Сохранение фертильности у больных опухолями яичка

На сегодняшний день известно, что герминогенные опухоли яичка (ГОЯ) наиболее распространены среди мужчин европейской расы в возрасте 15−40 лет, встречаются у 1% субфертильных мужчин и сочетаются с крипторхизмом и гипоспадией [1]. В странах Европы наибольшие показатели заболеваемости ГОЯ отмечены в Дании и Норвегии (10 на 100 тыс. жителей), наименьшие — в Финляндии и странах Балтии (2 на 100 тыс. жителей) [2]. По данным Н. А. Лопаткина и соавт. в России заболеваемость ГОЯ составляет 0,5% всех злокачественных новообразований (ЗНО) у мужчин и 4,1% от числа ЗНО органов мочеполовой системы (0,92 на 100 тыс. жителей) [3].

Стандартная тактика лечения больных ГОЯ I клинической стадии заключается в проведении орхифуникулэктомии (ОФЭ), в комбинации лучевой терапии (ЛТ) с химиотерапией (ХТ) (при семиномах) или 2-х курсов ХТ по схеме BEP: блеомицин, этопозид, цисплатин (при несеминомных опухолях). C. Nord и соавт. и другие европейские исследователи подтверждают, что 50−80% больных подвергаются ХТ без показаний, при этом у них отмечаются снижение фертильности, проявляются нейро-, рено-, отои кардиотоксичность химиотерапевтических препаратов [4]. Показатель общей выживаемости этих пациентов достигает 95%, но безрецидивная выживаемость в этой группе пациентов с учетом степени риска опухоли, составляет 20% [4]. В свою очередь, рецидив опухоли требует повторных курсов агрессивной терапии.

Качество эякулята при ГОЯ постепенно снижается еще до установления диагноза, но ОФЭ, как первый этап лечения больных, и последующая адъювантная ХТ увеличивают риск азооспермии [5]. Также отмечается дисфункция клеток Лейдига и в контралатеральном яичке, что влияет на развитие гипогонадизма. Состав спермы претерпевает значительные изменения после проведения курсов химиоили лучевой терапии на область ретроперитонеальных лимфатических узлов [4]. После проведения ЛТ отмечаются необратимые изменения: при суммарной очаговой дозе (СОД) свыше 4 Гр — поражение герминогенных клеток, при СОД — 16−18 Гр (в случае карциномы in situ яичка) — стерильность, при СОД свыше 20 Гр — необратимое поражение клеток Лейдига [6].

Следует признать, что во многих российских клиниках курсы ХТ зачастую проводятся без учета динамики опухолевых маркеров и стадии опухолевого процесса. После удаления пораженного опухолью яичка в стационаре общего профиля больной оказывается у онколога спустя 1,5−2 месяца, что нарушает преемственность оказания специализированной помощи, меняя схему, сроки адъювантного лечения и, соответственно, ухудшая прогноз развития неоплазии. Российскими онкологами в ходе лечения не всегда учитывается динамика размеров забрюшинных лимфатических узлов и, «для надежности», при ГОЯ I стадии назначаются дополнительные (4 и более) курсы ХТ. Стремление продлить жизнь больному высокоагрессивным онкологическим заболеванием понятна, хотя подобное лечение не входит в протокол стандартизиванных клинических рекомендаций. Насколько при этом ведется учет сохранения фертильности пациента в ходе лечения, в соответствии с современными клиническими рекомендациями EAU?

Механизмы снижения фертильности при ГОЯ описаны N.J. van Casteren и соав. и включают в себя стресс, повышенную выработку бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (в-ХГЧ), нарушения метаболизма и питания (дефицит витаминов и микроэлементов), опухолевую интоксикацию, токсическое воздействие цитокинов на сперматогенез [7].

В 2007 г. группой авторов были подробно описаны прогностические факторы восстановления фертильности у больных ГОЯ, основанные на состоянии репродуктивной системы до начала лечения и зависящие от степени распространенности первичной опухоли [8]. По результатам исследования этих авторов, ни одного случая азооспермии не было отмечено после парааортальной ЛТ при семиноме I стадии, а у 64%-80% пациентов после лечения карбоплатином была констатирована нормозооспермия.

