Н1 — гистаминные препараты, их свойства и характеристика

Важное место в лечении аллергических заболеваний занимают антигистаминные препараты, что определяется ведущей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергии. При взаимодействии аллергена с иммуноглобулинами класса E (IgE), фиксированными на мембране тучных клеток и базофилов, происходит высвобождение биологически активных веществ, и в первую очередь гистамина из клеток. Взаимодействие гистамина с Н1-рецепторами ведет к развитию каскада сложнейших биохимических реакций и в конечном итоге — к формированию симптомов аллергических заболеваний.

Впервые синтез гистамина был осуществлен в 1907 году, когда А. Виндаус и В. Фогт синтезировали этот гетероциклический амин из имидазолпропионовой кислоты. В 1909 г. Г. Дейл и П. Лендлоу получили гистамин из спорыньи. Источником образования гистамина в живом организме является незаменимая аминокислота гистидин. Различные экзогенные и эндогенные факторы, такие как бактериальные эндотоксины, гормоны, химические соединения могут индуцировать повышение активности гистидиндекарбоксилазы и увеличивать синтез гистамина.

Большая часть гистамина находится в связанном состоянии с гепарин-белковым комплексом в тучных клетках. В свободном состоянии гистамин находится преимущественно в слизистой оболочке желудка. В цельной крови основная часть гистамина сосредоточена в базофилах, которые по своим свойствам к захвату этого амина близки к тучным клеткам. В свободном состоянии в крови циркулирует около 0,2−0,4 нг гистамина на 1 мл.

Уровень продукции гистамина в значительной мере определяется циркадным ритмом, наибольшие его концентрации достигаются в утренние часы. Около 3% свободно циркулирующего гистамина выводится из организма в неизмененном состоянии с мочой (10−15 мкг в течение суток).

Только в 1937 году после синтеза антагонистов гистамина появилось понятие гистаминового рецептора, при взаимодействии с которым гистамин реализует свою биологическую активность.

В настоящее время дифференцируют три типа гистаминовых рецепторов (H1, Н2, Н3). Установлено, что Н3-рецепторы обеспечивают саморегуляцию образования гистамина в центральной нервной системе, где гистамин как нейромедиатор контролирует циклы сна и бодрствования, секрецию рилизинг-факторов, потребление воды и др.

H2-рецепторы стимулируют секрецию соляной кислоты в слизистой желудка, усиливают образование слизи в воздухоносных путях, повышают супрессорное действие Т-лимфоцитов, уменьшают секрецию гистамина из базофилов, увеличивают уровень ЦАМФ, тормозят миграцию эозинофилов и участвуют в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

H1-рецепторы гистамина участвуют в формировании аллергического воспаления и непосредственно определяют основные клинические проявления почти всех симптомов аллергической патологии (Приложение № 2).

Как показано выше, широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с высвобождением гистамина из тучных клеток и базофилов.

Со стороны кожи типичными проявлениями действия гистамина являются зуд и волдырно-гиперемическая реакция. В респираторной системе — отек слизистой носа, гиперсекреция слизи в носу, бронхоспазм и гиперпродукция слизи бронхиальными железами. В желудочно-кишечном тракте — кишечная колика, гиперсекреция соляной кислоты и пепсина, повышенное выделение слизи (диарея). В сердечно-сосудистой системе — падение артериального давления и нарушения сердечного ритма. В системе гемостаза гистамин вызывает сгущение крови, увеличение ее вязкости и нарушения микроциркуляции.

Очевидно, что такие выраженные клинические и патофизиологические эффекты позволяют рассматривать гистамин как один из важнейших медиаторов аллергии.

Следует отметить, что даже при выраженных аллергических реакциях с трудом удается уловить заметное повышение гистамина в плазме крови, поскольку системы метаболизма гистамина обеспечивают быструю его инактивацию.

Теоретически блокировать эффекты гистамина можно несколькими путями:

• 1) ингибировать его биосинтез;
• 2) стимулировать его нейтрализацию;
• 3) ингибировать его высвобождение;
• 4) блокировать его доступ к рецепторам.

В фармакотерапии аллергических болезней важная роль принадлежит использованию антигистаминных препаратов, которые обычно являются средствами первого выбора. Они применяются в качестве противоаллергических препаратов преимущественно для купирования эффектов гистамина.

