасывания чужеродных веществ.
• 3. Желудочно-кишечная секреция? может привести к изменению рН степени ионизации молекул лекарства и их всасывания. Слизь также влияет на всасывание. Ферменты (эстераза и амилаза) могу вызвать гидролиз эфиров и амидов.
• 4. Присутствие других веществ? некоторые катионы металлов (например, Са2+, Fe2+) могут образовать нерастворимые хелатные комплексы и уменьшить всасываемость.
• 5. Размер частиц чужеродных веществ? влияет на степень растворения и всасываемость[16, с. 117].

Всасывание через кожу? липидорастворимые вещества проникают быстро, а ионизированные и нерастворимые в липидах очень медленно.

Всасывание из легких? липидорастворимые газы и пары всасываются легко (анестезирующие газы, ингаляционные пары).

Транспорт веществ через биологические мембраны осуществляется 4 путями:

• 1) простая диффузия? пассивный транспорт через мембраны в направлении градиента концентрации.
• 2) фильтрация? через водные поры мембраны проникают небольшие гидрофильные молекулы: вода, мочевина.
• 3) пиноцитоз? клеточные стенки поглощают капли внеклеточной жидкости в вакуолях, так осуществляется транспорт питательных веществ внутрь клетки и из нее.
• 4) активный транспорт? перенос соединений через мембрану против градиента концентрации (требует затраты энергии).
• 5) простая диффузия? это основной механизм переноса чужеродных соединений в клеточные мембраны [16, с. 120]. Скорость диффузии (СД) прямо пропорциональна площади поверхности, через которую переносится вещество, и градиенту концентрации этого вещества и определяется законом Фика:

СД=К*А*(С1-С2)/d,.

где К? коэффициент диффузии данного соединения,.

C1 — С2? разность концентраций по обе стороны мембраны, А? площадь поверхности мембраны, через которую осуществляется транспорт,.

d? толщина мембраны.

Коэффициент диффузии К зависит от молекулярной массы, пространственной конфигурации, степени ионизации, растворимости вещества в липидах. При транспорте чужеродных соединений простой диффузией только жирорастворимые (неполярные) молекулы легко проникают в мембраны. При транспорте ионизированных молекул необходимо учитывать рН и константу диссоциации рКа.

Степень ионизации органических электролитов рассчитывается по уравнению Гендерсона:

pKa-pH = logCm/Ciдля кислот,.

pKa-pH = logCi/Cm — для оснований, где Cm — концентрация молекулярной формы,.

Ci — концентрация ионизированной формы [2, с. 36].

Если две системы имеют одинаковые значения рН (например, плазма, спинномозговая жидкость), то концентрация чужеродного соединения будет одинаковой по обе стороны мембраны. Если значения разные с разных сторон мембраны (например, желудок и кишечник), то концентрации ксенобиотика будут различными.

В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

Растворение? накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т. д.) вещества.

Конвекция? механическое «перемешивание» среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах? 0,03−0,05 см/сек; в аорте? 20 см/сек), перемешивание токсиканта в крови, в основном, осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

Диффузия? перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движения молекул. Физиологически значимые диффузионные процессы осуществляются на небольшие расстояния? от нескольких микрон до миллиметра. Дело в том, что время диффузии возрастает пропорционально квадрату пути, проходимому молекулой (для диффузии на расстояние 1 мкм потребуется время 10−2 с, для 1 мм? 100 с, для 10 мм? 10 000 с, т. е. три часа). Поэтому за счет диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.

Фильтрация? движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического давления.

Осмос? процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего, под влиянием силы осмотического давления. Осмотическое давление раствора пропорционально количеству частиц растворенного вещества.

К числу важнейших свойств вещества, определяющих его токсикокинетику, относятся:

• 1) агрегатное состояние. Как известно вещество может находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии. Биодоступность ксенобиотика, т. е. его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются агрегатным состоянием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через легкие, жидкая синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень ограниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт, через желудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы;
• 2) коэффициент распределения в системе «масло/вода». Определяется отношением растворимости вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влияет на способность соединений преимущественно накапливаться в соответствующей среде (жирорастворимые накапливаются в липидах; водорастворимые? в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкости), а также преодолевать биологические барьеры;
• 3) размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость ее диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации и т. д. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на проницаемость ксенобиотиков через биологические барьеры. Так, молекула СО (оксид углерода, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм через легкие и быстро распределяется в крови и тканях, а молекуле ботулотоксина (МВ более 150 000) для этого требуются часы;
• 4) наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение веществ через барьеры и их растворимость в различных биосредах. Заряженные молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей. Даже ионы одного и того же элемента, имеющие различный заряд, по-разному преодолевают биологические барьеры: ионы Fe+2? всасываются в желудочно-кишечном тракте, а Fe+3? нет;
• 5) величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. Определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших на ионы в условиях внутренней среды;
• 6) химические свойства. Влияют на сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов [10, с. 219].

Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсикокинетику ксенобиотиков, являются свойства его компартментов и разделяющих их биологических барьеров. Основными свойствами компартментов являются:

• а) соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, органы могут содержать большое количество липидов (биологические мембраны, жироая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т. д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливается жирорастворимые вещества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ) будет накапливаться в жировой клетчатке и сальнике. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг.
• б) наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей, с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) активно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидрильными группами (мышьяк, таллий и т. д.).

Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец). К числу биологических барьеров (с позиций токсикокинетики) относятся структуры самого разного строения. Это клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнцефалический, плацентарный и т. д.) покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры? гидрофобные образования, богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффициента распределения в системе «масло/воды» (хорошо растворимые в липидах). Многие барьеры содержат «поры»? заполненный водой «каналы» в биологическом барьере (структура и размеры пор в различный барьерах совершенно различны).

Основные свойства барьеров:

1) толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности, тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Среди барьеров, «образованных покровными тканями, наибольшую поверхность имеет альвеолярно-капиллярный барьер легких…