Идиопатический панкреатит. 
Основные этиологические формы панкреатитов

Под идиопатическим ХП понимают клинические, морфологические и гистологические признаки, характеризующие ХП, без возможности идентификации этиологического фактора на момент исследования. Чаще он наблюдается у мужчин; соотношение частоты у мужчин и женщин составляет 7:1 [88].

Таким образом, при наличии повторных атак панкреатита без какой-либо видимой причины текущий эпизод классифицируется как идиопатический ХП (ОП), составляющий от 10 до 30% от всех панкреатитов [124, 315, 487].

Согласно классификации TIGAR-0 выделяются ранний идиопатический ХП, поздний идиопатический ХП, тропический ХП и неклассифицируемые случаи идиопатического ХП [142].

Выделить ранний (ювенильный) идиопатический ХП, развивающийся в возрасте 15—25 лет, и поздний (сенильный) идиопатический ХП, дебютирующей в возрасте 55—65 лет, предложили P. Layer и соавт. еще в 1994 г. [315]. Разделение авторами идиопатического ХП на две возрастные группы осуществлялось в результате строжайшего отбора пациентов с исключением больных, употребляющих алкоголь вне зависимости от его количества, и пациентов с подозрением на какую-либо другую причину развития ХП. Используя эти строгие критерии, P. Layer и соавт. получили достаточно гомогенные группы пациентов с идиопатическим ХП, которые позволили идентифицировать варианты с ранней и поздней манифестацией заболевания.

У больных идиопатическим ювенильным ХП кальцификация ПЖ, экзокринная и эндокринная недостаточность развиваются медленнее, чем у больных идиопатическим сенильным ХП, однако болевой абдоминальный синдром при ювенильной форме идиопатического ХП выражен сильнее. У больных идиопатическим сенильным ХП абдоминальный болевой синдром может отсутствовать в 50% случаев. Обе формы кардинально отличаются от алкогольного ХП по значительно более медленным темпам кальцификации ПЖ [315].

Недостаток диагностических критериев, медленное развитие кальцификации и структурных изменений ПЖ порой не позволяют осуществлять раннюю диагностику ювенильного идиопатического ХП. По результатам одного из последних исследований [221], время между первым появлением признаков ХП и установлением диагноза идиопатического ХП составляет в среднем 5 лет.

Идиопатический сенильный хронический панкреатит был впервые описан A. Ammann в 1976 г. и выделен в отдельную нозологическую форму на основании достаточно высокой частоты патологических изменений в поджелудочной железе и ее протоковой системе в пожилом возрасте (цит. по [225]). Однако необходимость выделения сенильного панкреатита в отдельную нозологическую форму до сих пор не определена. Имеются доказательства снижения функции ПЖ у пожилых людей [493]. По крайней мере, в отдельных случаях экзокринная недостаточность ПЖ может быть объяснена старением [312], хотя необходимо проведение дополнительных исследований [102]. Общепризнанно, что многие пожилые люди страдают трофологической недостаточностью вследствие мальабсорбции. В то же время существуют данные, что экзокринная функция ПЖ, по всей видимости, не изменяется с возрастом [244]. Интересен и тот факт, что частота случаев острого панкреатита возрастает в 200 раз среди лиц 65 лет и старше [335].

В целом, группа идиопатического панкреатита отличается крайней клинической неоднородностью, в частности непонятны причины преимущественного заболевания идиопатическим ХП в детском, юношеском и пожилом возрасте. Каковы же возможные причины этого феномена? Ответ на этот вопрос получен за последние 10 лет, когда представленность так называемого идиопатического ХП в структуре этиологических причин развития ХП значительно уменьшилась. Это связано с фундаментальными открытиями в панкреатологии, генетике, а также с совершенствованием диагностических методик, позволяющих достоверно выявлять у больных идиопатическим ХП причины развития заболевания: билиарный микролитиаз, дисфункцию сфинктера Одди, наследственные заболевания и аномалию развития ПЖ, а также с расшифровкой роли аутоиммунной патологии в патогенезе ХП.

Наиболее частой причиной панкреатита, выявляемой при детальном обследовании у больных с установленным исходным диагнозом идиопатического ХП, является микрохоледохолитиаз [99, 287]. Как правило, асимптоматические конкременты холедоха длительное время могут оставаться недиагностированными, пока не возникнет эпизод билиарной колики, механической желтухи или ОП, что потребует детального обследования.

В двух исследованиях больных идиопатическим ХП, проведенных в Сиэтле (США) и Испании, было выявлено, что большинство пациентов (до 70%) причиной развития ХП имели билиарный микролитиаз. Значительная часть из этих больных ответили на консервативное (препараты урсодезоксихолевой кислоты) и оперативное лечение (холецистэктомия, эндоскопическая папиллосфинктеротомия) сокращением частоты обострений ХП [319, 414].

