Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Рак желудка (РЖ) по частоте занимает второе-третье место среди всех злокачественных опухолей. По заболеваемости РЖ Россия находится на втором месте в мире (52,8 на 100 000 населения) [Майстренко Н.А., Курыгин Ал.А., 2007, с.47]. Отмечается, что ежегодный прирост заболеваемости и смертности от РЖ составит 1,0%. Согласно заключению экспертов ВОЗ, к 2030 году число смертей от рака желудка может более чем удвоиться. Специалисты ВОЗ считают, что только в 2009 году число случаев заболевания раком желудка во всём мире составит 5 000 000, количество смертей от него — 500 000. Самое значимое увеличение показателей заболеваемостью РЖ происходит в Китае, России и Индии [http://www.gastriccancer.ru/news/index/752.html].

Рак прямой и ободочной кишок является одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований человека. Согласно статистическим данным последнего десятилетия показатели заболеваемости и смертности пациентов с данной патологией неуклонно растут в России и экономически развитых странах мира (Горбунова В.А. [и др.], 2006, с.71; Miliaris S.E. [et al.], 2004, р.278). По данным Г. Пoтт [2006, с.92] в индустриально развитых странах значительно увеличилось количество предраковых заболеваний различными видами колитов, функциональными и дегенеративными изменениями толстой кишки. Если эта тенденция сохранится, то в ближайшем будущем рак прямой и ободочной кишок может стать наиболее частой патологией.

В связи с нарушением пассажа пищи и последующим развитием белково-энергетической недостаточности, выраженными проявлениями раковой интоксикации, а также наличием вторичного иммунодефицитного состояния оперативное лечение этих пациентов связано с возможным повышенным риском развития послеоперационных гнойно-септических осложнений [Костюченко А.Л., 2001, с. 7−8; Бунятян К. А., 2007, с.7; Афанасьева А. Н., 2008, с.37−38]. Кроме того, на сегодняшний день научно доказано, что проблема обеспечения хирургических больных макрои микронутриентами остаётся чрезвычайно актуальной. К сожалению, в современной литературе данные об успешном применении нутриционной поддержки в различные периоды гомеостатических расстройств у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок носят эпизодический характер и не рассматривают в целом происходящие в организме расстройства гомеостаза и пути их коррекции с учетом особенностей проводимого хирургического лечения.

В последнее десятилетие появился целый ряд современных средств для клинического искусственного питания (так называемые фармаконутриенты, которые применяются не для нутриционной поддержки как таковой, а непосредственно для реализации своих фармакологических эффектов) и доступов для её осуществления. Но сообщений об их успешном применении у больных с хирургической патологией в литературе недостаточно и не дают клиницистам доступных и воспроизводимых методов коррекции нарушений гомеостаза с помощью клинического питания, обогащенного фармаконутриентами.

Основным направлением при проведении нутриционной поддержки в нашей стране является её осуществление или больным в критических состояниях [Попова Т.С., Шестопалов А. Е., Тамазашвили Т. Ш., Лейдерман И. Н., 2002, с.226−312], или в течение максимум двух первых суток послеоперационного периода в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [Костюченко А.Л., 2001, с. 83−138]. После перевода пациента в хирургическое отделение, как правило, нутриционная поддержка или не проводится вообще, или осуществляется частично. Решающим же периодом в развитии послеоперационных гнойно-септических осложнений являются 5−12 сутки послеоперационного периода (Жебровский В.В., 2000, с. 275; Афанасьева А. Н., 2008, с.37−38; Баулин А. А. [и др.], 2008, с.12; Харагезов А. Д., Сердюкова О. С. [и др.], 2008, с 42; Makela J.T. [et al.], 2003, р.653; Kanellos I. [еt al.], 2004, р.289−291; Brennan M.F., 2005, р.67−69). На практике считается, что прекращение питания на день-другой не является проблемой даже для относительно нестабильного больного вследствие наличия у него внутренних резервов нутриентов. Однако, такие резервы не безграничны, а их истощение становится основой многих патологических изменений, которые охватывают весь организм больного [Костюченко А.Л., 2001, с.7−8].

