Лейкозы. 
Заболевания желудочно-кишечного тракта и желчно-выводящих путей

Лейкозы опухолевидные заболевания системы крови, при которых патологический процесс начинается на уровне стволовых или частично детермированных клеток предшественников. Резко страдает функция костного мозга. Заболевание встречается в любом возрасте. 3 5 случаев на 100 тыс. населения ежегодно. За последние 15 20 лет роста заболеваемости нет, остается на прежнем уровне. Есть 2 возрастных пика:

• 1. в 3−4 года:
• 2. в 60−69 лет

Чаще заболевают мужчины. Есть генетическая предрасположенность.

Этиология.

• 1. Облучение лучевые лейкозы, например у рентгенологов наблюдаются в 10 раз чаще, чем у лиц других специальностей.
• 2. Под влиянием медикаментозных препаратов: цитостатики: частота заболеваемости после их применения увеличивается в 100 раз. Контрастные средства (применяемые при коронарографии и др.).
• 3. Вирусная этиология доказана в отношении лейкозов птиц, грызунов, но нет убедительных данных о значении вирусов при лейкозах у человека.

При заболевании: Происходит конкурентное взаимоотношение лейкозных и нормальных клеток. Лейкозные клетки вырабатывают колониестимулирующий фактор, а он сильнее действует на лейкозные клетки, чем на нормальные. Лейкозные клетки с помощью своих гуморальных факторов угнетают нормальные клетки.

Лейкозы редки, несмотря на то, что количество мутаций велико, т.к. лейкоз появится, если:

• а) произойдет мутация в генах, контролирующих кроветворение:
• б) чаще всего мутировавшая клетка погибает; если же ее деятельность сохраняется развивается лейкоз;
• в) мутировавшая клетка должна дать большое потомство. Кроме того, необходимы нарушения со стороны иммунологической системы, которая в норме ведет строгий контроль, малигнизированная клетка становится независимой от регулярных систем (автономной).

Классификация (острых лейкозов) В основу положена цитохимическая характеристика бластных клеток. FAB классификация 3 основных групп:

• 1. Нелимфобластные (6 типов).
• 2. Лимфобластные (3 типа).
• 3. Миелопоэтические дисплазии (4 типа).

Нелимфобластные:

М1 острый миелобалстный лейкоз без признаков вызревания клеток (20%).

М2 острый миелобалстный лейкоз с признакми вызревания клеток (30%).

М3 острый промиелоцитарный лейкоз (8%).

Сюда же М 3 м острый промиелоцитарный лейкоз с микрогрануляцией (выделен по данным электронной микроскопии).

М4 острый миеломонобластный лейкоз (28%).

М5 острый монобластный лейкоз.

М5а без созревания.

М5б с частичным созреванием клеток.

М6 острый эритромиелоз (синдром Ли Гугельма) 4%. Сюда же относят и недифференцированный лейкоз: М О.

Лимфолейкозы иммунологическая классификация более удобна, чем FAB.

• 1. Острый общий лейкоз (ООЛЛ) 70% у детей и 60% у взрослых.
• 2. Т-клеточный (Т-ООЛ) 15 25%. М: Ж = 4: 1.
• 3. Ноль лимфобластный 10%.
• 4. В ООЛ, М: Ж = 5: 1

Основные реакции:

• 1. На гликоген (ШИК) = ПАСК. Острый лимфолейкоз.
• 2. На миелопероксидазу и липиды. Острый миелолейкоз.
• 3. На неспецифическую эстеразу с альфа нафтилацетатом. Острый монобластный.

Стадии:

• 1. Начальная.
• 2. Развернутая:
  • а) первая атака,
  • б) ремиссия: полная < 5% бластов в пунктате костного мозга, а общее количество бластных и лимфоидных клеток менее 40%, в периферической крови бластов нет, кровь в норме и нет признаков лимфоидной инфильтрации, а у детей + еще нормальная спинно мозговая жидкость. Частичная ремиссия гематологическое улучшение, но не полная нормализация,
  • в) рецидив, может быть костно мозговым (> 5% бластов в пунктате костного мозга) или местным с любой локализацией лейкемических инфильтратов.

