Сульфаниламидные препараты. 
Производные нитрофурана. 
Синтетические противомикробные лс разного строения. 
Противосифилитические средства. 
Противовирусные лс. Противогрибковые лс

В 1935 г. Г. Домагк обнаружил противомикробные свойства пронтозила (красного стрептоцида) и ввел его в медицинскую практику. С этого момента началось широкое изучение и применение сульфаниламидов (СА). Было установлено, что в организме пронтозил расщепляется с образованием простейшего сульфаниламида — белого стрептоцида, который и обладает противомикробным действием. Все препараты СА получены путем замещения атома водорода в амидной группе стрептоцида различными радикалами, т. е. являются производными стрептоцида, имеют общий МД и мало отличаются по спектру действия. Различия относятся лишь к силе, продолжительности действия и ПЭ. МД СА обусловлен структурным сходством с парааминобензойной кислотой (ПАБК), в результате чего между ними существуют конкурентные взаимоотношения. При достаточной концентрации СА вытесняет ПАБК из процесса синтеза дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, необходимых для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, идущих на построение нуклеиновых кислот и белков. Поскольку конкурентный антагонизм сдвинут в сторону ПАБК, концентрация СА должна значительно превосходить концентрацию ПАБК. Только при этом условии СА вытесняют ПАБК. В клетках человеческого организма этого не происходит, так как они получают готовую дигидрофолиевую кислоту. Этим объясняют избирательность действия СА на микроорганизмы.

Угнетение синтеза белка сопровождается бактериостатическим эффектом, который проявляется только в отношении тех микробов, которые самостоятельно не могут синтезировать ПАБК. Присутствие в окружающей среде соединений, имеющих в своем составе ПАБК (гной, новокаин, дикаин, анестезин) препятствует действию СА. Спектр противомикробного действия СА широкий. Они подавляют развитие грамположительных и грамотрицательных микробов, крупных вирусов (напр., трахомы), простейших (возбудители малярии, токсоплазмоза), возбудителей глубоких микозов. При несоблюдении принципов химиотерапии к ним развивается перекрестная устойчивость, особенно характерная для кокков.

Большинство СА хорошо всасывается в ЖКТ и проникает в различные органы и ткани, включая спинномозговую жидкость, что важно для лечения менингитов. Высокие концентрации СА создаются в почках, печени, легких, коже. В костях не обнаруживаются. Биотрансформация СА происходит 2-мя путями — метаболизмом и конъюгацией (присоединение остатка уксусной кислоты, или ацетилирование). Из организма выводятся почками (частично в неизмененном виде). Часть препарата подвергается реабсорбции, степень которой влияет на длительность циркуляции СА в организме и продолжительность действия на микробы. Имеет значение также степень связывания с белками крови, наиболее выраженная у СА длительного действия.

По применению СА подразделяются на 3 группы: 1) СА, хорошо всасывающиеся из ЖКТ и применяемые для резорбтивного действия; 2) препараты, плохо всасывающиеся в ЖКТ и применяемые для лечения кишечных инфекций} 3) препараты для местного применения. СА для резорбтивного действия обеспечивают в крови высокие и устойчивые концентрации, поэтому их применяют при инфекционных заболеваниях внутренних органов (пневмонии, менингиты, сепсис, гонорея и др.). Некоторые СА хорошо всасываются и выводятся почками преимущественно в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче, поэтому их применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей (уросульфан, этазол).

СА для резорбтивного действия по продолжительности эффекта подразделяются на следующие группы: а) непродолжительного действия (сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, этазол, уросульфан); б) продолжительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксин); в) сверхдлительного действия (сульфален). Выделяют также группу комбинированных препаратов (бактрим, сульфатен, потесептил).

При назначении СА необходимо строго соблюдать основные принципы химиотерапии. Препараты непродолжительного действия назначают по 1 г 4−6 раз в сутки (интервалы между приемами — 4−6 ч), курсовая доза — 36−40 г. Препараты длительного действия применяют по 1−2 г, а сутки (в 1−2 приема), курсовая доза — 5−6 г. Препараты сверхдлительного действия назначают по 0,5−1 г 1 раз в 7−10 дней.

СА, действующие преимущественно в просвете кишечника, применяют для лечения кишечных инфекций (дизентерия, энтероколиты и др.). К ним относятся фталазол и сульгин.

Для местного применения используют стрептоцид, сульфацил-натрий, сульфадиазин серебра. Стрептоцид назначают в виде присыпок, мазей, линиментов на кожу и раневые поверхности, предварительно очистив их от гноя и некротических масс, сульфацил-натрий — в виде глазных капель, сульфадиазин серебра — для лечения ожогов. Сульфацил-натрий хорошо растворим в воде, не раздражает слизистые, поэтому может назначаться в виде 10−30% растворов при конъюнктивитах, блефаритах, язвах роговицы, для профилактики гонорейного поражения глаз у новорожденных.