В последние годы пристальное внимание исследователей и, прежде всего, хирургов стало уделяться определению у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок наиболее специфичных и чувствительных на сегодняшний день биомаркеров, характеризующих непосредственно течение онкологического процесса, состояние иммуно-регуляторных систем и эффективность различных лечебных мероприятий с целью ранней диагностики заболевания, более полной оценки качества, особенно хирургического лечения, снижения частоты рецидивирования и прогнозирования выживаемости больных (Tenderenda М. [et al.], 2001, р.129; Kooby D.A. [et al.], 2003, р. 828; Fondevila C. [et al.], 2004, р.206; Brennan M.F., 2005, р.68; Tjandra J., Kilkenny J., Buie W., Hyman N. [et al.], 2005, р.411; Kwon J-I., Kim Gi-Y., Park K-Y. [et al.], 2008, р.1−8).

Таким образом, чрезвычайно актуальными представляются разработка и внедрение в повседневную клиническую практику алгоритма прогнозирования исхода изучаемой нами патологии с помощью современных высокочувствительных и специфичных молекулярно-генетических маркеров в раннем послеоперационном периоде на фоне сбалансированного клинического питания, обогащённого фармаконутриентами для улучшения результатов хирургического лечения больных раком желудка, прямой и ободочной кишок. Сочетание новейших методик клинического искусственного питания и широкое использование современных высокочувствительных и специфичных молекулярно-генетических маркеров патологии иммуно-регуляторных систем с применением инновационных технологий при разработке средств для нутриционной поддержки и последних достижений в клинической лабораторной диагностике является, на наш взгляд, переспективным научным направлением, имеющим как практическое, так и научно-методологическое значение в различных отраслях медицины.

Цель работы — разработка панели маркеров патологии иммуно-регуляторных систем и клеточного генома у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок для оценки эффективности различных видов нутриционной поддержки в раннем послеоперационном периоде и улучшения результатов хирургического лечения.

Задачи исследования:

• 1. Изучить изменение нутриционного статуса, активность процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, цитокиновый профиль, процессы апоптоза лимфоцитов и состояние клеточного генома у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок.
• 2. Исследовать влияние операционной травмы на состояние нутриционного статуса, на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, цитокиновый профиль, на апоптоз лимфоцитов и активность опухоль-подавляющего генома у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок.
• 3. Выявить молекулярно-генетические механизмы развития гнойно-септических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок.
• 4. Установить клинико-диагностическую значимость изменений показателей состояния иммуно-регуляторных систем, клеточного генома и содержания в сыворотке крови специфичных онкоассоциированных маркеров у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок.
• 5. Изучить влияние сбалансированного и своевременного клинического искусственного питания с фармаконутриентами на выявленные молекулярно-генетические механизмы развития ранних гнойно-септических осложнений у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок.
• 6. Разработать панель молекулярно-генетических маркеров патологии иммуно-регуляторных систем и обосновать применение данных маркеров для оценки качества сочетанного хирургического и фармаконутритивного лечения, а также прогнозирования течения раннего послеоперационного периода у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок.

Научная новизна исследования: У больных раком желудка, прямой и ободочной кишок с помощью молекулярно-генетических маркеров выявлены основные патогенетические механизмы развития послеоперационных гнойно-септических осложнений.

Создана панель молекулярно-генетических маркеров патологии иммуно-регуляторных систем и клеточного генома для оценки эффективности хирургического и фармаконутритивного лечения у данной категории пациентов в раннем послеоперационном периоде.

Впервые для оценки эффективности различных видов нутриционной поддержки в раннем послеоперационном периоде кроме общепринятых соматометрических и лабораторных показателей состояния питания использованы высокочувствительные и высокоспецифичные интегральные маркеры, характеризующие, в том числе, патологию иммуно-регуляторных систем и клеточного генома у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок.

Патогенетически обосновано своевременное назначение фармаконутритивной терапии (с глутамином) в раннем послеоперационном периоде у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок с целью улучшения результатов хирургического лечения — профилактики развития гнойно-септических осложнений.

Предложен алгоритм назначения данного вида нутриционной поддержки у вышеуказанных больных в раннем послеоперационном периоде современными средствами для клинического искусственного питания и доступами для его проведения.

Практическая значимость работы: Решение поставленных задач позволяет выявить молекулярно-генетические механизмы развития гнойно-септических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок после выполнения им радикальных хирургических вмешательств.

Разработанная панель молекулярно-генетических маркеров патологии иммуно-регуляторных систем способствует эффективной оценке качества оперативных вмешательств и прогнозирует течение раннего послеоперационного периода.

