Фармакодинамика. 
Нестероидные противовоспалительные средства

Механизм действия

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис. 1).

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

• а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е₂ и ПГ-I₂);
• 6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
• в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом — ПГ-Е₂).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент — ЦОГ-1 (СОХ-1 — англ.) — контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент — ЦОГ-2 — участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции — ингибированием ЦОГ, классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы представлена в таблице 2. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака — 2,2, теноксикама — 15, пироксикама — 33, индометацина — 107.

Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (Drugs Therapy Perspectives, 2000, с дополнениями).

Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

Основной механизм действия НПВС.

В основе — угнетающее влияние на биосинтез простагландинов.

НПВС вызывают

• — блок или
• — ингибирование перехода циклооксигеназы в активный фермент.

В результате резко уменьшается образование провоспалительных ПГ типов Е и F.

Воспаление.

• 1) Основные компоненты воспаления
• — альтерация,
• — гиперемия,
• — экссудация
• — пролиферация.

Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления:

• — покраснение,
• — повышение температуры,
• — отёк,
• — боль,
• — нарушение функции.

В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие

• — интоксикация,
• — лихорадка,
• — лейкоцитоз,
• — реакция иммунной системы.
• 2) По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим.

Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель.

Для него характерны:

• — яркая выраженность признаков воспаления и
• — преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление — это более вялый, длительно текущий процесс.

Преобладают:

• — дистрофические и
• — пролиферативные явления.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов.

(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны) включается «каскад» арахидоновой кислоты

• (при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов).
• 1) активируется фосфолипаза А₂,

которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.

Арахидоновая кислота — предшественник простагландинов (ПГ) — медиаторов воспаления.

2) Простагландины в очаге воспаления принимают участие в развитии.

• — вазодилатации,
• — гиперемии,
• — лихорадки.
• 3) Арахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма:

циклооксигеназный и липооксигеназный.

При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления.

• — циклические эндопероксиды¹
• -простагландины²
• -простациклины
• — тромбоксаны ³

При участии липооксигеназы

— арахидоновая кислота превращается в лейкотриены — медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Циклооксигеназа (ЦОГ) — ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

Этот фермент катализирует две независимые реакции:

• 1) циклооксигеназную присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2
• 2) пероксидазную — приводит к конверсии ПГG2 в более стабильный ПГН2

Синтез эндопероксидов, простагландинов и лейкотриенов сопровождается появлением свободных радикалов кислорода, способствующих.

• — развитию воспалительного процесса,
• — повреждению клеток
• — повреждению субклеточных структур
• — возникновению болевых реакций

Сами простагландины (Е₁, I₂) наиболее активные медиаторы воспаления:

• — повышают активность медиаторов воспаления и боли (гистамина, серотонина, брадикинина)
• — расширяют артериолы
• — увеличивают проницаемость капилляров
• — участвуют в развитии отека и гиперемии
• — участвуют в нарушении микроциркуляции
• — участвуют в формировании болевых ощущений

Простагландины F₂ и тромбоксан А₂

— вызывают сужение венул Тромбоксан А₂

— способствует образованию тромбов, усугубляющих нарушения микроциркуляции.

Простагландиновые рецепторы расположены

• — на мембранах клеток в периферических тканях
• — на окончаниях чувствительных нервов
• — в ЦНС

Большинство простагландиновых рецепторов выполняет активирующую функцию.

Усиление образования простагландинов в ЦНС (локальное) облегчает проведение болевых импульсов, приводит к гипералгезии, повышению температуры тела.