Эти положения скорректированы в 2015 г. E.J. Pietzak 3rd и соавт., L. Caponecchia и соавт и в 2016 г. J.M. Hotaling и соавт. сделаны следующие выводы: 1) все пациентыс. ГОЯ, перенесшие ХТ, состоят в группе риска временного или постоянного бесплодия, что наиболее часто проявляется после карбоплатина (а именно после наиболее часто используемой схемы «Карбоплатин AUC 7»); 2) изменения общего числа спермиев у больных ГОЯ определяются возрастом и стадией опухоли (II или III, [9−11].

Официально признанными вариантами возможности зачатия у больных ГОЯ, согласно Рекомендациям EAU-2015, являются: криоконсервация спермы пациента до начала лечения, криоконсервация + заместительная гормональная терапия после удаления обоих яичек (при 2-сторонних опухолях) [12]. В России процедура ЭКО у больных ГОЯ нормативно одобрена Приказом Министерства здравоохранения и социального развития от 30.08.2012 № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [13]. Тем не менее, большинство врачей продолжают рекомендовать своим пациентам попытки зачатия естественным путем после завершения курса/ов ХТ или комбинированного лечения (ХЛТ) [14, 15].

" Возможен ли иной подход, помимо консервации сперматозоидов?" - задают вопрос ряд онкологов. Ведь далеко не всегда в случае запущенной опухоли яичка у лечащего врача возникает мысль о направлении пациента в банк спермы для сдачи эякулята, а не только для выполнения специализированного обследования. В соответствии с Рекомендациями EAU-2015, при проведении лечения больному ГОЯ, рекомендовано использование контрацепции в период проведения ХТ и в течение 6 месяцев после ее окончания [12].

Остается неизученным вопрос о воздействии ХТ на генетический материал сперматозоидов, формирующихся из герминогенных клеток после перенесенного лечения. Имеются сведения об увеличении после ХТ доли сперматозоидов с фрагментацией ДНК, что может свидетельствовать не только о снижении их оплодотворяющей способности, но и предполагать наличие дефектов, способных оказать негативное влияние на развитие эмбриона, вероятность наступления и течения беременности и формирование органов и систем плода [16]. Кроме того, действие химиотерапевтических агентов может негативно сказаться на функции добавочных половых желез, что может препятствовать созданию условий для продвижения сперматозоидов [17].

Почему же сами мужчины редко обращаются к врачу для сохранения сперматозоидов перед началом лечения? Y. Hovay и соавт. считают, что причина этой проблемы заключается в недостатке информации у пациентов, относительно молодом их возрасте (обеспокоенность и нежелание обсуждать вопросы фертильности), а также в связи с недостатком их сексуального опыта [18]. фертильность опухоль яичко репродуктивный Впервые о возможности сохранения подвижности сперматозоидов после их замораживания и оттаивания сообщил Spalancanni в 1776 г. В середине XIX в. сформировалась идея о хранении сперматозоидов для размножения скота. Примерно в тот же период времени широко обсуждалась идея о замораживании сперматозоидов солдат, чтобы в случае их гибели на войне жены могли родить от них детей.

Разработка методов криоконсервации сперматозоидов с позиций научного подхода началась в первой половине XX в., когда был внедрен первый криопротектор глицерин, способный защитить и сохранить функции сперматозоидов при их замораживании. Эту особенность глицерина обосновал в 1912 г. русский ученый ботаник Н. А. Максимов, что послужило основной развитию науки, известной сегодня как «криобиология». В 1954 г. появилось первое сообщение об успешном оплодотворении и индукции беременности с помощью криоконсервированных сперматозоидов [19].

Сегодня известно, что в данном направлении остается много «белых пятен». После криоконсервации качественный состав эякулята претерпевает определенные изменения: число прогрессивно подвижных сперматозоидов снижается на 31%, сперматозоидов с нормальной морфологией — на 37%, а митохондриальная активность спермиев — на 36% [20]. Отчасти это объясняется тем, что используемые техники криоконсервации не являются совершенными.