Антигистаминные препараты — это группа лекарственных соединений, действие которых определяется блокированием H1-рецепторов на мембранах клеткок различных тканей по принципу обратимой конкуренции с гистамином. Поэтому более точно их следует называть антагонистами Н1-рецепторов.

Основными показаниями для назначения антигистаминных препаратов при аллергических болезнях у детей являются следующие формы:

џ Аллергодерматозы с выраженным зудом (атопический дерматит, острая и хроническая крапивница, строфулюс).

џ Острый период тяжелых форм аллергодерматозов (токсидермия, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла).

џ Отек Квинке.

џ Холинергическая и холодовая крапивница.

џ Поллиноз.

џ Круглогодичный или сезонный аллергический ринит.

џ Круглогодичный или сезонный аллергический конъюнктивит.

џ Атопическая форма бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом, конъюнктивитом или атопическим дерматитом.

џ Реакции на укусы насекомых.

џ Лекарственная аллергия.

џ Анафилактический шок.

џ Псевдоаллергический синдром на пищевые продукты и лекарственные препараты.

џ Профилактика осложнений при специфической иммунотерапии.

џ Предупреждение аллергических осложнений при вакцинации.

Антигистаминные препараты, группа веществ, способных подавлять действие свободного гистамина — биологически активного вещества, содержащегося в клетках и тканях.

Гистамин, b-имидазолил-4(5)-этиламин, тканевый гормон, обладает сильным биологическим действием, принадлежит к числу биогенных аминов:

Первым антигистаминным препаратом, примененным в клинике, был фенбензамин (супрастин), предложенный в 1942 году В. Halpern. Позже им были описаны фенотиазин и его производные.

В настоящее время известны две группы антигистаминных средств — препараты 1 и 2 поколения.

Антигистаминные препараты применяются, начиная с 40-х годов ХХ столетия. Н1-блокаторы I поколения обладают рядом свойств, существенно ограничивающих их применение. Наиболее известное из них — действие на центральную нервную систему (ЦНС), которое проявляется седативным эффектом. Это связано с прохождением препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1-рецепторов в ЦНС. Седативное действие присуще в той или иной степени всем препаратам I поколения и нередко может явиться поводом для их отмены. Наименьшим седативным эффектом среди Н1-блокаторов I поколения обладают хинуклидиновые производные (фенкарол). Другими нежелательными последствиями воздействия Н1-блокаторов на ЦНС являются головокружение, нарушения координации, чувство вялости, снижение способности к обучению и концентрации внимания, восприятию новых знаний. Таким образом, влияние на ЦНС существенно ограничивает применение антигистаминных препаратов первой генерации, особенно у пациентов, чья профессиональная деятельность требует концентрации внимания, быстрого принятия решений, студентов и школьников.

Низкая селективность классических антигистаминных препаратов, влияние на другие типы рецепторов, в первую очередь холинергические, проявляется повышенной сухостью слизистых оболочек полости рта, носа; возможны нарушения мочеиспускания. Неполное связывание Н1-блокаторов с рецепторами, кратковременность клинического действия, относительно высокие терапевтические дозы, развитие тахифилаксии (снижение эффекта препарата при его применении) создают определенные трудности в лечении больных. Так, развитие тахифилаксии диктует необходимость их замены каждые 7—10 дней. Нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут проявляться тошнотой, рвотой, поносом, снижением аппетита и т. п. Возможно также повышение аппетита и увеличение массы тела при назначении больным классических антигистаминных средств.

С осторожностью антигистаминные препараты первой генерации следует назначать больным порфирией, глаукомой, гипертрофией простаты, при тяжелых поражениях печени.

Нежелательные эффекты и ограничения применения антигистаминных препаратов I поколения:

џ влияние на ЦНС (седативный эффект и др.);

џ усиление нежелательных эффектов со стороны ЦНС при совместном приеме с алкоголем;

џ кратковременность действия, прием препаратов многократно в течение суток;

џ высокие терапевтические дозы;

џ развитие тахифилаксии;

џ повышение аппетита и увеличение массы тела;

џ дисфункция желудочно-кишечного тракта;

џ развитие желудочковой тахикардии;

џ нарушения мочеиспускания;

џ нарушение зрения.

Ограничения клинического использования антигистаминных препаратов первого поколения.

