Гепатоцеллюлярная карцинома. 
Хронические гепатиты

Е.М.Тареев еще в 1960 г, выдвинул гипотезу о зависимости гепатоцеллюлярной карциномы от сывороточного гепатита. Согласно его концепции, острый гепатит, цирроз и первичный рак печени должны рассматриваться как последовательные стадии единого патологического процесса. Только спустя годы, когда появилась возможность индикации специфических маркеров HBV, в частности HBsAg, эта гипотеза получила прямое подтверждение. Удельный вес гепатокарциномы в составе первичного рака печени составляет 70−80%.

Гепатоцеллюлярная карцинома при HBV-инфекции

Распространение гепатокарциномы в разных регионах мира оказалось весьма неравномерным с колебаниями от 1−3 до 100 и более на 100 000 населения. Причем это соответствует уровню распространения хронического носительства HBsAg.

Сочетание первичного рака печени и носительства HBsAg является важным аргументом, подтверждающим значение хронической HBV-инфекции в его формировании. Наряду с HBsAg, у многих больных выявлялись анти-НВс, анти-НВе. дополнительно подтверждавшие персистирующуюHBV-инфекцию. При новообразованиях иной локализации HBsAg обнаруживался у больных в 390 раз реже. У носителей HBsAg гепатоцеллюлярная карцинома в основном развивается в среднем возрасте. Имеются указания о преимущественном канцерогенном значении мутантных штаммов HBV. Отмечена избирательная частота развития гепатокарциномы у больных хроническим гепатитом В с сочетанной циркуляцией HBsAg и анти-HBs. Имеются сведения о преимущественном развитии гепатокарциномы у хронических носителей HBsAg, первично инфицированных в раннем детстве, перинатально или трансплацентарно. Для данной категории носителей характерно изначальное развитие именно хронического интегративного варианта HBV-инфекции. Многолетнюю интеграцию HBV с геномом гепатоцита рассматривают как «потенциальный предвестник первичного рака печени».

Процесс малигнизации гепатоцитов характеризуется дисплазией клеток, предшествующей их раковому перерождению. На этом этапе в биоптатах печени обнаруживаются мелкие матовостекловидные гепатоциты, которые и оценивают как маркер малигнизации.

Отдельного рассмотрения требует оценка значения предшествующего цирроза печени. Цирроз печени оценивают как предраковое состояние. Этому способствуют повторные митозы, активный регенераторно-пролиферативный процесс при формировании цирроза печени, резко усиливающийся в условиях подавленного «иммунного надзора». У ²/з больных HBV-циррозом в биоптатах печени находят признаки дисплазии гепатоцитов.

Важное значение имеет уточнение этиологии цирроза печени. ХАГ-цирроз аутоиммунной природы крайне редко осложняется развитием гепатокарциномы. Это относится и к первичному билиарному циррозу печени. Следовательно, онкогенным фактором, по-видимому, является не цирроз печени, безотносительно его этиологии, а именно вирусный цирроз, индуцированный HBV-инфекцией или другими гепатотропными вирусами.

В высокоразвитых странах, не эндемичных по HBVи HCV-инфекциям, все большее значение придают роли хронического алкоголизма в развитии гепатокарциномы. Алкоголь рассматривают как благоприятную «европейскую почву» для формирования первичного рака печени. Наиболее отягощающее значение хронический алкоголизм имеет в сочетании с HBV-инфекцией.

В странах Европы первичный рак печени регистрируется обычно в зрелом возрасте, старше 40−50 лет, у детей и подростков не наблюдается. В гиперэндемичных регионах Дальнего Востока возрастной ценз ниже.

Диагностика гепатокарциномы, особенно на ранних этапах ее развития, часто представляет сложную задачу. Наиболее характерным клиническим признаком развития гепатокарциномы является быстрое прогрессирующее увеличение печени, иногда достигающей огромных размеров. Из других симптомов достаточно постоянны диспепсические расстройства, быстро прогрессирующее похудание, субфебрилитет, а иногда и высокая лихорадка, увеличение СОЭ, умеренный лейкоцитоз, анемия, довольно типичен бледно-серый («землистый») оттенок кожи. Желтуха — поздний и непостоянный признак, чаще соответствующий уже метастазированию опухоли в ворота печени с развитием обтур…

Наряду с клинически манифестной гепатокарциномой существуют малосимптомные и латентные формы. Их можно выявить лишь при специальном целенаправленном обследовании угрожаемых контингентов, в частности лиц с многолетней HBs-антигенемией (особенно от рождения) и больных HBV-циррозом печени. Из лабораторных тестов наиболее информативна иммунохимическая реакция на выявление эмбрионспецифического альфа-глобулина (альфа-фетопротеина). Особенно показательно высокое содержание альфа-фетопротеина, выше 1000 нг/мл, устанавливаемое примерно у ²/з больных, в том числе и при малосимптомных формах гепатокарциномы.

Гепатоцеллюлярная карцинома при HDV инфекции развивается относительно реже, чем при ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым течением хронического ГD с высокой летальностью; значительная часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного перерождения гепатоцитов. Потенциальная возможность развития гепатокарциномы при HDV-инфекции недавно получила дополнительное подтверждение. У больных хроническим ГD, у которых в биоптатах печени обнаруживался HDAg, в ядрах гепатоцитов выявился c-mycprotooncogen, способный резко стимулировать избыточную пролиферацию клеток.

HCV-инфекция представляет важнейшую этиологическую причину формирования гепатокарциномы. Причем в некоторых регионах мира, например в Японии, доля HCV-инфекции в этом отношении является ведущей, достигая 75%. При ГС, как и ГВ, отмечена преимущественная частота формирования гепатокарциномы у мужчин. Основное значение в карциногенезе при HCV-инфекции отводится ее высокой циррозогенности и длительности болезни. При наличии признаков HCV-цирроза печени риск малигнизации составляет. 3−10% в год, а общая частота трансформации в гепатокарциному приближается к 100%. Однако установлено, что развитие гепатокарциномы может произойти и на этапе хронического гепатита до развития цирроза печени. Отмечено, что у таких больных избирательно регистрируется генотип HCV 1 В. Вместе с тем не вызывает сомнений, что именно цирроз печени с преимущественной частотой сопровождается малигнизацией гепатоцитов.

При хронической HCV-инфекции, протекающей с циррозом печени, малигнизация наступает в 12,5%, при отсутствии цирроза — в 3,8% случаев. Преимущественное значение в малигнизации процесса имеет не столько генотип HCV, сколько образование мутаций в сердцевинном антигене, в частности, избирательно выявлялся мутант HCV 2 генотипа. Определенное значение в карциногенезе HCV-инфекции возможно имеет продолжающаяся высокая репликативная активность вируса. Потенцирующим фактором может явиться алкогольный «фон».

Клинические проявления и критерии диагностики гепатокарциномы, индуцированной HCV, в основном те же, что и при HBV-инфекции. Существенным отличием является преимущественное формирование множественных очагов мелких размеров, что определяет их более трудное и соответственно более позднее распознавание. Поэтому особенно важен динамический контроль за такими больными с использованием эхографии, КТ и МРТ. Этиологический диагноз требует индикации HCV-PHK и анти-HCV.