Вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-1)

Вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-1) — это онкогенный ретровирус, являющийся этиологическим фактором Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых (ATL) и нейро-дегенеративного заболевания под названием HTLV-1-ассоциированной миелопатии или тропического спастического парапареза (TSP). Спорадические случаи HTLV-1 инфекции встречаются во многих странах мира, включая Россию. Эндемичными же для этой инфекции являются некоторые регионы Японии, Южной Америки, Африки и часть стран Карибского бассейна. Существуют 3 основных пути передачи инфекции от инфицированных лиц: а) с молоком матери; б) при половом контакте главным образом через сперму; и в) с переливаемой кровью при гемотрансфузиях. После заражения HTLV-1 стимулирует клональную пролиферацию инфицированных зрелых CD4+ Т-клеток-хэлперов благодаря плеотропному действию вирусного белка Тах. ATL возникает после длительного латентного периода и не более, чем у 5% асимптоматических вирусоносителей даже в эндемических зонах. В злокачественных клетках Тах инактивируется различными механизмами, поскольку, видимо на этой стадии злокачественным клеткам Тах уже не нужен. И наоборот, повреждения клеточного генома в виде различного рода делеций и мутаций, накапливающиеся в течение латентного периода после инфицирования HTLV-1, ведут к возникновению Т-клеточного лейкоза. Хотя геном HTLV-1 кодирует несколько белков, которые вносят определенный вклад в возникновение опухоли, главным вирусным белком, выполняющим функции онкогена, является белок, кодируемый геном tax. Обычно трансформирующие ретровирусы либо содержат вирусные онкогены, которые и вызывают трансформацию инфицированных клеток, либо нарушают экспрессию важного клеточного гена как результат провирусной интеграции. Ни один из этих вариантов HTLV-1 не использует. Он использует 3-й вариант, заключающийся в транс-актививации транскрипци ряда вирусных и клеточных генов (цитокинов, их рецепторов, циклинов и др), ассоциированных с клеточной пролиферацией и способствующих росту инфицированных HTLV-1 клеток. При этом он действует не напрямую, а через NFkB, CREB и SRF сигнальные пути. Белок Тах может и транс-репрессировать транскрипции определенных генов, действуя через транскрипционный ко-активатор р300. Р53-зависимая транскрипция также подавляется Тах белком опосредованно через транскрипционный активатор СВР (CREB-взаимодействующий белок). Кроме регуляции транскрипции, Тах может оказывать влияние на функционирование других клеточных факторов: он взаимодействует с негативным ингибитором циклин зависимых киназ (CDK) р16, отменяя его функцию. Поскольку р16 ингибирует СDK4, то функциональная инактивация последней ведет к активации СDK4/6, фосфорилированию Rb и ускоренному перемещению клетки из G1 в S фазу. Тах также инактивирует чекпоинты (сверочные точки) клеточного цикла и ДНК-полимеразу (DNApol), снижая активность всех 3-х систем репарации ДНК и вызывая тем самым генетическую нестабильность, что в конечном итоге приводит к возникновению опухолевой клетки.

Для профилактики инфекции рекомендованы: отмена кормления грудным молоком младенцев инфицированными матерями; предохраняемый секс и контроль донорской крови. Недавние находки реактивации Тах-специфических CTLs у больных ATL после трансплантации стволовых клеток костного мозга позволили предположить присутствие экспрессии Тах in vivo и возможный вклад CTLs в противоопухолевый иммунитет. Эти данные говорят о том, что вакцины, направленные против Тах, могут быть эффективными для профилактики ATL в группах высокого риска, а также для лечения этого заболевания на пике ее проявления, хотя применение такой терапии может быть достаточно ограниченной.

На схеме представлены основные гены HTLV1: gag — кодирующий белки вирусного капсида; pol — кодирующий основные ферменты вируса, включая обратную транскриптазу; env — кодирующий белки вирусной оболочки и область рХ, в которой обнаружены несколько генов, среди которых tax обладает транс-активирующей активностью. С обеих сторон вирусный геном ограничен длинными терминальными повторами (LTR), с помощью которых вирус внедряется в клеточный геном.

Терапия ATL.

Применение обычной химиотерапии для лечения больных ATL не дает желаемого эффекта из-за того, что опухолевые клетки резистентны к большинству агентов, индуцирующих апоптоз. Существенный прогресс в лечении ATL (протекающего чрезвычайно агрессивно со средней продолжительностью жизни больных около 6 мес.) был достигнут при использовании антиретровирусной терапии в комбинации зидовудина (zidovudine, AZT) и интерферона альфа (IFN-alpha). Этот терапевтический подход позволил вызывать у больных в высоком проценте случаев полную ремиссию и существенно более длительный период выживания. Но поскольку данный метод лечения находится еще в стадии разработки и не имеет широкого применения в клинике, возникает необходимость в новых терапевтических подходах или в новых комбинациях лекарственных средств. Недавно обнаружено, что биологические медиаторы, такие, как ретиноевая кислота, которая индуцирует апоптоз опухолевых клеток больных ATL in vitro, может снизить устойчивость к лекарственным препаратам и стимулировать иммунитет больного, чтобы восстановить его анти-опухолевую активность. Иммунотерапия моноклональными антителами к рецептору IL-2 или инъекция CTLs, направленная против вирусных антигенов, также могут стать интересными альтернативными терапевтическими подходами при их дальнейшей разработке и внедрении. И, наконец, недавняя демонстрация, что комбинация мышьяковистого ангидрида (As2O3) и INF вызывает специфическую деградацию Тах, сопровождающуюся арестом клеточного цикла и апоптозом только HTLV-1-позитивных Т-клеток, может составить важное дополнение в терапии ATL.