• ? астено-депрессивныи синдром;
• ? бронхиальная астма, глаукома;
• ? спастические явления в пилорической или дуоденальной областях;
• ? атония кишечника и мочевого пузыря;
• ? все виды деятельности, требующих активного внимания и быстрой реакцииэ

Таким образом, нежелательные эффекты антигистаминных препаратов 1-го поколения ограничивают их применение в лечебной практике особенно в последние годы.

Однако относительно небольшая стоимость этих препаратов и быстрое действие позволяют рекомендовать эти средства для лечения острого периода аллергических болезней у детей коротким курсом (7 дней).

В 70-х годах были разработаны новые антигистаминные препараты — высоко селективные антагонисты Н1-рецепторов, у которых отсутствовали выраженные побочные эффекты антигистаминных средств I поколения.

Новые антигистаминные препараты обладают значительными преимуществами по сравнению с антигистаминными средствами предыдущего поколения. Они характеризуются более высоким профилем безопасности, т. к. благодаря высокой селективности по отношению к Н1-рецепторам гистамина и незначительному проникновению через гематоэнцефалический барьер лишены большинства недостатков, характерных для ранних антигистаминных препаратов.

В последнее время выявлены новые данные и о механизме действия современных антигистаминных средств. Показано, что он основывается не только на хорошо известном эффекте блокады Н1-рецепторов гистамина, а является комплексным, оказывая влияние на различные механизмы формирования аллергического воспаления. Исследования, проведенные in vitro, показали, что в высоких концентрациях антигистаминные препараты II поколения способны блокировать высвобождение медиаторов воспаления базофилами и тучными клетками; уменьшают экспрессию молекул адгезии (ICAM-1) на эпителиальных клетках, оказывают влияние на цитокины, участвующие в формировании аллергического воспаления.

Препараты II поколения различаются между собой по фармакокинетике, выраженности седативного эффекта, что, в конечном счете, и определяет особенности их назначения больным, но общими преимуществами является безопасность и высокая эффективность. Новые препараты обладают еще одним немаловажным достоинством — большинство из них назначаются один раз в сутки и действуют в течение 24 ч.

Антигистаминные препараты II поколения Преимущества по сравнению с классическими Н1-блокаторами:

џ высокая селективность и высокое сродство к Н1-рецепторам гистамина;

џ отсутствие блокады других типов рецепторов;

џ низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер;

џ быстрое начало действия;

џ более продолжительное действие (до 24 ч);

џ отсутствие тахифилаксии;

џ удобство применения.

Однако существуют и ограничения при назначении некоторых препаратов. В основном это касается терфенадина и астемизола. Серьезным недостатком этих препаратов является риск развития серьезных кардиоваскулярных осложнений — тяжелых желудочковых аритмий. Так как метаболизм указанных препаратов происходит в печени, необходимо помнить, что в случаях одновременного их назначения с рядом лекарственных средств, которые метаболизируются теми же ферментными системами (некоторые антибиотики группы макролидов — эритромицин, кларитромицин; противогрибковые средства — кетоконазол, итраконазол, циметидин и др.), концентрация неметаболизированных форм увеличивается и риск развития кардиотоксического эффекта возрастает. Для предупреждения возможных побочных эффектов терфенадина и астемизола следует с особой тщательностью соблюдать режим их дозирования, не превышать рекомендуемую суточную дозу, исключить одновременное назначение эритромицина, кетоконазола, низорала и ряда других препаратов; не назначать больным с признаками удлинения интервала QT на ЭКГ и риском развития желудочковой аритмии, а также пациентам с поражением печени. Несоблюдение этих правил может привести к тяжелым осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Учитывая потенциальную токсичность препаратов, в некоторых странах применение терфенадина и астемизола запрещено.

Другие антигистаминные препараты второй генерации, такие как лоратадин, цетиризин, акривастин и фексофенадин, не обладают кардиотоксическим эффектом.

Разработаны топические Н1-блокаторы в форме назального спрея и глазных капель: азеластин и левокабастин. Топические антигистаминные препараты характеризуются быстрым началом действия и минимальными нежелательными эффектами.

Препараты кромогликата натрия Препараты кромогликата натрия для лечения сезонного риноконъюнктивита применяются в виде назального спрея, глазных капель.

