Фармакология лекарственных препаратов пептидной структуры

Среди пептидных препаратов наибольшее распространение получили представления о их нейропротективном действии. Эти представления появились в связи с открытием и весьма обстоятельным изучением физиологического значения нейрональных факторов роста. Сама концепция нейропротекции, весьма широко распространенная в неврологии, для фармаколога сравнительно мало понятна, поскольку нет четких критериев выделения нейропротекторов как класса (группы) лекарственных средств.

В широком смысле слова нейропротекция подразумевает потенциальное уменьшение повреждения нервной ткани (мозга в первую очередь) вследствие воздействия различных агрессивных факторов внешней среды (интоксикации, инфекции, травмы, ишемии и т. д.). С этих позиций громадное число фармакологических препаратов оказывает нейропротективное действие: наркозные средства, снотворные, нейролептики, транквилизаторы, седативные, ноотропы, витамины, антигипоксанты, антиоксиданты и др.

Чаще всего в фармакологии понятие нейропротекции сводится к более конкретным особенностям действия фармакологических средств, которые включают в себя: 1) ноотропное (ноотропоподобное) действие, заключающееся в способности повышать устойчивость организма и специально центральной нервной системы к действию различных повреждающих факторов при сохранении или повышении высших функций мозга; 2) способность сохранять (оптимизировать) метаболическую активность нервных клеток при воздействии повреждающих факторов; 3) восстанавливать нарушенный метаболизм и энергетический дефицит в нервных клетках; 4) оказывать антиоксидантный (антисвободнорадикальный) эффект; 5) прямо активировать нейротрофические процессы за счет стимуляции спрутинга и выработки нейротрофических факторов; 6) препятствовать развитию нейрональной дегенерации вследствие различных патологических процессов (аутоиммунных, токсических, возрастных, ускоренного апоптоза). Наиболее близко к понятию нейропротекции имеют отношение два последних эффекта, которые, к сожалению, в настоящее время изучены недостаточно. Перспективными нейропротекторами могут рассматриваться метаболические активаторы мозга и пептидные препараты. Синтетические препараты метаболического типа действия прочно вошли в современную фармакологию. Часто они квалифицируются как антигипоксанты (гипоксен, бемитил, амтизол, этомерзол, тримин), антиоксиданты (мексидол, препараты янтарной кислоты), психоэнергизаторы (тонибрал, яктон, ладастен). Нейропептиды применяются в клинической фармакологии сравнительно недавно. Среди них следует выделить органопрепараты (церебролизин, кортексин), малые концентрации антител к биологически значимым эндогенным субстанциям (пропротен-100,тенотен) и синтетические пептиды (семакс, селанк, дельтаран, алаптид, аргинин-вазопрессин, ноопепт, кортаген). Сравнительное изучение пептидных препаратов в эксперименте и клинических условиях показало их высокую нейропротективную активность. Пептиды оказались эффективными для устранения последствий длительной социальной изоляции, после активации систем стресса в раннем онтогенезе, при экспериментальной ишемии мозга (перевязка сонных артерий), после перенесенной черепно-мозговой травмы, при повышенной судорожной активности. В клинике кортексин, церебролизин, семакс и ноопепт были эффективны в постабстинентный период у больных алкоголизмом, у тяжелых соматических больных с астеническим синдромом, после перенесенных черепно-мозговых травм, у детей с судорожным синдромом, после отравления нейротропными ядами, для ускоренной акклиматизации при быстрых изменениях климатических условий среды. К сожалению, в отечественной медицине, в частности неврологии, имеется определенный крен в сторону использования зарубежных органопрепаратов, в частности, церебролизина, который получают из цельного мозга. Это происходит в силу сложившихся исторических традиций, поскольку до 1990;х гг. в России отсутствовали собственные препараты аналогичного действия.

Тканеспецифические биогенные стимуляторы получают из разных тканей и органов, в частности из хрящевой ткани— структум, румалон, артепарон, из ткани предстательной железы — раверон, из головного мозга — церебролизин, церебролизат, кортексин, из тимуса — тималин, тактивин, из костной ткани — остеогенон и т. д. Для этих препаратов характерно общее и относительно специфическое действие преимущественно на те органы, из которых они получены. Общее действие заключается в неспецифической активации обмена веществ. Таким же общеактивирующим действием обладают и некоторые тканенеспецифические препараты, получаемые из крови (солкосерил, актовегин), стекловидного тела, плаценты. Тканеспецифические стимуляторы применяют для активации обмена веществ в отдельных органах и тканях, например, препараты из хрящевой ткани используют при остеохондрозе, церебролизин и ему подобные препараты — в постинсультном периоде, при лечении травм головного мозга, раверон — для восстановления функции предстательной железы при ее травмировании или после операций на ней, тималин, тактивин — для повышения иммунитета и т. д.

