Противоаритмические средства. 
Средства, регулирующие деятельность сердечнососудистой системы

Нарушения ритма сердца — одно из наиболее частых и тяжелых осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Напр. при инфаркте миокарда они возникают в 90% случаев. Аритмии нередко появляются и при других видах патологии: тяжелые травмы, операции на крупных сосудах и легких, интоксикации, наркоз фторотаном и циклопропаном, психоэмоциональное перенапряжение и т. п. Особенно опасны желудочковые аритмии, которые требуют немедленной интенсивной терапии. Причины нарушений сердечного ритма разнообразны: нарушения электролитного баланса в миокарде, ишемия миокарда, ацидоз, тиреотоксикоз, повышенный тонус симпатической системы, микробные токсины и др.

Различают следующие виды аритмий: а) аритмии, связанные с нарушением автоматизма синусного узла (синусовые тахикардия, брадикардия и аритмия); 6) аритмии, вызванные повышением возбудимости миокарда и появлением эктопических очагов, посылающих беспорядочные импульсы (экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия); в) аритмии, возникающие при нарушениях проводимости и блокаде импульсов (синоаурикулярные, атриовентрикулярные и внутрижелудочковые нарушения проводимости); г) смешанные формы аритмий, когда причиной является одновременное нарушение нескольких функций сердца — автоматизма, возбудимости и проводимости (мерцательная аритмия и др.).

Развитию аритмий способствуют следующие факторы: а) нарушения функции естественного водителя ритма (синусного узла) или появление эктопических водителей ритма в миокарде; б) увеличение скорости деполяризации мембран; в) снижение потенциала покоя мембран и г) снижение порога потенциала действия. Эти изменения характеризуют нарушения автоматизма и возбудимости. Для нарушений проводимости характерно медленное нарастание потенциала действия и развитие блока импульсов. Замедление проводимости предсердно-желудочковом узле на ЭКГ характеризуется увеличением интервала Р-R, а внутри желудочков — длительности QRSТ.

Для возникновения экстрасистолии важное значение имеет укорочение эффективного рефрактерного периода, под которым понимают минимальное время между двумя стимулами, вызывающими потенциалы действия (распространяющееся возбуждение). Это сопровождается, укорочением фазы реполяризации и потенциала действия. На ЭКГ наблюдается укорочение интервала Q-Т.

Помимо метаболических и электролитных нарушений в миокарде аритмии могут возникать при изменениях тонуса адренергической и холинергической иннервации. Так, при стимуляции бета-адренорецепторов ускоряется деполяризация, укорачиваются реполяризация и потенциал действия, увеличивается проводимость импульсов. При стимуляции м-холинорецепторов наблюдаются противоположные явления: снижение автоматизма и проводимости вплоть до развития предсердно-желудочкового блока.

Таким образом, существуют два основных пути противоаритмического действия: 1) непосредственное воздействие ЛС на миокард; 2) опосредованное воздействие ЛС через вегетативную иннервацию. Классификация включает:

• 1. Средства прямого действия на миокард: а) мембраностабилизирующие (мембранодепрессивные) ЛС (хинидина сульфат, новокаинамид, аймалин, этмозин, дизопирамид, лидокаин, дифенин; б) блокаторм кальциевых каналов (верапамил); в) средства, удлиняющие потенциал действия (амиодарон); г) разные средства — препараты калия (калия хлорид, аспаркам, панангин), сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин, целанид), комбинированные препараты (пульс-норма и др.).
• 2. Средства, действующие через вегетативную иннервацию (опосредованно): а) антиадренергические — в-адреноблокатора (анаприлин, метопролол, талинолол, окспренолол и др.); симпатолитики (орнид); б) адреномиметики и симпатомиметики (изадрин, орципреналин, адреналина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид); в) м-холиноблокаторы (атропина сульфат); г) холиномиметики (прозерин, эдрофоний).

Как видно из классификации, большинство препаратов имеют широкий спектр применения. Лишь хинидин, новокаинамид, аймалин, дизопирамид и этмозин используются только при аритмиях.