Механизм действия заключается в ингибиции IgE-зависимой дегрануляции тучных клеток. Препараты этой группы, как правило, не имеют серьезных побочных эффектов, но по эффективности они значительно уступают антигистаминным средствам и топическим глюкокортикостероидам. Кромоны не являются основными препаратами для лечения аллергического ринита у взрослых, показаны для профилактики и лечения аллергического риноконъюнктивита легкого течения. Более значимое место препараты кромогликата натрия занимают в педиатрии в связи с высокой безопасностью, отсутствием побочных эффектов. Назначают препараты кромогликата натрия за несколько дней до начала появления пыльцы причинных растений в воздухе, так как максимальный эффект развивается через 7—10 дней после начала терапии.

Топические глюкокортикостероиды Топические глюкокортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным действием и по своей эффективности превосходят антигистаминные средства и препараты кромогликата натрия. Современные глюкокортикостероиды для местного применения хорошо переносятся. Побочные эффекты развиваются редко и особенно маловероятны при коротких курсах, назначаемых при поллинозе; системное действие отсутствует. Топические глюкокортикостероиды при назначении больным с сезонным аллергическим ринитом оказывают выраженный терапевтический эффект, уменьшая как заложенность носа, так и зуд, чиханье, ринорею. В форме интраназальных аэрозолей представлены препараты беклометазона дипропионата, флютиказона пропионата, мометазона фуроата. Глазные формы глюкокортикоидов назначаются редко в связи с возможным развитием нежелательных эффектов.

Симптоматические препараты При выраженной заложенности носа возникает необходимость назначения сосудосуживающих препаратов — стимуляторов a-адренорецепторов. Кратковременное применение местных сосудосуживающих средств не приводит к каким-либо серьезным осложнениям. Длительное лечение местными сосудосуживающими средствами может сопровождаться снижением клинической эффективности и, как следствие тахифилаксии, увеличением суточных доз препаратов, развитием медикаментозного ринита. Продолжительность лечения сосудосуживающими каплями, как правило, не должна превышать 5—7 дней.

Из системных сосудосуживающих средств наиболее часто применяется псевдоэфедрин. Системные препараты не рекомендуется назначать пожилым людям, детям младшего возраста, больным артериальной гипертонией, глаукомой, беременным женщинам.

Выбор препаратов для лечения сезонного аллергического ринита зависит от тяжести течения заболевания, особенностей клинического течения (преобладания чиханья и обильных водянистых выделений из носа или заложенности носа), наличия сопутствующих заболеваний. Оптимальными являются ступенчатые схемы терапии лечения аллергических ринитов. При легком течении аллергического ринита больным назначается антигистаминный препарат внутрь или топические антигистаминные средства, или препараты кромогликата натрия интраназально; при наличии глазных симптомов — местные антигистаминные средства или кромоны в форме глазных капель. При среднетяжелом и тяжелом течении ринита к лечению добавляются интраназальные глюкокортикостероиды в сочетании с антигистаминными препаратами.

С 1937 г., когда впервые в эксперименте было доказано противогистаминное действие ранее синтезированных соединений, ведется разработка и совершенствование лечебных антигистаминных препаратов.

На сегодняшний день можно выделить несколько групп, различающихся механизмом действия:

џ препараты, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы;

џ препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин;

џ препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток.

Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов В настоящее время известно более 150 препаратов — антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов. Все их можно разделить на 3 группы: Н1-блокаторы 1-го поколения, характеризующиеся низкой селективностью и продолжительностью действия 4−12 ч; Н1-блокаторы 2-го поколения, обладающие высокой селективностью, продолжительностью действия 18−24 ч, подвергающиеся метаболизму в организме человека; Н1-блокаторы 3-го поколения, являющиеся конечными метаболитами, обладающими высокой селективностью действия и продолжительностью действия 24 ч.

Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов снижают реакцию организма на гистамин, снимают обусловленный гистамином спазм гладкой мускулатуры, уменьшают проницаемость капилляров и отек тканей, снимают гипотензивный эффект, вызванный гистамином, и устраняют другие эффекты гистамина. Классическими показаниями для назначения антигистаминных средств являются аллергический ринит и конъюнктивит, крапивница и отек Квинке, атопический дерматит. В современной литературе все чаще описываются наблюдения успешного применения антигистаминных препаратов при бронхиальной астме.

