Селективный активатор нейрональных калиевых каналов флупиртин (SNEPCO) в терапии фармакорезистентной эпилепсии у взрослых

Эпидемиологические исследования показывают, что эпилепсия представляет одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний с определенными психическими нарушениями. В мире примерно 50 миллионов человек страдает эпилепсиейРецидивирующие приступы связаны с целым рядом вредных последствий. смертей припадков, связанных с может составлять до 40% всех случаев смерти у пациентов с хронической эпилепсией. Скорость внезапной смерти, на долю которого приходится 7−17% случаев смерти среди пациентов с эпилепсией, по оценкам, до 27 раз выше у пациентов с текущими припадков по сравнению с теми, кто приступов [1]. Заболеваемость эпилепсией в Европейских странах и США составляет около 40−70 случаев на 100 000 населения [2], тогда как в развивающихся странах заболеваемость гораздо выше. Интересно, что заболеваемость эпилепсией у мужчин, особенно в пожилом и позднем возрасте выше таковой у женщин [3].

Эпилепсия является одной из самых распространенных нервно — психических заболеваний. В адаптированном варианте МКБ-10 пересмотра (введен в действие приказом Минздрава Российской Федерации от 27.05.97 N 170) в классе VI, болезни нервной системы — расстройства связанной с эпилепсий предусмотрены всего 15 рубрикой (G40 Эпилепсия — G40.0- G40.9; G41 Эпилептический статус — G41.0- G41.9). В классе V, психические расстройства и расстройства поведения связанной с эпилепсий рассматриваются в 17 рубрикой. Другими словами, психические и поведения расстройства связанные с эпилепсий больше, чем неврологических. Поэтому, мы считаем целесообразным эпилепсии считать именно нервно — психическим расстройством.

В настоящее время в мире этим заболеванием страдают более 50 миллиона человек. Несмотря на то, что для лечения эпилепсии имеются более 20 препаратов, у 30% больных невозможно контролировать пароксизмов. Поэтому поиск новых препаратов для терапии эпилепсии остается актуальным.

Разработка противоэпилептических лекарств в основном ведется в нескольких направлениях:

• 1)воздействие на ионные каналы электрически возбудимой мембране;
• 2) влияние на концентрации нейромедиаторов в нейроне и синаптической щели (в первую очередь на нейромедиаторные аминокислот — глютаминовой и г — аминомасляной кислот (ГАМК);
• 3) изменение синаптического протеина, вовлеченные в выделении нейротрансмиттеров.

Например, общеизвестно, что действие фенитионина, карбамазепина связаны с блокадой натриевых каналов возбудимой мембраны, фенобарбитал, бензодиазепины, тиагабин, вигобатрин оказывают влияние на ГАМК систему (первые два препараты действуют на ГАМК рецепторы, третий на транспорт ГАМК и наконец последний на ГАМК — трансаминазу). Вальпроаты и этосуксамид блокируют кальцевых каналов возбудимой мембраны. Леветирасетам, биварасетам через синаптичекий протеин увеличивают выделение нейротрансмиттеров.

Таким образом, лечение фармакорезистентной эпилепсии остается одним из важнейших проблем современной эпилептологии. С другой стороны, фармакорезистентной эпилепсию часто сопутствуют психические расстройства. Среди них особо следует отметить депрессию.

В медицине уже давно известно, что люди страдающих эпилепсией, помимо наличия припадок, обнаруживают и другие симптомы. Около 400 до н.э., Гиппократ заметил, что «меланхолики обычно становятся эпилептиками и эпилептики, меланхоликами» [4, 5].

Л.Р. Зенков [6] указывает, что депрессия заслуживает особого внимания в связи с ее высокой частоты (10−30% больных) и опасности суицидов встречающегося среди больных эпилепсией много чаще, чем в среднем в популяции. Далее автор считает, что помимо изменений настроения первичной эпилептической мозговой дисфункции важную роль в развитии депрессии играет негативная социальная стигматизация, ведущая к ограничениям пациента в отношении образования, профессии, социальных контактов, использование свободного времени.

По данным различных авторов, депрессивные расстройства при эпилепсии встречается от 22% до 58% больных [7, 8]. Более того, в литературе имеются данные о взаимоотношениях эпилепсии и депрессии, лечение этой сочетанной патологии, их молекулярной основе и др. [9−17].

В 2015 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) приняла резолюцию по эпилепсии. Как известно из этого документа Россия явилась ко-спонсором этой резолюции [18]. Практические врачи должны индивидуализировать понятие «разрешение эпилепсии». Рабочая группа определила в качестве критериев разрешения эпилепсии достижение определенного возраста у пациентов с зависящим от возраста эпилептическим синдромом либо отсутствие эпилептических приступов в течение 10 лет у пациентов, не использовавших противосудорожные препараты не менее 5 лет [19].