Выделяют лейкемическую или алейкемическую фазы острого лейкоза.

Исходы:

• 1. Выздоровление: полная ремиссия 5 лет и более.
• 2. Терминальная стадия. Терапия не эффективна. Некрозы, кровотечения, очаги саркомного роста. Основную роль играет угнетение нормальных ростков кроветворения.

Клиника (острого лейкоза) При количестве бластов 1 триллион начинаются клинические проявления. 4 основных синдрома:

• 1. Гиперпластический;
• 2. Геморрагический;
• 3. Анемический;
• 4. Инотксикационный.
• 1. Гиперпластический: умеренное и безболезненное увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, по частоте встречаемости 50%, 49%, 39%, у 25% больных увеличиваются миндалины, их ткань рыхлая, иногда видны кровоизлияния, иногда увеличение миндалин затрудняет дыхание. У 8% увеличины лимфоузлы средостения —> одышка, отечность шеи, синюшность, пульсация шейных вен. У части гиперплазия и рыхлость десен плохой прогноз. Иногда кожные красновато синеватые лейкемоиды, расположенные в толще дермы.
• 2. Глубокая тромбоцитопения < 5 * 10 ** 4 в мкл у 35% больных, кровоизлияния от мелкоточечных до обширных (в 15 20% случаев смертельный исход от них).
• 3. Гемоглобин < 60 г/л, эритроциты 10 ** 6 в мкл у 25% больных.
• 4. Психоневрологические нарушения: нарушения сна, ощущение тяжести в голове, заторможенность или возбуждение, снижение аппетита, адинамия, тахикардия. Лихорадка 38 39 град. С.

Картина крови: лейкоциты от сотен до сотен тысяч в 1 мкл, но чаще нормальные числа или сублейкемические. У 18% > 50 ** 4, в основном бласты. Нередко между ними и зрелыми лейкемический провал (при миелолейкозе он не очень характерен). У 20% больных нет бластов в крови. Основное значение имеет пункция грудины или трепанбиопсия (бласты > 30%).

Острое начало по типу ОРВИ, некротической ангины, боли в суставах, иногда в животе и диспепсия. У 10% больных начинается с профузных кровотечений. У ряда больных с увеличения л/у, в том числе л/у средостения.

Постепенное начало: общая слабость, боли в костях и мышцах, незначительное увеличение л/у, беспричинные кровоподтеки, может наблюдаться ДВС синдром, образуются сгустки крови во всех мелких сосудах.

Причины анемий при острых лейкозах:

• а) уменьшение плацдарма гемопоэза костный мозг не вырабатывает достаточного количества эритроцитов;
• б) усиленное разрушение эритроцитов в селезенке:
• в) укорочение длительности жизни эритроцитов;
• г) вследствие геморрагического диатеза.

ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ.

• (без признаков вызревания клеток)
• 50%. Средний возраст больных 40 лет. Ремиссии 50%. Тяжелое начало с выраженной интоксикацией, высокая температура, некротические поражения, анемия и тромбоцитопения, нередко гранулоцитопения, в 50% случаев увеличение печени, селезенки, лимфоузлов.

Алейкемические формы в 16% случаев. Миелопероксидаза +. Реакция с суданов черным. Продолжительность жизни 6 12 месяцев, до 1,5 2 лет.

ОСТРЫЙ МИЕЛОБАЛСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ.

(с признаками вызревания клеток) Похож, но еще больше выражена интоксикация и глубокая декомпенсация. Анемия, некротические поражения. Десны, миндалины. В терминальной стадии пузыри до 5 см с серозно кровянистым содержимым, содержат бластные клетки. Продолжительность жизни около 4,5 месяцев. Смерть от кровотечений и инфекционных осложнений.

ПРОМИЕЛОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ Черезвычайно злокачественный. Глубокая анемия, повышение температуры, кровотечения. В миелограмме 50−60 до 85% бластов. Печень и селезенка могут быть увеличены, а л/у почти не увеличиваются. ПACK+. Раньше погибали через 1,5 2 месяца, сейчас живут 2 6 месяцев.

МОНОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Похож на миелобластный, несколько чаще наблюдаются некротические поражения. Увеличение печени и л/у в 100% случаев. Нередки поражения кожи в виде папулезных инфильтратов синюшного оттенка. В костном мозге бластов до 80%, на периферии бластов мало, ремиссии редки. Живут около 8 месяцев.

ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ У взрослых бывает реже. Более доброкачественное течение. У 50% увеличены л/у, печень и селезенка, нередко увеличение внутригрудных л/у. Геморраческие проявления (сыпь на коже), массивные кровотечения очень редки. Некрозы также редки. Анемия и тромбоцитопения не такие глубокие. ШИК +. В костном мозге до 80 90% бластов. Высокая эозинофилия. Лейкемизирующие формы гемосарком. Высокая плотность содержания на поверхности IG M.

Дифференциальный диагноз Проводят с заболеваниями, которые могут давать некротическую ангину, лейкоцитоз, тромбоцитопению, нейтропению и т. п.

• 1. Инфекционный мононуклеоз. Вызывается вирусом Эпштейна Барра. Чаще болеют дети. Может быть увеличение лимфоузлов, умеренная спленомегналия. Общее состояние страдает мало, нет прогрессирующего течения, может проходить самостоятельно. Тяжелая гранулоцитопения не характерна. нет геморрагического диатеза. Серологическая диагностика: реакция Пауль Бунеля антитела больного вызывают агглютинацию эритроцитов барана. При лейкозе эта реакция положительной не бывает. В крови широкоплазменные лейкоциты (деформированные). В костном мозге мало бластов, связанных с трансформацией вируса.
• 2. Агранулоцитоз. Общее: некротическая ангина, геморрагический диатез, инфекции и анемия. Нет увеличения количества бластных клеток, не характерно увеличение лимфоузлов и селезенки. Пунктат костного мозга бедный, нет бластов.
• 3. Лейкемоидные реакции. Возникают при тяжелых инфекциях, опухолях с метастазами в костный мозг. Нет дефекта дифференциации клеток.
• 4. Гипопластическая анемия.
• 5. Опухоли различной локализации.

Осложнения.

• 1. Кровотечения (носовые, из слизистых, из глаз, может быть кровотечение в головной мозг).
• 2. Септические состояния (некротическая ангина, фурункулез, сепсис).
• 3. Гиперурикемия увеличение мочевой кислоты, наблюдается при многих опухолях и лейкозах, особенно часто при остром лейкозе. В мочевую кислоту переходят пуриновые основания. Мочевая кислота блокирует почечные канальцы и может привести к анурии. Для предупреждения этого дают препарат аллопуринол, который снижает уровень мочевой кислоты + обильное питье.
• 4. Нейролейкомия размножение клеток в костном мозге. Чаще встречается при лимфобластном варианте острого лейкоза. Проявляется упорными головными болями, неврологической симптоматикой. Для лечения в этом случае препараты вводят эндолюмбально, то есть минуя гематоэнцефалический барьер.
• 5. Анемия.
• 6. Геморрагический диатез.

Лечение Задачи терапии свести до минимума клон патологических клеток, нормализовать гемопоэз и тем самым индуцировать ремиссию и как можно дольше удержать ее.