По данным R. P. Venu и соавт. [495], после проведенных ЭРХПГ и манометрии сфинктера Одди у больных идиопатическим ХП в 38% случаев выявлена причина заболевания (рис. 2.9). В аналогичных исследованиях М. Kaw и G.J. Brodmerkel [287J, использовавших ЭРХПГ, манометрию сфинктера Одди и микроскопию желчи, причина ХП установлена у.

79% больных. Так, у 21% больных предположительно идиопатическим ХП был выявлен папиллярный стеноз, в 5% случаев — холедохолитиаз, микрокристаллы желчи обнаружены у 50% больных, дисфункция сфинктера Одди у больных с сохраненным желчным пузырем и после холецистэктомии — в 31 и 47% случаев соответственно.

Частота холедохолитиаза у больных идиопатическим ХП способствовала появлению и укреплению точки зрения, что у таких пациентов даже при отсутствии конкрементов в желчном пузыре по данным комплексного обследования возможно проведение варианта пробного лечения посредством холецистэктомии, т. е. лапароскопическая холецистэктомия использовалась как диагностический критерий. Данная тактика вряд ли может быть оправданна, особенно в группе с сенильным идиопатическим ХП, где зачастую имеется коморбидный фон (сердечно-сосудистая патология, неврологические заболевания и многое другое), и подобная «эмпирическая терапия» имеет очень высокий операционный риск. Однако, существуют свидетельства, что у многих больных идиопатическим ХП после проведенной лапароскопической холецистэктомии по поводу хронического бескаменного холецистита отмечено прекращение рецидивирующего течения ХП. В ряде случаев интраоперационно был обнаружен холедохолитиаз, который не удавалось диагностировать при помощи множества предоперационных обследований [99]. При этом сохраняющиеся после холецистэктомии рецидивы панкреатита рассматриваются как следствие гипертензии сфинктера Одди [203], либо других причин, в частности опухолей фатерова сосочка и терминального отдела холедоха, аномалий развития (киста холедоха, pancreas divisum и др.) [99].

Так, J. Sahel и соавт. отметили, что одной из причин идиопатического панкреатита была pancreas divisum, которая выявлялась у 21% больных [420], что было достоверно выше, чем частота данной аномалии среди всех лиц, перенесших ЭРХПГ (5%). Аналогичные данные представил J. М. Richter, свидетельствуя, что в 19% случаев идиопатический ХП был обусловлен расщепленной ПЖ, в то время как pancreas divisum наблюдалась только у 5% лиц без панкреатита, обследованных при помощи ЭРХПГ [413]. Эти наблюдения позволяют заключить, что pancreas divisum может быть одной из причин, объясняющих развитие панкреатита в группе больных идиопатическим ХП. В то же время по данным М. Kaw и G.J. Brodmerkel [287] pancreas divisum выявлена только у 6% больных идиопатическим ХП.

Не так давно появились данные, что у 20—40% пациентов с ранним началом идиопатического ХП могут присутствовать мутации SPINK1 [393, 509]. Роль мутаций гена ПИТ в качестве первопричины панкреатита у больных идиопатическим ХП были подтверждены в дальнейших исследованиях [393, 509].

В то же время, согласно данным исследований, проведенных в Италии Е. Gaia и соавт. (2002), N34S мутации в PSTI-гене были выявлены только у 3,9% больных идиопатическим ХП, причем авторами было отмечено, что данная мутация не имеет никакой связи со временем манифестации заболевания и клиническим течением ХП [222]. P. Salacone и соавт. сообщают о выявлении N34S мутации среди больных идиопатическим ХП с частотой 4,1% [423].

Проводились исследования, посвященные изучению возможности развития идиопатического ХП в результате мутаций PRSSl-гена. В одном из исследований, включавшем 221 пациента с идиопатическим ХП (отсутствие семейного анамнеза), было выявлено только три случая мутаций: один — с R122H и два — с A16V [148].

Генетический фон также был исследован у больных идиопатическим ювенильным ХП, заболеванием, которое весьма похоже в клиническом плане на НП [480]. Ш22Н-мутация была обнаружена у одного пациента идиопатическим ювенильным ХП, так же как и мутация A16V. Результаты этих исследований показывают, что в ряде случаев скрининговое обследование больных идиопатическим ХП может выявить наследственный характер заболевания, связанный с мутациями гена катионического трипсиногена, протекающие латентно у родственников больного.

Существуют данные, что у части больных идиопатическим ХП возможны другие этиологические факторы — гиперкальциемия, возникающая у 90% больных гиперпаратиреоидизмом, и гипертриглицеридемия. Среди определенных факторов развития ХП предполагается наличие воздействия на ПЖ различных препаратов, преимущественно гомеопатических и нелицензированных средств. Также возможно применение запрещенных и наркотических веществ, используемых зачастую наркоманами в токсических дозах, воздействие которых на ПЖ еще не изучено. Среди больных ХП, злоупотребляющих алкоголем, часто встречаются пациенты, категорически отрицающие употребление алкоголем, и очередной эпизод обострения заболевания может быть расценен как идиопатический ХП. При системных заболеваниях соединительной ткани нередко встречается ишемия в микрососудистом русле, в том числе и в паренхиме ПЖ, что может клинически проявиться атакой панкреатита.