Использование предложенных в работе молекулярно-генетических маркеров патологии иммуно-регуляторных систем позволит эффективно оценивать проводимую в раннем послеоперационном периоде нутриционную поддержку у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок.

Разработанные виды фармаконутритивной терапии у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок значительно снижают частоту послеоперационных гнойно-септических осложнений.

Внедрение результатов исследования: Результаты исследования внедрены в практику работы:

• 1. Клинической больницы им. С. Р. Миротворцева ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ» Росздрава (ранее — КБ № 3 СГМУ);
• 2. НУЗ «Дорожная клиническая больница ст. Саратов-II ОАО РЖД» (г. Саратов);
• 3. Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 25» (г. Волгоград).

Основные результаты исследования используются при проведении занятий с врачами на циклах специализации и тематического усовершенствования по хирургии на кафедре факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту:

• 1. Неблагоприятным фоном при проведении радикальных оперативных вмешательств у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок, которые могут ухудшить результаты хирургического лечения являются процессы перекисного окисления липидов, оксидативного стресса, апоптоза лимфоцитов, цитокиновый провоспалительный дисбаланс сыворотки крови, нутриционная недостаточность, а также повышенная активность опухоль-подавляющего генома.
• 2. Одними из основных патогенетических механизмов развития послеоперационных гнойно-септических осложнений у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок являются усугубляющаяся в раннем послеоперационном периоде нутриционная недостаточность, развитие синдрома системного воспалительного ответа, дальнейшее повышение активности опухоль-подавляющего генома и прогрессирование вторичного иммунодефицитного состояния.
• 3. Маркер активности опухоль-подавляющего генома — мутантный ген р53 и маркеры активности апоптоза лимфоцитов — FAS-рецептор и FAS-лиганд, а также показатели цитокинового профиля сыворотки крови: IL-1?, IL-4, IL-6 и IL-8 являются высокоинформативными интегральными показателеми как прогноза течения раннего послеоперационного периода, так и эффективности сочетанного хирургического и фармаконутритивного лечения у больных раком желудка, прямой и ободочной кишок.
• 4. Комбинированное парентерально-энтеральное питание системами «все — в одном» с глутамином и полуэлементными питательными смесями — эффективный способ профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных раком желудка.
• 5. Комбинированное парентерально-энтеральное питание системами «все — в одном» с глутамином и питательными смесями направленного действия — эффективный способ профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных раком прямой и ободочной кишок.

Апробация материалов работы: Материалы диссертации представлены на VIII, IX, X, XI и XII Международных конгрессах по парентеральному и энтеральному питанию (Москва, 2004 — 2008); на 5-й и 6-й Межрегиональных научно-практических конференциях «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (Санкт-Петербург, 2005, 2006); на областной конференции анестезиологов-реаниматологов Нижегородской области (Нижний Новгород, 2007); on International Central-European Congress of Coloproctologists (Moscow, 2008); на 222-м заседании Волгоградского Общества анестезиологов-реаниматологов (Волгоград, 2007); на Международном Форуме «Фундаментальные и прикладные проблемы питания» (Санкт-Петербург, 2007); на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы профилактики и лечения хирургических инфекций» (Москва, 2007); на Саратовской областной конференции «Травма груди и гнойно-септические осложнения в хирургии» (Балаково, 2007); на II Научно-практической конференции хирургов и урологов «Высокие технологии в медицине» (Нижний Новгород, 2008); на Межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты нутриционной поддержки у хирургических больных» (Саратов, 2008); на Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); на 15-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2009); на 1432-м Саратовском хирургическом обществе им. С. И. Спасокукоцкого, 2009); на совместном заседании кафедр госпитальной хирургии, факультетской хирургии и онкологии, а также клинической лабораторной диагностики СГМУ и отдела лабораторной и функциональной диагностики Саратовского НИИ травматологии и ортопедии (Саратов, 2009).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 36 печатных работ (в том числе — 2 монографии), из них 11 в журналах, включенных в перечень ВАК.

Объём и структура диссертации: Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста и содержит: введение; главу 1 — обзор литературы; главу 2 — материалы и методы исследования; 4 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 280 источников (из них — 157 зарубежных). Иллюстрации представлены 22 таблицами, 14 диаграммами и 50 рисунками.