Сперматозоиды хранятся в микросферах или помещаются в микроконтейнеры [21]. Разнообразные повреждения клеток отмечаются при их заготовке и хранении: при замораживании формирование кристаллов льда и клеточная дегидратация приводят к разрыву клеточных мембран [22] и при размораживании — изменение морфологии, снижение подвижности и уменьшение жизнеспособности сперматозоидов, повреждение их ДНК, контаминация микроорганизмами, высокая концентрация свободных радикалов [23, 24]. Тем не менее, именно криоконсервация остается наиболее надежным и доказанным методом сохранения свойств спермы для пациента, больного ГОЯ.

Согласно данным P.M. Petersen и соавт. и K.D. Jacobsen и соавт., а также Рекомендациям EAU-2015, после выявления ГОЯ больных следует информировать о возможности криоконсервации спермы, которую предпочтительно провести до ОФЭ, но в любом случае до начала проведения ХТ [5, 25]. При двусторонней ОФЭ, а также при низком уровне общего тестостерона, после оказания специализированной онкологической помощи, необходима пожизненная тестостерон-заместительная терапия [26]. Необходимо помнить, что цель криоконсервации эякулята — его последующее использование в программе вспомогательных репродуктивных технологии (ВРТ) (Рекомендации EAU-2015: уровень достоверности — 1b).

Заключение

Результаты многочисленных наблюдений показывают, что криосохранение спермы перед началом лечения у мужчин, больных ГОЯ, применяется редко. Кроме того, использование криосохраненных образцов с репродуктивными целями минимизировано, а сами методики сохранения сперматозоидов далеки от совершенства. Необходимо улучшать деятельность банков спермы для сохранения репродуктивного потенциала пациентов с агрессивной опухолью.

Перед началом лечения пациентам репродуктивного возраста следует проводить оценку фертильной функции, включая уровни тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а также качество спермограммы.

Опухоль яичка — грозное заболевание у пациентов репродуктивного возраста. Наилучшей профилактикой опухоли яичка остается онкологическая настороженность врачей, сопровождающаяся обучением пациентов самодиагностике; активная диагностика заболеваний органов мошонки у подростков и мужчин молодого возраста; внимательное следование рекомендациям EAU при выявлении ГОЯ.