Препараты прямого действия на миокард Оказывают влияние на основные функции сердца, нарушение которых приводит к развитию аритмии. Они угнетают автоматизм клеток в результате удлинения фазы деполяризации. Некоторые из них угнетают проводимость за счет замедления процесса деполяризации в проводящих путях. Под влиянием этих препаратов увеличивается эффективный рефракторный период и снижается возбудимость. Все эти. эффекты имеют большое значение для устранения аритмий разного генеза. Угнетение автоматизма препятствует активации синусно-предсердного узла и появлению эктопических водителей ритма, что имеет важное значение для устранения синусной 1ахикардии, экстрасистолии и пароксизмальной тахикардии, Угнетение проводимости препятствует распространению чрезмерно высоких ритмов импульсов при тахиаритмиях. Снижение возбудимости способствует нормализации процессов деполяризации-реполяризации и распространения возбуждения. Ряд препаратов (хинидин, верапамил) снижают сократимость миокарда, что является нежелательным, так как ведет к ухудшению кровообращения, особенно в тех случаях, когда имеется сердечная недостаточность.

Средства, стабилизирующие мембраны клеток (мембранодепрессанты) МД этих препаратов недостаточно ясен. Стабилизация мембран приводит к уменьшению входа Nа+ через натриевые каналы, вследствие чего удлиняется потенциал действия и эффективный рефракторный период.

Хинидин — алкалоид из коры хинного дерева, является правовращающим изомером хинина, но в отличие от него не обладает противомалярийным действием. Хинидин влияет на все функции сердца: угнетает автоматизм, проводимость и сократимость миокарда. В больших дозах хинидин может вызвать резкое угнетение проводимости, вплоть до блокады, и ослабление работы сердца с развитием сердечной недостаточности. Он обладает также м-холиноблокирующим и антиадренергическим действием, затрудняя передачу импульсов с окончаний вагуса и ослабляя адренергические влияния на сердце. Препарат используют в виде хинидина сульфата внутрь. Он всасывается хорошо, максимальная концентрация в крови создается через 1−3 ч, продолжительность действия 6−8 ч. Биотрансформация препарата происходит в печени, поэтому при его назначении надо учитывать функцию печени. Из организма выводится через почки в виде метаболитов (80%) и в неизмененном виде (20%). Эффективной концентрацией в крови считают 4−6 мг/л. Для быстрого купирования аритмии хинидин вначале назначают (после проверки на переносимость) в повышенных дозах и с короткими интервалами, а после достижения эффекта переходят на поддерживающие дозы. Этот принцип соблюдают и при назначении других противоаритмических средств. Хинидин применяют при тахиаритмиях (пароксизмальная тахикардия, частая экстрасистолия, постоянная мерцательная аритмия, пароксизмы мерцательной аритмии). Он является наиболее эффективным препаратом при лечении постоянной мерцательной аритмии. При передозиоовке и индивидуально повышенной чувствительности к хинидину могут наблюдаться угнетение сердечной деятельности, тошнота, рвота, понос, аллергические кожные реакции. Хинидин противопоказан при идиосинкразии к нему, декомпенсации сердечной деятельности, коронарной недостаточности, при блокадах сердца, эндомиокардитах.

Новокаинамид подобно хинидину оказывает мембраностабилизирующее действие, угнетая трансмембранный перенос ионов Nа+ и К+. Он обладает также местноанестезирующими, ганглиоблокирующими и гипотензивными свойствами. Хорошо всасывается, а кишечнике и плохо проникает в мозг. Максимальная концентрация в крови создается через 1−2 ч и снижается со скоростью 10−15% в час. Эффективная концентрация — 3−9 мг/л. Выводится почками, а основном, а неизмененном виде, поэтому выделительная функция почек играет важную роль в его действии. Назначают при пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, пароксизмальной форме мерцательной аритмии и для профилактики аритмий. При постоянной мерцательной аритмии неэффективен. Новокаинамид вводят внутрь, в/м и в/в, поэтому удобен для оказания экстренной помощи (в/в струйно или капельно в 5% растворе глюкозы). При этом надо следить за уровнем АД и при развитии коллапса вводить мезатон или норадреналии. По активности Новокаинамид уступает хинидину, но лучше переносится, поэтому назначается, а более высоких дозах. ПЭ: гипотензия, слабость, головная боль, диспептические расстройства, аллергия. Противопоказания: блокада сердца, декомпенсация сердца, выраженный атеросклероз, идиосинкразия.

