Введение. 
Исследование фазы 2 по изучению неоадъювантной терапии NOV-002 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом с последующим назначением доцетаксела у пациентов с HER-2 негативным раком молочной железы клинической стадии II–III c

Основные различия окислительной индукции здоровых и раковых клеток являются потенциальной терапевтической мишенью, которую можно использовать для разработки рационального дизайна исследований новых противораковых препаратов [1−3]. Помимо установленных эффектов, нарушающих деление клеток, многие стандартные цитотоксические препараты способны вызывать окислительный стресс в раковых клетках, модулируя уровни свободных форм кислорода (ROS), например, супероксид-анион-радикал, перекись водорода и гидроксильные радикалы [2, 4−8]. Опухоли молочной железы имеют особую чувствительность к действию окислительного стресса, так как они стабильно содержат более высокие уровни ROS, чем здоровые клетки, из-за нарушения регуляции редокс-баланса, вызванного повышенной внутриклеточной продукцией ROS или деплецией антиоксидантных белков [9−11]. Несколько противораковых препаратов проходят различные стадии клинических исследований, которые направлены на редокс-регуляцию клеточных функций.

Общий редокс-статус клеточных функций регулируется тремя системами, которые модулируют редокс-статус клеток, противодействуя свободным радикалам и ROS или купируя образование дисульфидов; две из них зависят от глутатиона, а третья — от тиоредоксина.

NOV-002 — это миметик глутатион дисульфид, который меняет внутриклеточное соотношение GSH/GSSG, увеличивая уровни GSSG, образуя легкий, преходящий окислительный внеклеточный сигнал и индуцируя Sглутатионилирование [12−14].

Препараты, направленные на S-глутатионилирование, оказывают прямые противораковые эффекты через клеточные сигнальные пути и ингибирование ДНК-повреждения, и таким образом потенциально могут влиять на широкий спектр сигнальных путей [15−18]. Было показано, что NOV-002-индуцированное S-глутатионилирование оказывает ингибирующие эффекты на инвазию [19], пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток [20], и дифференциальные эффекты на миелоидные клеточные линии [21]. Ранее было показано, что NOV-002 имеет иммуномодулирующие свойства, включая повышенные уровни циркулирующих T-клеток у онкологических больных, а также модуляцию миелоидзависимых супрессорных клеток (MDSCs) [22].

В комбинации с препаратами платины NOV-002 приводит к оптимистичным результатам лечения у пациенток с раком яичников, рефрактерным к препаратам платины [23], и неоднозначным результатам у пациентов с распространенным немелкоклеточный раком легкого [2, 13].

Так как химиотерапия, в целом, менее эффективна для лечения HER-2 негативного рака молочной железы и еще менее эффективна для пациенток с гормонозависимым раком в постменопаузе, было сделано предположение, что добавление NOV-002 к стандартной дооперационной химиотерапии повысит частоту полного патологического ответа (pCR) на фоне химиотерапии, даже в большем объеме, чем это предполагалось при применении моно-химиотерапии. Исходя из подобных предположений, провели клиническое исследование, в котором женщины с впервые диагностированным HER-2 негативным РМЖ, стадия II-IIIc, получали доксорубицин и циклофосфамид (AC) с последующим назначением доцетаксела (T), т. е., AC> T, в комбинации с ежедневными инъекциями NOV-002. В данной статье сообщаются итоговые результаты завершенного исследования фазы II с участием 41 пациентки HER-2-негативным раком молочной железы, клиническая стадия II-IIIc. Первичные цели исследования: определить, приводит ли прием NOV-002 к повышению показателей pCR, связанных с проведением дооперационной химиотерапии AC>T, и учитывая известные иммуномодулирующие эффекты NOV-002, определить возможность идентификации прогностических биомаркеров pCR.