Комбинированные препараты содержат сульфаниламид и триметоприм, который угнетает превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Благодаря такому сочетанию эффект значительно усиливается и становится бактерицидным. Бактрим (бисептол) представляет комбинацию сульфаметоксазола и триметрприма. Он хорошо всасывается в кишечнике и действует 5−8 ч. Выделяется почками. ПЭ: диспептические расстройства, аллергические реакции, иногда угнетение кроветворения, печени, почек. Противопоказан детям до б лет, при нарушениях печени, кроветворения, почек. Аналогичными свойствами обладают сульфатон и потесептил.

Общими ПЭ СА являются диспептические расстройства, нарушение функций ЦНС, кроветворения, метгемоглобинообразование, гемолиз эритроцитов, кристаллурия и образование камней в почках. При наличии в анамнезе этих нарушений СА противопоказаны. При назначении СА детям необходимо учитывать следующее: 1) СА, образующие прочные связи с белками крови (этазол, сульфадиметоксин), могут вытеснять билирубин, который у детей раннего возраста проникает через ГЭБ и при увеличении его свободной фракции в плазме может вызвать опасную энцефалопатию; 2) СА хорошо проникают через плаценту и при назначении беременным могут вызвать у новорожденных метгемоглобинемию и билирубинемию, что опасно для них; 3) СА у детей раннего возраста, особенно у новорожденных, могут задерживаться в организме из-за недостаточной функции почек; 4) новорожденным и в первые месяцы жизни СА длительного действия назначать не рекомендуется, следует использовать препараты короткого действия; 5) комбинированные препараты (бактрим и др.) детям до 6 лет не назначают.

Производные нитрофурана.

Обладают широким спектром действия: подавляют грамположительные и грамотрицательные микробы, крупные вирусы, простейших, некоторые виды патогенных грибков. МД связывают с восстановлением нитрогруппы в аминогруппу и угнетением клеточного дыхания микроорганизмов. В обычных концентрациях оказывают бактериостатическое действие, в более высоких — бактерицидное. Устойчивость микробов развивается медленно. Перекрестной устойчивости к препаратам этой группы, а также к АБ и СА не возникает. Эффективны против АБ-устойчивых и СА-устойчивых возбудителей. Можно комбинировать с пенициллинами, стрептомицином, аминогликозидами, тетрациклннами. К этой группе относятся фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, солофур. Применяют для лечения: а) гнойных и анаэробных инфекций, ангин, конъюнктивитов (местно — фурациллин, фуразолидон, фурагин); б) инфекций мочевыводящих путей (фурадонин, фурагин, солофур); в) пищевых токсикоинфекций, дизентерии, энтероколитов (фуразолидон, фурагин); г) гнойных хирургических заболеваний (остеомиэлиты, септикопиемия, абсцесс легкого, перитониты, анаэробные инфекции) — солофур; д) протозойных инфекций (лямблиоз, трихомонадоз) — фуразолидон. Нитрофураны хорошо всасываются в кишечнике, легко проникают в ткани, распределяются равномерно, выделяются преимущественно почками, не угнетают иммунитет. ПЭ: диспептические расстройства, метгемоглобинемия, кровоточивость в результате угнетения агрегации тромбоцитов, эмбриотоксичность (гемолиз эритроцитов у плода и новорожденного), аллергические реакции. ПЭ ослабевают при одновременном назначении витаминов группы В. Для уменьшения ПЭ препараты не рекомендуют назначать более 2-х недель. Во время лечения нитрофуранами нельзя употреблять алкоголь из-за возникновения антабусного эффекта. Противопоказаны беременным, кормящим матерям, детям раннего возраста.

Производные 8-оксихинолина.

К ним относятся энтеросептол и нитроксолин (5-НОК). Энтеросептол подавляет развитие грамположительных и грамотрицательных микробов и амеб. Из ЖКТ всасывается плохо, поэтому создает высокие концентрации на всем протяжении кишечника. Применяют при бациллярной и амебной дизентерии, энтероколитах разной этиологии, пищевых токсикоинфекциях. Переносится хорошо, иногда вызывает диспептические расстройства, явления йодизма (содержит йод в молекуле), при длительном применении может вызвать неврит зрительного нерва. Для уменьшения ПЭ не рекомендуют назначать более 2-х недель, а между курсами делать перерывы в 4 недели. Противопоказания: заболевания зрительного нерва, гипертиреоз, идиосинкразия к йоду. Нитроксолин имеет широкий спектр действия, включая грибки. Быстро всасывается в кишечнике и, выделяясь через почки, создает в моче высокие концентрации, поэтому эффективен при инфекциях мочевыводящих путей. Моча приобретает яркожелтый цвет.