Имеющиеся современные литературные данные свидетельствуют о том, что увеличение проводимости мембраны для ионов K (т.е. активация — открытие килевых каналов) вызывает нейронную гиперполяризации и, в большинстве случаев, снижает частоту возбуждение нейронов, оказывая сильное ингибирующее функцию на возбудимости нейронов. Калийные каналы контролирует мембранный потенциал покоя и, следовательно, играют важную роль в регуляции возбудимости нейронов. А это в свою очередь приводить к прекращению судорожных пароксизмов. Эти данные послужили основаниями для проведения настоящего исследования [20−27].

Исходя из вышеизложенных, поиск противосудорожных препаратов с новым механизмом действия остается актуальным и перспективным направлением исследований, как в неврологии, так и в психиатрии.

Целью настоящей работы явилось изучение возможности применении флупиртина (ктадолона) — SNEPCO (Selective Neuronal Potassium Channel Opener) — селективных активаторов нейрональных калиевых каналов в терапии фармакорезистентной эпилепсии и связанной с ней непсихотическое депрессивное расстройство у взрослых.

В соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей», принятой 18-й Всемирной медицинской ассамблеей (Финляндия, 1964 г., пересмотренной в Японии в 1975 г.; Италии — 1983 г.; Гонконг — 1989 г.; Южно-африканской республике — 1996 г., Эдинбурге — 2000 г.); Конституции Азербайджанской Республики, Закон «О психиатричкой помощи» (принятой 12.06.2001 г., с изменениями и дополнениями — 11.11.2011 г., Постановления Кабинета Министров Азербайджанской Республики № 83, от 30.04.2010 г. «Об утверждении правил проведения научных, до клинических и клинических исследований лекарственных средств» установлены:

• Ш условия проведенных исследований соответствовали общепринятым нормам морали, соблюдены требования этических и правовых норм, а также прав, интересов и личного достоинства участников исследований;
• Ш проведенные исследования адекватны теме научно-исследовательской работы;
• Ш риск для субъекта исследований отсутствует;
• Ш участники исследования были проинформированы о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и сопряженных с участием в исследовании риске и неудобствах;
• Ш информированное согласие субъекта на участие в исследованиях получено;

Решение Этического Комитета при Азербайджанской Психиатрической Ассоциации на статью Н. А. Алиева, З. Н. Алиева «Селективный активатор нейрональных калиевых каналов флупиртин (SNEPCO) в терапии фармакорезистентной эпилепсии у взрослых» представленной для публикации в психиатрических журналах: в связи с соответствием ее законодательным требованиям и нормативным документам одобрить статью Н. А. Алиева, З. Н. Алиева «Селективный активатор нейрональных калиевых каналов флупиртин (SNEPCO) в терапии фармакорезистентной эпилепсии у взрослых».

Критерии резистентности эпилепсии была определена согласно Kwan P. B. и Brodie M.J. [28]:

• Ш Отсутствие эффективности от первого примененного препарата заставляет врача задуматься о резистентном характере эпилепсии. При этом не играет роль, какой именно антиконвульсант применялся.
• Ш Отсутствие эффекта от второго варианта монотерапии делает диагноз резистентности практически абсолютным.
• Ш Невозможности достижения стойкой ремиссии по приступам при применении двух хорошо переносимых и правильно выбранных режимов ФЭП (в режиме моноили политерапии).

Нами было обследовано 20 больных диагнозами первично — генерализованная идиопатическая эпилепсия (ИГЭ) и «Непсихотическое депрессивное расстройство в связи с эпилепсией (F06.362)». Больные наблюдались в Центре Психического Здоровья Минздрава Азербайджанской Республики в период с января 2012 г. по январь 2014 г в течение 18 месяцев.

Тяжесть депрессии у больных определялась как по критериям МКБ-10, так и по шкале Гамильтона. У всех обследованных больные имелась резистентность к противоэпилептической терапии. До применения катадолон форте, больные получали стандартное противоэпилептические и антидепрессивные препараты (депакин-хроно 1000мг/сут, ламотриджин 150 мг/сут, левитирацетам 3000 мг/сут, циталопрама 20 мг/сут). Катадолон форте назначалось первые 14 дней по 200 мг 2 раза в день, затем по 400 мг утром и вечером внутрь. Все больные страдали с первично — генерализованный идиопатической эпилепсией (ИГЭ). Эпилептических припадки были в виде первично-генерализованные тоникоклоническикими судорогами. Приступы эпилепсии наблюдались ежедневно. Характеристика пациентов с ИГЭ представлены в таблице 1. Статистическая обработка полученных данных проводилась по критерию Уилкоксона (сравнений наблюдений до и после лечения) [29].