Несмотря на хорошо известные нежелательные эффекты Н1-блокаторов 1-го поколения (кратковременность действия, многократность приема в сутки, кокаиноподобное местноанестезирующее действие, хинидиноподобное действие, седативное действие, стимуляция аппетита, дисфункция желудочно-кишечного тракта, нарушение зрения, мочеиспускания, тахифилаксия и др.), они занимают прочные позиции в аллергологической практике. Это связано, во-первых, с накопленным богатым опытом использования этих средств, во-вторых, с наличием побочных эффектов, которые в определенной клинической ситуации могут оказаться желательными (в частности, наличие антисеротониновой активности, местноанестезирующего или седативного действия), в-третьих, с более низкой стоимостью в сравнении с препаратами 2-го и 3-го поколений. Наличие инъекционных лекарственных форм Н1-блокаторов 1-го поколения делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях.

Основные преимущества препаратов 2-го поколения перед Н1-блокаторами 1-го поколения сводятся к следующим позициям:

џ высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам;

џ быстрое начало действия (за исключением астемизола);

џ достаточная продолжительность антигистаминного действия (до 24 ч) и возможность однократного приема в сутки;

џ отсутствие блокады других типов рецепторов, с чем связаны побочные эффекты Н1-антагонистов 1-го поколения;

џ непроходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах и отсутствие седативного действия (или встречающееся крайне редко);

џ отсутствие связи абсорбции препарата с приемом пищи;

џ отсутствие тахифилаксии.

Большинство Н1-антагонистов 2-го поколения (за исключением цетиризина) являются метаболизируемыми продуктами, т. е. вводятся в организм человека в виде пролекарства, из которого образуются фармакологически активные метаболиты, оказывающие противогистаминное действие. В процессе применения препаратов этого поколения были зарегистрированы чрезвычайно редкие, но очень опасные осложнения, связанные с кардиотоксическим действием пролекарства (терфенадина, астемизола). В связи с этим во многих странах отказались от массового клинического применения этих средств. Следует отметить, что в отличие от указанных медикаментозных средств, Н1-антагонисто 2-го поколения эбастин, даже в случак удвоения терапевтической дозы, не вызывает побочных эффектов, в том числе кардиотоксического и седативного.

При дальнейших исследованиях были предприняты попытки модифицировать препараты таким образом, чтобы создать лекарственное средство на основе фармакологически активного конечного метаболита. На сегодняшний день в России зарегистрированы фексофенадин и деслоратадин. Многолетний опыт применения фексофенадина свидетельствует о высокой эффективности и хорошем профиле безопасности этого Н1-блокатоыра 3-го поколения в лечении аллергических заболеваний.

В определенных клинических ситуациях оправдано применение Н1-антагонистов местного действия. Популярными топическими антигистаминными средствами для лечения аллергического ринита и конъюнктивита стали ацеластин и левокабастин. Разовые дозы Н1-антагонистов этой группы несравненно ниже тех, которые потребовались бы для системного использования. Основным нежелательным побочным эффектом местной противогистаминной терапии является чувство раздражения в носу или глазах.

Препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин Гистаглобулин представляет собой комбинированный препарат, состоящий из нормального человеческого иммуноглобулина и гистамина гидрохлорида, при введении которого в организме вырабатываются противогистаминные антитела, и повышается способность сыворотки инактивировать свободный гистамин. Также происходит подавление высвобождения гистамина из тучных клеток за счет угнетения IgE-опосредованной реактивности базофилов.

В России гистаглобулин применяется с 1960;х годов, указывается клиническая эффективность его при аллергических заболеваниях, в том числе при аллергическом рините и крапивнице.

Противопоказаниями для применения гистаглобулина являются острые лихорадочные состояния, системные заболевания соединительной ткани, некомпенсированные хронические заболевания, беременность и период лактации, обострение аллергического заболевания на момент лечения, анамнестические указания на аллергические реакции на гамма-глобулин.

Классификация противоаллергических средств представлена в Приложении № 3.

Характеристика Антигистаминных препаратов I поколения По химической структуре эти препараты делятся на следующие группы:

• 1) производные аминоалкилэфиров — дифенгидрамин (димедрол, бенадрил, альфадрил), амидрил и др.
• 2) производные этилендиамина — антерган (супрастин), аллерган, дегистин, мепирамин и др.
• 3) производные фенотиазинов — прометазин (пипольфен, дипразин, фенерган), доксерган и др.
• 4) производные алкиламинов — фенирамин (триметон), трипролидин (актадил), диметиндин (феностил) и др.
• 5) производные бензгидрилэфиров — клемастин (тавегил).
• 6) производные пиперидинов — ципрогептадин (перитол), ципродин, астонин и др.
• 7) производные хинуклидинов — квифенадин (фенкарол), секвифенадин (бикарфен).
• 8) производные пиперазинов — циклизин, меклизин, хлорциклизин и др.
• 9) производные альфакарболина — диазолин (омерил).

