Типы устойчивости бактерий к антибиотикам

микроорганизм бактерия госпитальный штамм Механизмы резистентности могут быть подразделены на первичные и приобретенные.

К первичным механизмам относятся те, которые связаны с отсутствием «мишени» для действия данного препарата; к приобретенным — изменением «мишени» в результате модификаций, мутаций, рекомбинаций. В первом случае речь идет о естественной (видовой) резистентности, например у микоплазм к пенициллину из-за отсутствия у них клеточной стенки. Однако чаще всего резистентность к химиотерапевтическим препаратам, в том числе антибиотикам, приобретается микробными клетками с генами резистентности (г-гены), которые они получают в процессе своей жизнедеятельности от других клеток данной или соседней популяции. При этом наиболее эффективно и с высокой частотой r-гены передаются плазмидами и транспозонами (см. 6.2). Один транспозон передает резистентность только к одному препарату. Плазмиды могут нести несколько транспозонов, контролирующих резистентность к разным химиотерапевтическим препаратам, в результате чего формируется множественная резистентность бактерий к различным препаратам.

Устойчивость к антибиотикам бактерий, грибов и простейших также возникает в результате мутаций в хромосомных генах, контролирующих образование структурных и химических компонентов клетки, являющихся «мишенью» для действия препарата. Так, например, резистентность дрожжеподобных грибов родаCandida к нистатину и леворину может быть связана с мутационными изменениями цитоплазматическои мембраны.

Биохимические механизмы резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам разнообразны. Они могут быть связаны с индуцибельным синтезом бета-лактамазы, изменениями в пенициллиносвязывающих белках и других «мишенях». Описано около 10 пенициллиносвязывающих белков — ферментов, участвующих в синтезе бактериальной клеточной стенки. Кроме того, резистентность к ампициллину и карбенициллину можно объяснить снижением проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Развитие того или другого типа резистентности определяется химической структурой антибиотика и свойствами бактерий. У одного и того же вида бактерий могут существовать несколько механизмов резистентности.

Механизм быстрого развития резистентности к новым цефалоспоринам, устойчивым к действию цефалоспориназ, зависит от образования комплекса антибиотика с индуцибельными латамазами, При этом гидролиза антибиотика не происходит. Такой механизм обнаружен у протеев.

Биохимические механизмы приобретенной резистентности к аминогликозидным антибиотикам и левомицетину связаны со способностью бактерий образовывать ферменты (ацетилтрансферазу, аденилтрансферазу, фосфотрансферазу), которые вызывают соответственно ацетилирование, аденилирование или фосфорилирование данных антибиотиков. Устойчивость к тетрациклину обусловлена главным образом специфическим подавлением транспорта данного антибиотика в бактериальные клетки и т. д.

Таким образом, происходит образование отдельных резистентных особей в бактериальной популяции. Их количество крайне незначительно. Так, одна мутировавшая клетка (спонтанная мутация), устойчивая к какому-либо химиотерапевтическому препарату, приходится на 105−109 интактных (чувствительных) клеток. Передача г-генов с плазмидами и транспозонами повышает число резистентных особей в популяции на несколько порядков. Однако общее число лекарственно-резистентных бактерий в популяции остается весьма низким.

Формирование лекарственно-устойчивых бактериальных популяций происходит путем селекции. При этом в качестве селективного фактора выступает только соответствующий химиотерапевтический препарат, селективное действие которого состоит в подавлении размножения огромного большинства чувствительных к нему бактерий.

Массовой селекции и распространению антибиотикорезистентных бактериальных популяций способствуют многие факторы. Например, бесконтрольное и нерациональное применение антибиотиков для лечения и особенно для профилактики различных инфекционных заболеваний без достаточных к тому оснований, а также использование пищевых продуктов (мясо домашних птиц и др.), содержащих антибиотики (тетрациклин), и другие факторы.

В зависимости от скорости возникновения мутантов приобретенная вторичная устойчивость бывает два типов: стрептомициного и пеницилинового.

Стрептомициновий тип возникает как «одноступенчатая мутация», когда быстро происходит образование мутантов с высокой устойчивостью после одно-двукратного контакта микроба с антибиотиком. Степень ее не зависит от концентрации препарата (стрептомицина, рифампицина, новобиоцина).

Пенициллиновий тип резистентности формируется постепенно, путем «многоступенчатых мутаций». Селекция стойких вариантов при этом происходит медленно (пеницилин, ванкомицин, левомицетин, полимиксин, циклосерин) Резистентность микробов к антибиотикам обеспечивается генами, которые локализуются или в хромосоме, или в составе внехромосомних элементов наследственности (транспозоны, плазмиды).

Хромосомные мутации — самая частая причина изменения рецептора, мишени, с которой взаимодействуют лекарства. Так, белок Р10 на 30s субъединице бактериальной рибосомы является рецептором для прикрепления стрептомицина. У бактерий, устойчивых к действию эритромицина, может повреждаться сайт на50s субединице рибосомы в результате метилирования 23s рРНК.

R-плазмиды могут содержать от одного до десяти и больше разных генов лекарственной резистентности, которая делает микроба нечувствительным к подавляющему большинству антиибиотикив, которые используются в клинике. Некоторые из них (конъюгативные, трансмиссивные) способны передаваться от одного бактериального штамма к другому не только в пределах одного вида, но и часто разных видов и даже родов микробов. Кроме конъюгации возможна передача детерминант устойчивости с помощью трансдукции (у стафилококков), а также трансформации.