• 1. Антиметаболиты: 6 меркаптопурин: цитозинарабинозид; тиогуанин; метатрексат и аметоптерин.
• 2. Противоопухолевые антибиотики: дианорубомицин (рубомицин); блеомицин, адриомицин.
• 3. Блокаторы митозов; винкристин: винбластин (международное название онкавин).
• 4. Глюкокортикоиды: преднизолон; триамцинолон.
• 5. Антиферментные препараты: аспаргиназа.

Все перечисленные препараты, за ислючением блеомицина, винбластина и преднизолона, действуют на все клетки и на лейкозные и на нормальную ткань. Многие препараты вызывают массу побочных эффектов, например: метотрексат может вызывать язвы по ходу ЖКТ, токсический гепатит. Винкристин парез кишечника, неврологические расстройства. Циклофосфан тяжелый геморрагический цистит. Рубомицин обладает кардиотоксическим действием.

Препараты действуют на клетку в различные периоды ее жизни. Так преднизолон тормозит переход клетки из фазы D 1 в фазу S.

Существуют различные схемы применения препаратов: BAMП (винкристин + аметоптерин 1 меркаптопурин + преднизолон) ABAMП, ЦBAMП и др.

Смысл таких комбинаций подействовать на все фазы жизненного цикла клетки и тем самым вызывать ремиссию, свести до минимума клон патологических клеток и удержать ремиссию. Другой задачей лечения является предотвращение возможных осложнений. Ремиссия это такое состояние, когда в костном мозге содержится не более 5% бластов, а состояние гемопоэза приближается к норме.

При остром лимфобалстном лейкозе применяют схему BAMП в течение 7 дней с последующим 2 х недельным перерывом. Смотрят на картину крови. Если удалось добиться ремиссии, то проводят еще курс консолидирующей терапии. Паралельно основной терапии проводят профилактику осложнений;

• а) Больных желательно помещать в изолированные палаты.
• б) Мощная антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия.
• в) При эндотоксической энтеропатии канамицин, ристамицин.
• г) При нейролейкемии цитостатики вводят эндолюмбально.
• д) При геморрагическом диатезе дицинон 0,25 или 12,5% 2,0 в/м.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ Поражаются частично детерминированные клетки гемопоэза, количество их в костном мозге увеличивается. Для этого необходимо 5 8 10 лет. Ряд клеток может «дремать», выходить из миотического цикла. Необходимо огромное количество лейкемических клеток около 10 ** 12, если же количество лейкозных клеток не превышает 10 ** 9, то выявить это невозможно.

Клиника Процесс проходит 3 стадии:

• 1. Начальная стадия.
• 2. Стадия развернутых клинико гематологических проявлений.
• 3. Терминальная стадия.

В момент диагностики процесс зашел уже далеко.

Начальная стадия в начале практически ничем не проявляется и диагностируется чаще всего случайно, в момент профосмотров: гиперостезия над плоскими костями; увеличение количества лейкоцитов; сдвиг лейкограмм влево, разной степени выраженности; базофильно эозинофильная ассоциация; анемии нет; часто тромбоцитоз; гиперплазия гранулоцитарного ростка кроветворения.

В дальнейшем заболевание прогрессирует, появляются лейкемические инфильтраты, прежде всего в печени и селезенке идет «метастазирование» .

Затем наступает 2 стадия стадия развернутых клинико гематологических проявлений. Увеличивается селезенка, появляются общие симптомы: слабость, недомогание, снижение работоспособности. Появляются боли в костях, т. к появление огромного количества лейкозных клеток сопровождается повышением внутрикостного давления, раздражением барорецепторов. Часто возникают сильные боли инфарктоподобного характера в левом побреберье, обусловленные инфарктом селезенки. Появляется анемия, симптомы геморрагического диатеза. Повышается чувствительность к инфекции. Увеличение размеров селезенки определяется только перкуторно, а затем и пальпаторно спленомегалия. Возникает также гепатомегалия вследствие лейкемической инфильтрации печени. Реже подобные процессы наблюдаются в легких и в других органах.