Производные нафтиридина Основным препаратом является налидиксовая кислота (неграм). Действует преимущественно на грамотрицательные микробы, но неэффективна против синегнойной палочки. Устойчивость микробов развивается быстро. Хорошо всасывается в кишечнике и выводится, в основном, в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации. Применяют при инфекциях мочевыводящих путей, особенно вызванных возбудителями, устойчивыми к АБ и СА. ПЭ: диспептические расстройства, сыпи, снижение остроты зрения, головные боли. Противопоказания: выраженные нарушения зрения, печени, почек, первые 3 мес. беременности, дети до 2 лет.

Производные хиноксалина К ним относятся хиноксилин и диоксидин. Имеют широкий спектр действия, включая синегнойную палочку, протей, анаэробы. Препараты токсичны, поэтому применяют при тяжелых гнойно-воспалительных процессах, вызванных микробами, устойчивыми к другим ХТС. Назначают только взрослым в условиях стационара под контролем врача. ПЭ: диспептические расстройства, головная боль, головокружение, судороги.

Противосифилитические средства.

Возбудителем сифилиса является бледная спирохета. В течении сифилиса различают 4 периода: первичный, вторичный, третичный и четвертичный. При первичном сифилисе на месте внедрения спирохет образуется язва (твердый шанкр). Во вторичном периоде развиваются поражения кожи и слизистых оболочек, в третичном (гуммозном) поражаются внутренние органы и кости (висцеральный сифилис), для четвертичного периода характерно поражение ЦНС (спинная сухотка и прогрессивный паралич). Для лечения сифилиса используют антибиотики, органические соединения висмута и мышьяка. Из АБ наиболее эффективны соли бензилпенициллина, подавляющие спирохеты во всех периодах болезни. Их назначают с учетом основных принципов химиотерапии. Можно использовать также бициллины. Устойчивость спирохеты к пенициллинам не возникает. При непереносимости пенициллинов (тяжелые аллергические реакции) используют тетрациклины, макролиды, цефалоспорины. Однако они уступают пенициллинам по эффективности.

Препараты висмута (бийохинол, бисмоверол, пентабисмол) оказывают бактериостатическое действие, связанное с блокадой сульфгидрильных групп тиоловых ферментов спирохет, в результате чего угнетается тканевое дыхание. По активности они значительно уступают АБ и препаратам мышьяка. На другие микроорганизмы не действуют. Эффект развивается медленно. Вводят в/м при всех формах сифилиса. ПЭ: темная кайма на деснах, гингивит, стоматит, диспептические нарушения, дерматит, иногда нарушения печени и почек.

Препараты мышьяка (новарсенол и миарсенол). МД обусловлен блокадой сульфгидрильных групп тиоловых ферментов и угнетением окислительных процессов, в результате чего возникает бактериостатический эффект. Препараты токсичны: поражения ЦНС, полиневриты, угнетение сердечной деятельности, снижение АД, агранулоцитоз, поражения печени и почек, дерматиты. Поэтому их применяют редко, в основном, при неэффективности других противосифилитических ЛС. Новарсенол вводится только в/в, миарсенол — в/м.

В третичном и четвертичном сифилисе назначают препараты йода для ускорения рассасывания гумм.

Противовирусные средства Лечение вирусных инфекций является одной из наиболее сложных задач химиотерапии. Вирусы локализуются внутриклеточно, поэтому воздействовать на них, не повреждая клетки макроорганизма, очень трудно. Имеется ряд препаратов, обладающих относителоно избирательным действием на клетки, пораженные вирусами.

Известны следующие пути воздействия на вирусы: 1) угнетение адсорбции вируса на клетке и проникновения его в клетку, а также процесса высвобождения генома вируса из белка (мидантан); 2) угнетение синтеза вирусных ферментов (гуанидин); 3) угнетение синтеза нуклеиновых кислот — ДНК (идоксуридин) и РНК (актиномицин Д); 4) угнетение «сборки» вирионов (метисазон); 5) повышение устойчивости клетки к вирусу (интерфероны). По химической структуре и происхождению противовирусные ЛС делятся на: 1) синтетические — производные адамантана (мидантан, ремантадин), аналоги нуклеозидов (идоксуридин, видарабин); 2) вещества, продуцируемые клетками макроорганизма (интерфероны).