• 1. Jacobsen R, Bosto? e E, Engholm G. Fertility and offspring sex ratio of men who develop testicular cancer: a record linkage study. // Hum Reprod. 2000.Vol. 15, N. 9. P. 1958;1961.
• 2. Maase von der H, Giwercman A, Skakkebaek NE. Radiation treatment of carcinoma-in-situ of testis. // Lancet. 1986.Vol. 15, N 1. P. 624−625.
• 3. Лопаткин Н. А., Пугачёв А. Г., Аполихин О. А. Урология: учебник для вузов. М.: ГЭОТАРМедиа, 2010. 520 с.
• 4. Nord C, Bjшro T, Ellingsen D. Gonadal hormones in long-term survivors 10 years after treatment for unilateral testicular cancer. // Eur Urol. 2003.Vol. 44, N. 3.P. 322−328.
• 5. Petersen PM, Hansen SW. The course of long-term toxicity in patients treated with cisplatin-based chemotherapy for non-seminomatous germ-cell cancer. // Ann Oncol. 1999. Vol. 10, N. 12.P. 1475−1483.
• 6. Wallace WH, Anderson RA, Irvine DS. Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered? // Lancet Oncol. 2005.Vol. 6, N. 4.P. 209−218.
• 7. Casteren van NJ, Linden van der GH, Hakvoort-Cammel FG. Effect of childhood cancer treatment on fertility markers in adult male long-term survivors. // Pediatr Blood Cancer. 2009.Vol. 52, N. 1/. P. 108−112.
• 8. Trottmann M, Becker AJ, Stadler T. Semen quality in men with malignant diseases before and after therapy and the role of cryopreservation. // Eur Urol. 2007. Vol. 52, N. 2.P. 355−367.
• 9. Pietzak EJ 3rd, Tasian GE, Tasian SK. Histology of Testicular Biopsies Obtained for Experimental Fertility Preservation Protocol in Boys with Cancer. // J Urol. 2015.Vol. 194, N. 5.P. 1420−1424.
• 10. Caponecchia L, Cimino G, Sacchetto R. Do malignant diseases affect semen quality? Sperm parameters of men with cancers. // Andrologia. 2015. doi: 10.1111/and.12 451.
• 11. Hotaling JM, Patel DP, Vendryes C. Predictors of sperm recovery a? er cryopreservation in testicular cancer // Asian J Androl. 2016.Vol. 18, N. 1.P. 35−38.
• 12. EAU Guidelines on Testicular Cancer. URL http://uroweb.org/guideline /testicular-cancer (дата обращения: 08.01.2016).
• 13. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30 августа 2012 г. № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» URL http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70 218 364/ (дата обращения: 08.01.2016).
• 14. Casteren van NJ, Dohle GR, Romijn JC. Semen cryopreservation in pubertal boys before gonadotoxic treatment and the role of endocrinologic evaluation in predicting sperm yield. // Fertil Steril. 2008. Vol. 90, N. 4.P. 1119−1125.
• 15. Soda T, Okubo K, Ichioka K. Sperm cryopreservation for cancer patients: 5-year experience in a private hospital in Japan. // Hinyokika Kiyo. 2009.Vol. 55, N. 1.P. 9−13.
• 16. Spermon JR, Ramos L, WetzelsAM. Sperm integrity preand post-chemotherapy in menwith testicular germ cell cancer. // Hum Reprod. 2006.Vol. 21, N. 7.P. 1781−1786.
• 17. Long CJ, Ginsberg JP, Kolon TF. Fertility Preservation in Children and Adolescents with Cancer. // Urology. 2016. doi: 10.1016/j.urology.2015.10.047.
• 18. Hovav Y, Dan-Goor M, Yaffe H, Almagor M. Electroejaculation before chemotherapy in adolescents and young men with cancer. // Fertil Steril. 2001. Vol. 75, N 4. P. 811−813.
• 19. Bunge RG, Sherman JK. Frozen human semen. // Fertil Steril. 1954. Vol. 5, N. 2.P. 193−194.
• 20. Ochkur SI, Kopeika EF, Suraj PF, Grishchenko VI. The influence of cryopreservation on parameters of energetic metabolism and motility of fowl spermatozoa. // Cryobiology. 1994. Vol. 31, N. 3.P. 239−244.
• 21. Bahadur G, Ling KL, Hart R. Semen production in adolescent cancer patients. // Hum Reprod. 2002.Vol. 17, N. 10. P. 2654−2656.
• 22. Donnelly ET, McClure N, Lewis SE. Cryopreservation of human semen and prepared sperm: effects on motility parameters and DNA integrity. // Fertil Steril. 2001. Vol. 76, N. 5.P. 892−900.
• 23. Agarwal A, Said TM. Oxidative stress, DNA damage and apoptosis in male infertility: a clinical approach. // BJU Int. 2005.Vol. 95, N. 4.P. 503−507.
• 24. Desrosiers P, Lйgarй C, Leclerc P, Sullivan R. Membranous and structural damage that occur during cryopreservation of human sperm may be time-related events. // Fertil Steril. 2006. Vol. 85, N. 6. P. 1744−1752.
• 25. Jacobsen KD, Fossе SD, Bjшro TP. Gonadal function and fertility in patients with bilateral testicular germ cell malignancy. // Eur Urol. 2002.Vol. 42, N. 3.P. 229−238.
• 26. Nieschlag E, Behre HM, Bouchard P. Testosterone replacement therapy: current trends and future directions. // Hum Reprod Update. 2004. Vol. 10, N. 5. P. 409−419.