Мы считаем, что при обследовании больного идиопатическим ХП после исключения всех возможных причин развития заболевания необходимо выполнять генетическое исследование. В литературе бытует мнение, что большинство пациентов желают знать свой генетический статус относительно этой болезни [143].

Тропический панкреатит остается одним из главных вариантов ХП в некоторых странах (Индонезия, Южная Индия, тропическая Африка, Латинская Америка). Тропический панкреатит не связан с приемом алкоголя и встречается у детей и молодых людей (чаще до 20 лет) обоих полов [43]. До последнего времени развитие тропического ХП связывали с особенностями рациона больных в этом регионе, в частности с низким потреблением жиров (приблизительно 30 г в день) и белков (около 50 г в день); особенное значение придавали недоеданию матерей в период беременности [49, 389, 430].

Существует мнение, что недостаток микроэлементов (селена и меди) и наличие в пище токсинов (например, гликозидов кассавы и корней маниока) являются дополнительными этиологическими факторами развития тропического панкреатита [13, 430]. Известно, что в 100 г кассавы, употребляемой наиболее бедным контингентом многих афро-азиатских стран, содержится 65 мг токсичных гликозидов, реагирующих с соляной кислотой желудочного сока с образованием гидроциановой кислоты. Фермент родоназа действует на гидроциановую кислоту, приводя к образованию в присутствии адекватных количеств метионина и цистина трицианатов, которые ингибируют большое количество ферментов, в том числе супероксид-дисмутазу — важный компонент антиоксидантной системы организма [395]. Таким образом, патогенез тропического ХП можно частично объяснить дефицитом антиоксидантов при наличии вторичной дисфункции эндогенной антиоксидантной системы на фоне большого содержания цианогенов в пище (рис. 2.10).

В настоящее время описаны две клинические формы тропического ХП. Клиническими проявлениями тропического кальцифицирующего ХП являются рецидивирующий болевой абдоминальный синдром с быстрым присоединением внешнесекреторной недостаточности на фоне выраженной кальцификации ПЖ. В дальнейшем присоединяется сахарный диабет. Фиброкалькулезный панкреатический диабет манифестируется развитием инкреторной недостаточности, сахарный диабет у этих больных служит первым и главным признаком заболевания [417].

На сегодняшний день представления об этиопатогенезе тропического ХП изменились. Исследователи все чаще склоняются к наследственной природе заболевания, продолжая поиски возможных внешних и других причин [417], результаты некоторых из них мы рассмотрим ниже. Однако к настоящему моменту этиологическая принадлежность группы тропических панкреатитов до конца не ясна, и мы в соответствии с классификацией TIGAR-O будем рассматривать тропический панкреатит в группе идиопатических панкреатитов.

В целом, мутации гена ПИТ находят с частотой до 50% случаев у пациентов с тропическим кальцифицирующим ХП [141, 416]. Недавно было показано, что мутация N34S увеличивает вероятность развития фиброкалькулезного панкреатогенного диабета у лиц в индийском регионе, хотя не известно, является ли эта мутация непосредственной причиной развития ХП [256].

Наиболее объемными исследованиями, опубликованными в последнее время и посвященными исследованию наличия № 48-мутаций у больных тропическим ХП, можно считать исследования A. Schneider и соавт., проведенные в Бангладеш. Авторами были обследованы 22 пациента с фиброкалькулезным панкреатическим диабетом и 15 больных тропическим кальцифицирующим ХП. Ю48-мутация была выявлена в 55% случаев при фиброкалькулезном панкреатическом диабете, что было достоверно чаще (р < 0,00 001), чем в контрольной группе из здоровых лиц (1,3%), и у 20% больных тропическим кальцифицирующим ХП, что также достоверно превышало уровень контрольных значений (р = 0,04). Уровень прочих мутаций гена ПИТ (P55S, Y54H) у больных тропическим панкреатитом достоверно не отличался в сравнении с контрольной группой. Полученные результаты позволили авторам сделать заключение, что мутация N34S SPINK1 увеличивает риск развития фиброкалькулезного панкреатического диабета и тропического кальцифицирующего панкреатита [435].

По данным исследований Е. Bhatia, проведенных в северной Индии, было обследовано 66 больных тропическим кальцифицирующим ХП, в том числе 49 больных с развившимся сахарным диабетом и 92 добровольца контрольной группы. У 44% больных тропическим панкреатитом выявлены № 48-мутации, причем у 14% больных тропическим ХП мутация была гомозиготной. Напротив, в контрольной группе Ю48-мутация выявлена только у 2,2% лиц, причем во всех случаях контроля мутации были гетерозиготными. Авторами было определено, что тяжесть панкреатита и наличие диабета достоверно не различались в группах больных тропическим ХП с N34S мутацией либо без нее [118].