Мидантан применяют для профилактики гриппа типа А. Для лечения он непригоден. Назначают внутрь. ПЭ: нарушения функций ЦНС, диспептические расстройства, поражения кожи. Ремантадин действует аналогично мидантану. Идоксуридин угнетает ДНК-полимеразу и репликацию вирусов. Применяют местно при герпетическом поражении глаз (кератиты). Видарабин по МД сходен с идоксуридином. Назначают в/в при герпетическом энцефалите, местно при герпетическом кератоконъюнктивите и осложненном опоясывающем лишае. Меньше идоксуридина раздражает ткани и лучше переносится. ПЭ: диспепсии, сыпи, психозы, тремор, тромбофлебиты. Метисазон нарушает процесс «сборки» вирионов, угнетая синтез структурного белка. Эффективен против вируса оспы. Применяют для профилактики оспы и уменьшения осложнений при противооспенной вакцинации. Может вызывать диспептические расстройства. Оксолин применяют в виде мази при аденовирусных и герпетических поражениях глаз, ринитах, пузырьковом и опоясывающем лишае, для профилактики гриппа.

Интерфероны вырабатываются клетками организма при воздействии на них вирусов, обычно в самом начале вирусной инфекции. Повышают устойчивость организма к вирусам. Специфической активностью не обладают и имеют широкий спектр действия. Устойчивость вирусов к ним не возникает. Для организма безвредны. МД связан с угнетением синтеза вирусных частиц, РНК и репликации вирусов. Этот эффект опосредуется через стимуляцию выработки антивирусного белка клетки. Основными недостатками являются кратковременность действия (период полураспада — 10 мин) и плохое проникновение через тканевые барьеры. Применяют для профилактики гриппа, при герпетических поражениях глаз, кожи, половых органов, при острых вирусных респираторных заболеваниях, вирусном гепатите, опоясывающем лишае. Они обладают также противоопухолевой активностью. Назначают место и парэнтерально. Используют лейкоцитарный (альфа-) и фибробластный (бета-) человеческий интерферон.

Противогрибковые средства.

Заболевания, вызываемые патогенными и условно патогенными грибками (микозы), подразделяются на 3 группы. 1. Кандидамикозы вызываются грибками типа Кандида. Для них характерны поражения слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода, кишечника, трахеи, бронхов, наружных половых органов. В тяжелых случаях может возникнуть септицемия (кандидасепсис). Чаще всего кандидозы возникают у младенцев, стариков, ослабленных больных, при лечении антибиотиками широкого спектра действия. 2. Дерматомикозы вызывают дерматофиты, поражающие эпидермис, ногти, волосы. 3. Системные микозы (гистоплазмоз, кокцидиомикоз, бластомикоз, криптококкоз и др.) характеризуются поражением внутренних органов.

Основным препаратом для лечения кандидамикозов является антибиотик нистатин. Он обладает фунгистатическим и фунгицидным действием, МД которого состоит в нарушении проницаемости цитоллазматическеи мембраны. Резистентность грибков развивается редко. Из кишечника всасывается плохо. Для лечения кандидозов слизистых назначают внутрь и местно. При кандидасепсисе назначают в больших дозах, чтобы обеспечить эффективную концентрацию в крови. ПЭ, как правило, не вызывает. Леворин применяют по тем же показаниям, но он более токсичен, поэтому назначают при неэффективности нистатина. При устойчивости грибков к нистатину и леворину можно применять клотримазол. Он токсичен, поэтому назначают только местно. Местно применяют также декамин (аммониевое соединение), который переносится хорошо.

Основным препаратом для лечения дерматомикозов служит антибиотик гризеофульвин. Он угнетает синтез РНК в дерматофитах и оказывает фунгистатическое действие. Резистентность грибков практически не возникает. Хорошо всасывается в ЖКТ и накапливается в эпидермисе, волосах и ногтях. Для резорбтивного действия назначают внутрь, для местного — в мазях с диметнлсульфоксидом (ДМСО). При его применении рекомендуется удалять пораженные роговой слой кожи и ногти, сбривать волосы. Лечение курсовое по 1−9 недель. ПЭ: головная боль, тошнота, крапивница, головокружение, дезориентация в пространстве. При дерматомикозах применяют также миконазол, асмиказол, ундецин, иитрофунгин, цинкудан, препараты йода.

Для лечения системных (глубоких) микозов применяют антибиотик амфотерицин В. Он нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны и действует фунгистатически. Резистентность грибков развивается медленно. Из ЖКТ всасывается плохо его вводят в/в, & полости, субдурально, ингаляционно, местно. Выводится почками очень медленно (20−40% за неделю). Очень токсичен (диспептические расстройства, лихорадка, падение АД, нефротоксичность, угнетение кроветворения, гипокалиемия, нейротоксичность, тромбофлебиты и др.). Применяют только в стационаре под тщательным контролем. При системных микозах используют также антибиотик микогелтин внутрь и местно и миконазол — синтетитческий препарат, производное имидазола. Миконазол нарушает функцию цитоплазматической мембраны грибков. При системных микозах его назначают парэнтерально, при кандидамикозах и дерматомикозах — местно. Менее токсичен, чем амфотерицин, но может вызывать тромбофлебиты, тошноту, анемию, аллергию.

Лекция 34.