Аймалин — алкалоид раувольфии с хинидиноподобным действием, но менее токсичен и мало влияет на сократимость миокарда, рм увеличивает коронарный кровоток, слабо снижает АД. При приеме внутрь всасывается плохо, поэтому лучше вводить парэнтерально. Период полувыведения — 15 ч. Назначают преимущественно при предсердных аритмиях (экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, пароксизмальная мерцательная аритмия предсердий), но неэффективен при постоянной мерцательной аритмии, синусовой тахикардии и трепетании предсердий. Применяют также при интоксикации гликозидами. инфаркте миокарда, после электроимпульсного лечения. ПЭ: гипотония, слабость, тошнота, рвота.

Этмозин — производное фенотиазина с хинидиноподобнмм действием, но меньше угнетает проводимость и сократимость. Оказывает м-холиноблокирующее и коронарорасширяющее действие, на АД практически не влияет. Из кишечника всасывается хорошо, действие развирается быстрее, чем при видении хинидина. Период полувыведения — 48 ч. Применяют при превдсердных и желудочковых аритмиях, в том числе при интоксикации сердечными гликозидами. при пароксизмальной мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии, инфаркте миокарда. Малотоксичен, иногда вызывает тошноту, головокружение, умеренную гипотензию.

Хинидиноподобными свойствами обладает также дизопирамид (ритмодан). Применяют при экстрасистолиях, пароксизмальной тахикардии, для профилактики мерцания и трепетания предсердий. Назначают внутрь и в/в (при инфаркте миокарда). Противопоказан кардиогенном шоке, тяжелой сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде, выраженной гипотонии, почечной недостаточности, аденоме простаты.

Лидокаин относится к местным анестетикам и рассмотрен в лекции, посвященной этим ЛС. По своим эффектам он сходен с новокаинамидом, но практически не влияет на сократимость миокарда и не изменяет АД. Преимущественно подавляет автоматизм в мышце и проводящей системе желудочков. Поэтому его назначают при желудочковых аритмиях (экстрасистолия, тахикардия, возникающие при инфаркте, после операций и т. п.). Вводят в/в (струйно или капельно) и в/м. При в/в введении действует кратковременно (10−20 мин), так как быстро инактивируется в печени (при заболеваниях печени действие усиливается). ПЭ: слабость, сонливость, гипотония и др. Обычно переносится хорошо.

Дифенин относится к группе противоэпилептических средств и рассмотрен в соответствующей лекции. Противоаритмическое действие связано с мембранодепрессивным эффектом и влиянием на ЦНС. Подобно хинидину он подавляет автоматизм клеток, но не влияет на проводимость и сократимость. В большей степени его действие сходно с лидокаином (преимущественно на волокна Пуркинье, желудочки сердца). Действие на ЦНС проявляется угнетением адренергических влияний на сердце. Применяют при аритмиях желудочкового происхождения, особенно связанных с интоксикацией сердечными гликозидами. Из кишечника всасывается медленно, но биодоступность высокая (около 98%). Период полувыведения — больше суток, поэтому препарат может кумулировать.

К блокаторам кальциевых каналов относятся фенигидин, дилтиазем, верапамил и др. Противоаритмический эффект наиболее выражен у верапамила. МД связан с блокадой транспорта Са++ через медленные кальциевые каналы мембран, что приводит к снижению концентрации Са++ в клетках миокарда и проводящей системы. Верапамил угнетает проводимость и увеличивает эффективный рефракторный период в предсердмо-желудочковом узле, снижает автоматизм синусного узла, уменьшает сократимость миокарда и расширяет коронарные сосуды. При приеме внутрь всасывается хорошо, максимальный эффект развивается через 1,5−2 ч, период полувыведения — 3 ч. Инактивируется в печени и выводится почками в виде конъюгатов. Применяют при пароксизмальной тахикардии, мерцательной аритмии, связанных с повышенным тонусом симпатической системы, с интоксикацией гликозидами, ишемией миокарда. Вводят Внутрь и в/м. ПЭ: брадикардия, гипотония, углубление сердечной недостаточности, аллергические реакции.