Дифенгидрамин (димедрол, альфадрил и др.) обладает достаточно высокой антигистаминной активностью, оказывает местноанестезирующее действие (онемение слизистых оболочек), уменьшает спазм гладкой мускулатуры, обладают липофильностью и проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому имеет выраженный седативный эффект, подобный действию нейролептических препаратов, в больших дозах оказывает снотворный эффект. Этот препарат и его аналоги тормозят проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях и обладают центральным холинолитическим действием, в связи с этим увеличивают сухость слизистых оболочек и вязкость секретов, могут вызывать возбуждение, головную боль, дрожь, сухость во рту, задержку мочеотделения, тахикардию, запоры. Назначаются внутрь 2−3 раза в день, внутримышечно.

Супрастин (хлоропирамин) обладает выраженным антигистаминным и М-холинолитическим действием, проникает через гемато-энцефалический барьер, вызывает сонливость, общую слабость, сухость слизистых оболочек и увеличивает вязкость секретов, раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта, головную боль, сухость во рту, задержку мочеотделения, тахикардию, глаукому. Назначаются внутрь 2−3 раза в день, внутримышечно.

Прометазин (пипольфен, дипразин) обладает сильной антигистаминной активностью, хорошо всасывается и при разных путях введения легко проникает через гемато-энцефалический барьер, и поэтому обладает значительной седативной активностью, усиливает действие наркотических, снотворных, аналгезирующих и местноанестезирующих средств, понижает температуру тела, предупреждает и успокаивает рвоту. Оказывает умеренное центральное и периферическое холинолитическое действие. При внутривенном введении может вызывать падение системного артериального давления, коллапс. Назначаются внутрь и внутримышечно.

Клемастин (тавегил) является одним из самых распространенных и эффективных антигистаминных препаратов 1-го поколения, избирательно и активно блокирует H1-рецепторы, действует более продолжительно (8−12 часов), слабо проникает через гемато-энцефалический барьер, поэтому не обладает седативной активностью и не вызывает падения АД. Рекомендуется для применения при острых аллергических реакциях парентерально (анафилактический шок, тяжелые формы аллергодерматозов).

Диазолин (омерил) обладает меньшей антигистаминной активностью, но практически не проникает через гемато-энцефалический барьер и не вызывает седативного и снотворного эффектов, хорошо переносится.

Фенкарол (квифенадин) является оригинальным антигистаминным препаратом, умеренно блокирует H1-рецепторы и уменьшает содержание гистамина в тканях, обладает низкой липофильностью, не проникает через гемато-энцефалический барьер и не оказывает седативного и снотворного эффектов, не обладает адренолитической и холинолитической активностью, оказывает антиаритмическое действие. Детям в возрасте до 3 лет назначают по 0,005 г, от 3 до 12 лет — по 0,01 г, старше 12 лет — по 0,025 г 2−3 раза в день.

Перитол (ципрогептадин) умеренно блокирует Н1-рецепторы, обладает сильной антисеротониновой активностью, а также М-холинолитическим действием, проникает через гемато-энцефалический барьер и обладает выраженным седативным эффектом, уменьшает гиперсекрецию АКТГ и соматотропина, повышает аппетит, уменьшает секрецию желудочного сока. Назначается детям от 2 до 6 лет — по 6 мг в три приема, старше 6 лет — по 4 мг 3 раза в день.

Сравнительная характеристика наиболее распространенных антигистаминных препаратов 1-го поколения представлена в Приложении № 4 и 5.

Антигистаминные препараты, рекомендуемые для лечения аллергической патологии в приложении № 6.

Характеристика Антигистаминных препаратов II поколения.

Кларитин (лоратадин) является самым распространенным антигистаминным препаратом, он оказывает специфическое блокирующее влияние на H1-рецепторы, к которым имеет очень высокое сродство, не обладает антихолинергической активностью и поэтому не вызывает сухости слизистых оболочек и явлений бронхоспазма.