Таблица 1. Характеристика пациентов с ИГЭ.

При определении понятие фармакорезистентной эпилепсии учитывались существующие основные литературные данные [30 -37].

Согласно инструкции по медицинскому применению катадолона (флупиртина) он относится к клинико-фармакологическая группе — неопиоидный анальгетик центрального действия.

В основе классификации по клинико-фармакологическим группам лежит лечебное лекарство. Фармакологическое действие: Селективный активатор нейрональных калиевых каналов. По своим фармакологическим эффектам препарат представляет собой неопиоидный анальгетик центрального действия, не вызывающий зависимости и привыкания, кроме того, оказывает миорелаксирующее и нейропротекторное действие. В основе действия флупиртина лежит активация потенциалнезависимых калиевых каналов, которая приводит к стабилизации мембранного потенциала нейрона. Влияние на ток ионов калия опосредовано воздействием препарата на систему регуляторного G-белка. В терапевтических концентрациях флупиртин не связывается с б1-, б2-адренорецепторами, серотониновыми 5HT1-, 5НТ2-рецепторами, допаминовыми, бензодиазепиновыми, опиоидными, центральными ми н-холинорецепторами.

Центральное действие флупиртина основано на 3 основных эффектах: анальгезирующее, миорелаксирующее и нейропротекторное действие.

Анальгезирующее действие основано как на непрямом антагонизме по отношению к NMDA-рецепторам, так и посредством модуляции механизмов боли, связанных с влиянием на GABA-ергические системы. Флупиртин в терапевтических дозах активирует (открывает) потенциалнезависимые калиевые каналы, что приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки. При этом происходит торможение активности NMDA-рецепторов и, как следствие, блокада нейрональных ионных каналов кальция. Вследствие развивающегося подавления возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы, ингибирование ноцицептивной активации, реализуется анальгезирующий эффект. При этом происходит торможение нарастания нейронального ответа на повторные болевые стимулы. Такое действие предотвращает усиление боли и переход ее в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме ведет к снижению его интенсивности. Установлено также модулирующее влияние флупиртина на восприятие боли через нисходящую норадренергическую систему.

Миорелаксирующее действие. Антиспастическое действие на мышцы связано с блокированием передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны, приводящим к снятию мышечного напряжения. Это действие флупиртина проявляется при многих хронических заболеваниях, сопровождающихся болезненными мышечными спазмами (скелетно-мышечные боли в шее и спине, артропатии, тензионные головные боли, фибромиалгия). эпилепсия флупиртин селективный нейрональный Нейропротекторное действие. Нейропротекторные свойства препарата обуславливают защиту нервных структур от токсического действия высоких концентраций ионов внутриклеточного кальция, что связано с его способностью вызывать блокаду нейрональных ионных кальциевых каналов и снижать внутриклеточный ток ионов кальция.

Мы использовали в наших исследованиях катадолон форте 400 мг в таблетках. Обследованные больные были с диагнозом «Непсихотическое депрессивное расстройство в связи с эпилепсией (F06.362)». Известно, что одним из клинических предикторов резистентности эпилепсии является сопутствующие психические расстройства.

Полученные результаты отражены в таблице 2.

Таблица 2. Показатели начало и конец исследования.

*Критерию Уилкоксона W=80; P=0,022 (изменения статистически достоверны).

Как видно из таблицы 2, отсутствие приступов в период наблюдение 18 месяцев из 20 больных, достигнуто у 10 больных, у 8 отмечались уменьшение частоты приступов, у 2 больных терапия оказалась не эффективной. Полученные нами данные в связи малой выборкой больных и не продолжительностью наблюдения (18 месяцев) следует считать предварительными. Следующим этап работы будет проведена на большой выборке больных и более продолжительностью наблюдение, плацебо — контролируемым, двойным слепым методом.

О роли калиевых каналов в управлении эпилептических процессов свое время указала Лаврецкая Э. Ф. [38]. Мечты дальновидного русского ученного в настоящее время становиться реальными. Для того, что бы понять выдающие заслуги этого авторы, мы считаем важным привести нескольких отрывок из ее монографии. Она писала: «Необходимо подчеркнуть несколько важных положений, касающихся тех функций, в которых особая роль принадлежит калиевым каналам.