Амиодарон (кордарон) занимает особое положение. Его МД связан с прямым действием на мембраны и угнетением адренергических влияний на сердце, в результате чего происходит удлинение потенциала действия и эффективного рефрактериого периода. Этот эффект проявляется в предсердиях, атриовентрикулярном узле и желудочках, где снижаются автоматизм, возбудимость и проводимость. Кроме того, он снижает потребность миокарда в кислороде, блокируя в-АР и глюкагоновые рецепторы. Этот эффект используют при стенокардии. Из ЖКТ препарат всасывается на 50% и выводится через кишечник. Применяют при предсердных и желудочковых аритмиях, особенно при пароксизмальной тахикардии и трепетании предсердий. ПЭ: резкая брадикардия, атриовентрикулярный блок, окраска кожи в серо-голубой цвет, отложение микрокристаллов в роговице глаза (обратимое), нарушение функции щитовидной железы.

Препараты калия. Их используют при аритмиях, вызванных дефицитом калия (при применении диуретинов, глюкокортикоидов, сердечных гликозидов). Ионы калия действуют подобно вагусу: снижают автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость, уменьшают ЧСС. В кишечнике калий всасывается полиостью и быстро выделяется через почки. Применяют калия хлорид (внутрь, в/в), аспаркам и панангин, содержащие, помимо калия, аспарагииат магния, который способствует проникновению и фиксации калия в сердце и усиливает его действие. Калия хлорид входит в состав поляризующей смеси вместе с глюкозой и инсулином для улучшения проникновения в клетки сердца, которую применяют при инфаркте миокарда, при интоксикации гликозидами и эктопических аритмиях.

Сердечные гликозиды (см. лекцию 18) нормализуют обмен в миокарде и оказывают противоаритмическое действие при мерцательной аритмии, трепетании и мерцании предсердий, пароксизмальной тахикардии. Эффект складывается из следующих факторов: 1) угнетение проводимости, 2) повышение тонуса вагуса, в результате чего увеличивается эффективный рефракторный период предсердий и замедляется синусовый ритм; 3) нормализация кровообращения и водно-электролитного баланса, что ослабляет ускоряющие рефлекторные влияния на сердце, реализуемые через адренергические нервы.

Средства, действующие через вегетативную иннервацню сердца Стимуляция в-АР сердца сопровождается повышением возбудимости, проводимости, частоты и силы сердечных сокращений. Поэтому при значительном повышении тонуса адренергической иннервации, выделении больших количеств адреналина из надпочечников или повышении чувствительности сердца к катехоламинам может возникнуть аритмия. В таких случаях эффективны в-адреноблокаторы. Из них наибольшее значение имеет анаприлин (пропранолол, индерал, обзидан). Он снижает активность синусного узла и эктопических очагов. Прямое мембраностабилизирующее действие у него проявляется только в больших дозах. Анаприлин угнетает асе функции сердца: автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость. Применяют при маджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях (см. лекцию7).

Из симпатолитиков используют орнид, который снижает активность синусного узла и угнетает проведение импульсов в предсердно-желудочковом узле, существенно не влияя на сократимость миокарда.

Так как стимуляция в-АР приводит к увеличению проводимости, при аритмиях, связанных с нарушением атриовентрикулярного проведения импульсов, используют изадрин, орципреналин, адреналин и эфедрин. Основным показанием для их назначения является предсердно-желудочковая блокада. Их также используют при синусовой брадикардии (см. лекцию 6).

Наряду с адренергической иннервацией работа сердца регулируется холинергическим нервом (вагусом), возбуждение которого сопровождается замедлением проведения импульсов в синусо-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, уменьшением сократимости сердца. Поэтому при возникновении блокады этих узлов используют м-холииоблокаторы (атропин). При выраженном снижении тонуса вагуса (напр., при наджелудочкоеых тахиаритмиях) используют хилиномиметики из группы аитихолинэстеразных средств (прозерии, эдрофоний). С этой же целью можно применять мезатон, который повышает АД и рефлекторно тонизирует вагус (см. лекции 4 и 5).

Таким образом, арсенал противоаритмических средств большой и важно уметь делать правильный, выбор наиболее эффективного в данной ситуации препарата.

Лекция 20