Кларитин быстро действует на обе фазы аллергической реакции, тормозит продукцию большого числа цитокинов, непосредственно угнетает экспрессию молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1, LFA-3, Р-селектины и Е-селектины), уменьшает образование лейкотриена C4, тромбоксана А2, факторов хемотаксиса эозинофилов и активации тромбоцитов.

Таким образом, кларитин эффективно препятствует формированию аллергического воспаления и обладает выраженным противоаллергическим действием. Эти свойства кларитина явились основанием для его использования в качестве базисного средства в лечении таких аллергических болезней, как аллергический ринит, конъюнктивит и поллиноз.

Кларитин способствует также уменьшению гиперреактивности бронхов, увеличивает объем форсированного выдоха (ОФВ1) и пиковую скорость выдоха, что определяет его благотворное воздействие при бронхиальной астме у детей. Кларитин эффективен и может использоваться в настоящее время как альтернативная противовоспалительная терапия особенно при легком персистирующем течении бронхиальной астмы, а также при так называемом кашлевом варианте бронхиальной астмы.

Кроме того, этот препарат не проникает через гемато-энцефалический барьер, не влияет на активность НЦС и не потенцирует действие седативных препаратов и алкоголя. Седативный эффект кларитина не более 4%, то есть выявляется на уровне плацебо.

Кларитин не оказывает отрицательного воздействия на сердечно-сосудистую систему даже в концентрациях, превышающих терапевтическую дозу в 16 раз. По-видимому, это определяется наличием нескольких путей его метаболизма (основной путь — через оксигеназную активность изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р-450 и альтернативный путь — через изофермент CYP2D6), поэтому кларитин совместим с макролидами и противогрибковыми препаратами производными имидазола (кетоконазол и др.), а также с рядом других лекарственных средств, что имеет решающее значение при одновременном применении этих медикаментов.

Кларитин выпускается в таблетках по 10 мг и в сиропе, 5 мл которого содержат 5 мг препарата. Кларитин в таблетках назначается детям в возрасте с 2-х лет в соответствующей возрастной дозировке.

Максимальный уровень препарата в плазме достигается в течение 1 часа после приема внутрь, что обеспечивает быстрое начало эффекта. Прием пищи, нарушения функции печени и почек не влияют на фармакокинетику кларитина. Выделение кларитина происходит через 24 часа, что позволяет принимать его 1 раз в сутки.

Длительное применение кларитина не вызывает тахифилаксии и привыкания, что особенно важно при лечении зудящих форм аллергодерматозов (атопический дерматит, острая и хроническая крапивница и строфулюс) у детей.

Лучший эффект получен при лечении острой и особенно хронической крапивницы (92,2%), а также при атопическом дерматите и строфулюсе (76,5%).

Учитывая высокую эффективность кларитина при лечении аллергодерматозов и его способность ингибировать продукцию лейкотриенов, мы исследовали его влияние на активность биосинтеза эйкозаноидов гранулоцитами периферической крови больных атопическим дерматитом. Биосинтез простаноидов лейкоцитами периферической крови изучали радиоизотопным методом с использованием меченой арахидоновой кислоты в условиях in vitro.

На фоне лечения кларитином у больных атопическим дерматитом было установлено уменьшение биосинтеза изученных эйкозаноидов. При этом наиболее значительно — на 54,4% уменьшался биосинтез РgЕ2. Продукция PgF2a, TxB2 и ЛТВ4 снижалась в среднем на 30,3%, а биосинтез простациклина уменьшался на 17,2% по сравнению с уровнем до лечения.

Эти данные свидетельствуют о значимом влиянии кларитина на механизмы формирования атопического дерматита у детей. Очевидно, что уменьшение образования провоспалительного ЛТВ4 и проагрегатного TxB2 на фоне относительно неизмененного биосинтеза простациклина являются важным вкладом кларитина в нормализацию микроциркуляции и снижение интенсивности воспаления при лечении атопического дерматита.

Следовательно, выявленные закономерности эффектов кларитина на медиаторные функции эйкозаноидов должны учитываться в комплексной терапии аллергодерматозов у детей. Полученные данные позволяют заключить, что назначение кларитина особенно целесообразно при аллергических болезнях кожи у детей.