• 1. Основной функцией калиевых каналов является катализ переноса ионов калия через мембрану, что обеспечивает во всех живых клетках существование разницы электрических потенциалов между внутренней и наружной сторонами мембраны. Выполнение этой функциональной роли обеспечивается за счет высокой проводимости и высокой селективности этих каналов.
• 2. Помимо такой потенциалообразующей роли, калиевые каналы участвуют в процессе деполяризации мембраны электровозбудимых клеток, ускоряя реполяризацию и как бы возвращая потенциал к уровню покоя. В более редких случаях деполяризация мембраны может происходить за счет уменьшения калиевой проницаемости.
• 3. Сказанным определяется та особая роль, которую играет изменение калиевой проницаемости мембраны в обеспечении многих физиологических процессов, в частности проведении возбуждения в нервных и мышечных клетках, выработке ритмов в нейрональных и сердечных пейсмекерах, секреции гормонов железистыми клетками и медиаторов нервными окончаниями, некоторых видах рецепции (например, света), процессов памяти и многих других, еще не до конца выясненных.
• 4. Множественность каналов, регулирующих калиевую проводимость мембраны, свидетельствует об особой пластичности этой функции мембраны. Разнообразие калиевых каналов находит свое отражение и в различной чувствительности к фармакологическим агентам, блокаторам. Это открывает важные перспективы избирательного воздействия на различные компоненты калиевой проводимости и тем самым на те процессы, в которых они участвуют".

Спустя десятилетий, об этом начали писать зарубежные исследователи. Так, например, было установлено, что активатор калиевых каналов — флупритин был более эффективным, чем фенобарбитал и диазепам, при купировании припадок у крыс вызванной введением каинат и флуротил в постнатальные дни [39].

Мы не будем останавливаться на проблемах касающиеся алгоритмым монои политерапии в клинической эпилептологии, так они побдробно описаны в обзорных статьях [40, 41].

Как справедливо ищут Зенков Л. Р., Рокин М. А. [42]: «Вопреки общему суждению о том, что идиопатические генерализованные эпилепсии не сопровождаются психическими и поведенческими расстройствами, имеются многочисленные данные о том, что не только при первично-генерализованных эпилепсиях могут наблюдаться существенные психические отклонения, но и о том, что эпилептические разряды, соответствующие паттернам типичных идиопатических генерализованных припадков (абсансов) без явных клинических их проявлений могут сопровождаться психозами и поведенческими расстройствами».

Полученные нами данные в связи малой выборкой больных и не продолжительностью наблюдения (18 месяцев) следует считать предварительными. Следующим этап работы будет проведена на большой выборке больных и более продолжительностью наблюдение, плацебо — контролируемым, двойным слепым методом. Отсутствие приступов в период 18 месяцев из 20 больных, достигнуто у 10 больных, у 8 отмечались уменьшение частоты приступов, у 2 больных терапия оказалась не эффективной.

Обобщение данных настоящей работы по применению катадолон форте — селективный активатор нейрональных калиевых каналов флупиртин (SNEPCO) в терапии фармакорезистентной эпилепсии и связанной с ней непсихотическое депрессивное расстройство у взрослых, свидетельствуют о высоком лечебном эффекте при первично — генерализованной идиопатической эпилепсии. Побочных явлений от приема катадолона форте не отмечались. Клиницистам хорошо известно тот факт, больные эпилепсий очень плохо переносят мышечное напряжение, с другой стороны, они также болезненно реагируют выраженную мышечной слабости. В связи с этим, следует, отметит, что анальгезирующее, миорелаксирующее и нейропротекторное действия катадолон форте положительно влияют на качества жизни больных.