Каждый препарат имеет свою область применения. Кортексин обладает тканеспецифическим, регуляторным и восстановительным действием на кору головного мозга, содержит низкомолекулярные активные нейропептиды, их молекулярная масса не превышает 10 кДа, что не препятствует их проникновению через гематоэнцефалический барьер. Основное тканеспецифическое свойство препарата проявляется нейропротекторным, нейромодулирующим, ноотропным и противосудорожным действием. Препарат повышает эффективность энергетического метаболизма нейронов, улучшает внутриклеточный синтез белка, регулирует процессы метаболизма нейромедиаторов и перекисного окисления в коре головного мозга, зрительном нерве и нейронах сетчатки, стабилизирует мозговой кровоток, препятствует образованию избыточного количества свободных радикалов и ослабляет нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот. Благодаря своему нейропротективному действию кортексин также применяется в токсикологической и наркологической практике. Так, в частности, показано, что его использование ускоряет восстановление психической деятельности у больных с посттравматическим, алкогольным и, в частности, Корсаковским синдромом. В работе О. С. Левина и М. М. Саговой в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано позитивное влияние кортексина на нейропсихологические и двигательные функции. В результате обширных наблюдений установлено с высокой степенью достоверности, что на фоне стандартизированного лечения применение кортексина значимо улучшало психический и психологический статус, у пациентов возрастали показатели кратковременной и зрительной памяти при одновременном снижении депрессии и уровня тревожности. Также применение кортексина у пациентов при тяжелых отравлениях психотропными ядами (острые алкогольные отравления составляют до 12% всех отравлений), на фоне общепринятых реанимационных методов позволяло достаточно быстро купировать коматозное состояние. Работ по исследованию кортексина у больных алкоголизмом в период постабстинентного состояния сравнительно мало. В качестве примера можно привести двойное слепое плацебо-контролируемое исследование кортексина в качестве антиастенического средства в постабстинентном периоде у больных алкоголизмом. В данном исследовании продемонстрирована высокая эффективность кортексина, который проявлял антиастеническое, транквилизирующее и умеренное антидепрессантное действие у больных алкоголизмом. Кроме того, кортексина на 28% снижал мотивацию потребления алкоголя.

Сходным с кортексином действием обладает и церебролизин. Он является основным и наиболее успешным «детищем» австрийской фирмы «EBEWE Pharma». Клинические испытания церебролизина успешно прошли еще в 1975 г. С этого времени он активно применяется в медицине, главным образом, в неврологии. К настоящему времени доказан нейротрофический эффект церебролизина, убедительно продемонстрирована клиническая эффективность при ишемических заболеваниях мозга и деменциях.

Церебролизин (ферментативный гидролизат тканей мозга) представляет собой концентрат, содержащий низкомолекулярные биологические активные нейропептиды, молекулярная масса которых также не превышает 10 кДа. Препарат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, что проявляется в способности церебролизина к метаболической регуляции, функциональной нейромодуляции и нейротрофической активности, к оказанию нейропротекторного действия. Церебролизин рассматривают как ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейронспецифической нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся в отличие от них в условиях периферического введения. Церебролизин стимулирует формирование синапсов, спрутинг дендритов и предотвращает активацию клеток микроглии и индукцию астроглиоза.

Таким образом, полипептидные препараты кортексин и церебролизин обладают высокой фармакологической и клинической активностью. Ниже приведено исследование действия церебролизина, кортексина и кортагена при введении препаратов системно или в желудочки мозга. Посылкой исследования стало предположение, что действующие пептидные факторы, входящие в состав церебролизина и кортексина, проникают через гематоэнцефалический барьер и что их действие при системном введении и введении в мозг принципиально сходно.

Пептидные препараты кортексин, церебролизин и кортаген обладают психотропной активностью при введении как системно, так и в желудочки мозга (центрально) крысам. Эта активность заключается в психоактивирующем и противотревожном действии пептидов. При введении пептидов в желудочки мозга крыс отмечается четко выраженный эффект преимущественно психоактивирующей направленности. При этом действие синтетического пептида кортагена отличается от эффектов кортексина и церебролизина: полипептидные препараты проявляют умеренно выраженное активирующее поведение действие, а синтетический пептид слабо угнетает поведение, в основном исследовательский и эмоциональный его компоненты. У крыс при введении в желудочки мозга все пептидные препараты проявляют анксиолитическое (противотревожное) действие, степень которого разнится в следующей последовательности: кортаген > кортексин > церебролизин (вещества расположены в порядке убывания активности). При этом для кортагена отмечена тенденция уменьшения эффекта с увеличением дозы. При системном введении два из изученных препаратов (кортексин и кортаген) активировали индивидуальное поведение крыс и умеренно повышали их агрессивность, что указывает на психоактивирующее действие препаратов. Степень выраженности влияния препаратов на поведение была сходной. При системном введении изученные пептиды не проявляли антидепрессантной активности, а церебролизин, наоборот, выявлял депрессантный эффект (обездвиженность). Наибольшей способностью активировать подкрепляющие системы мозга крыс обладает кортексин, который оказывают умеренное психостимулирующее действие. По совокупности полученных эффектов наиболее активным препаратом являются кортексин, менее активными — кортаген и церебролизин.