При дермореспираторном синдроме у детей кларитин также является эффективным препаратом, так как способен одновременно воздействовать на кожные и респираторные проявления аллергии. Применение кларитина при дермореспираторном синдроме в течение 6−8 недель способствует улучшению течения атопического дерматита, уменьшению симптомов астмы, оптимизации показателей внешнего дыхания, снижению гиперреактивности бронхов и уменьшению симптомов аллергического ринита.

Зиртек (Цетиризин) представляет собой фармакологически активный неметаболизируемый продукт, оказывающий специфическое блокирующее влияние на H1-рецепторы. Препарат обладает выраженным противоаллергическим действием, так как тормозит гистаминозависимую (раннюю) фазу аллергической реакции, уменьшает миграцию клеток воспаления и угнетает выделение медиаторов, участвующих в поздней фазе аллергической реакции.

Зиртек уменьшает гиперреактивность бронхиального дерева, не обладает М-холинолитическим действием, поэтому широко используется в лечении аллергических ринитов, конъюнктивитов, поллинозов, а также при их сочетании с бронхиальной астмой. Препарат не оказывает отрицательного влияния на сердце.

Зиртек выпускается в таблетках по 10 мг и в каплях (1 мл = 20 капель = 10 мг), характеризуется быстротой наступления клинического эффекта и пролонгированным действием из-за незначительного его метаболизма. Назначается детям с двухлетнего возраста: от 2-х до 6 лет по 0,5 таблетки или 10 капель 1−2 раза в день, у детей 6−12 лет — по 1 таблетке или 20 капель 1−2 раза в день.

Препарат не вызывает тахифилаксии и может применяться длительно, что важно при лечении аллергических поражений кожи у детей. Несмотря на указания об отсутствии выраженного седативного действия при приеме зиртека, в 18,3% наблюдений нами было установлено, что препарат даже в терапевтических дозах вызывал седативный эффект. В связи с этим следует соблюдать осторожность при совместном применении зиртека с седативными препаратами из-за возможного потенцирования их действия, а также при патологии печени и почек.

Положительный терапевтический эффект применения зиртека получен в 83,2% случаев лечения аллергодерматозов у детей. Этот эффект особенно выражен при зудящих формах аллергодерматозов.

Кестин (Эбастин) обладает выраженным селективным H1-блокирующим эффектом, не вызывая антихолинергического и седативного действия, быстро всасывается и почти полностью метаболизируется в печени и кишечнике, превращаясь в активный метаболит каребастин. Прием кестина вместе с жирной пищей повышает его всасывание и образование каребастина на 50%, что однако не влияет на клинический эффект.

Препарат выпускается в таблетках по 10 мг и применяется у детей старше 12 лет. Выраженное антигистаминное действие наступает через 1 час после приема и длится 48 часов.

Кестин эффективен при лечении аллергических ринитов, конъюнктивитов, поллинозов, а также при комплексной терапии различных форм аллергодерматозов — особенно хронической рецидивирующей крапивнице и атопическом дерматите.

Кестин не вызывает тахифилаксии и может быть использован длительно. При этом не рекомендуется превышать его терапевтические дозы и соблюдать осторожность при назначении кестина в сочетании с макролидами и некоторыми противогрибковыми препаратами, так как он может вызывать кардиотоксический эффект.

Несмотря на распространение таких препаратов 2-го поколения, как терфенадин и астемизол, не рекомендуется их применение при лечении аллергических болезней у детей, так как через некоторое время после начала использования этих препаратов (с 1986 года) появились клинико-фармакологические данные, свидетельствующие о повреждающем действии этих лекарственных средств на сердечно-сосудистую систему и печень (нарушения сердечного ритма, удлинение интервала Q-T, брадикардия, гепатотоксичность). Установлена летальность у 20% больных, получавших эти препараты. Поэтому указанные средства следует использовать с осторожностью, не превышая терапевтической дозы и не применяя у больных с гипокалиемией, нарушениями сердечного ритма, врожденным удлинением интервала Q-T и особенно в сочетании с макролидами и противогрибковыми препаратами. Исследования и клинические наблюдения свидетельствуют, что антигистаминным препаратом второго поколения, удовлетворяющим указанным выше условиям, клинически эффективным и безопасным при лечении аллергических болезней у детей является в первую очередь кларитин, а затем — зиртек. Антигистаминные препараты 2-го поколения, рекомендуемые для лечения аллергической патологии представлены в Приложении № 7.