• 1. Neurological Disorders: Public Health Challenges: Global Burden of Neurological Disorders, World Health Organization, 2010. (Available at www.who.int/mental_health/neurology/ neurodiso/en/index.html, accessed 11 March 10.
• 2. May T., Pfдfflin M. Epidemiologie von Epilepsien // Modelle zu Versorgung schwerbehandelbarer Epilepsien. Schriftenreihe des Bundesministeriums fьr Gesundheit -2000;Bd.123- S.13−22.),
• 3. Wolf P. Praxisbuch Epilepsien. Diagnostik, Behandlung, Rehabilitation — Kohlhammer, Stuttgart-2003; 394 S.
• 4. Lewis A. (1934) Melancholia: a historical review. J Mental Sci 80: 1−42.
• 5. Temkin O. (1971) The Falling Sickness, The John Hopkins Press: Baltimore.
• 6. Зенков Л. Р. «Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии)» -М.:ООО «Медицинское информационное агентсво», 2002. 416 с. Zenkov LR «Clinical epileptology (with elements of Neurophysiology)» -M. LLC «Medical Information agentsvo», 2002. 416 p.
• 7. Edeh J., Toone B. (1987) Relationship between interictal psychopathology and type of epilepsy. Results of a survey in general practice. Br J Psychiatry 151: 95−101.
• 8. Victoroff J.I., Benson F., Grafton S.T., Engel J., Mazziotta J.C., Jr (1994) Depression in complex partial seizures. Electroencephalography and cerebral metabolic correlates. Arch Neurol 51: 155−163.
• 9. Cardamone L., MR Salzberg M.R., TJ O’Brien T.J., NC Jones N.S. Antidepressant therapy in epilepsy: can treating the comorbidities affect the underlying disorder? Br J Pharmacol. 2013 Apr; 168(7): 1531−1554.
• 10. Kanner A.M. (2006) Depression and epilepsy: a new perspective on two closely related disorders. Epilepsy Curr 6: 141−146.
• 11. Kanner A.M. (2007) Epilepsy and mood disorders. Epilepsia 48(Suppl. 9): 20−22.
• 12. Kanner A.M. (2008) Depression in epilepsy: a complex relation with unexpected consequences. Curr Opin Neurol 21: 190−194.
• 13. Michael R. Trimble, Bettina Schmitz The Neuropsychiatry of Epilepsy. Cambridge University Press, 2011, 225p.
• 14. Mula M, Schmitz B, Sander JW. The pharmacological treatment of depression in adults with epilepsy. Expert Opin Pharmacother. 2008 Dec;9(18):3159−68.
• 15. Mula M., Schmitz B. Depression in Epilepsy: Mechanisms and Therapeutic Approach. Ther Adv Neurol Disord. 2009 Sep; 2(5): 337−344.
• 16. Mula M, Hesdorffer DC. Suicidal behavior and antiepileptic drugs in epilepsy: analysis of the emerging evidence. Drug Healthc Patient Saf. 2011;3:15−20.
• 17. Prueter C, Norra C. Mood disorders and their treatment in patients with epilepsy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2005 Winter;17(1):20−8.
• 18. Covanis A, Guekht A, Li S, Mary Secco М, Shakir R, Perucca E. From global campaign to global commitment: The World Health Assembly’s Resolution on epilepsy. Epilepsia. 1—7:2015.
• 19. Резолюция ВОЗ. Глобальное бремя эпилепсии и необходимость координированных мер на уровне государств, в целях воздействия на его последствия в области здравоохранения, в социальной сфере и области информирования общественности. Ссылка активна на апрель 2015. Доступно по: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA68/A68_R20-ru.pdf
• 20. Vincenzo Barrese, Francesco Miceli, Maria virginia Soldovieri, Paolo Ambrosino, Fabio Arturo iannotti, Maria Roberta Cilio, Maurizio Taglialatela. Clinical Pharmacology: Advances and Applications 2010:2 225−236.
• 21. Prosper N’Gouemo. Targeting BK (big potassium) Channels in Epilepsy. Expert Opin Ther Targets. 2011 November; 15(11): 1283−1295.
• 22. Gunthorpe MJ, Large CH, Sankar R. The mechanism of action of retigabine (ezogabine), a first-in-class K+ channel opener for the treatment of epilepsy. Epilepsia 2012;53: 412−424.
• 23. Edward C Cooper. Potassium Channels (including KCNQ) and Epilepsy. Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. 2012 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98164/ —
• 24. Maria Cristina D’Adamo, Luigi Catacuzzeno, Giuseppe Di Giovanni, Fabio Franciolini^, and Mauro Pessia K⁺ channelepsy: progress in the neurobiology of potassium channels and epilepsy. Mauro Pessia Front Cell Neurosci. 2013; 7: 134.
• 25. Yow Hui Yin Nurulumi Ahmad and Mohd Makmor-Bakry. Pathogenesis of Epilepsy: Challenges in Animal Models. Iran J Basic Med Sci. 2013 Nov; 16(11): 1119−1132.
• 26. by John J. Millichap, MD, and Edward C. Cooper, MD, PhD Epilepsy Currents, Vol. 12, No. 4 (July/August) 2012 pp. 150−152.
• 27. Soldovieri MV, Miceli F, Taglialatela M. Driving with no brakes: Molecular pathophysiology of Kv7 potassium channels. Physiology (Bethesda) 2011;26: 365−376.
• 28. Kwan P. B Brodie M.J. Kwan P, Brodie M. Defi nition of refractory epilepsy: defining the indefinable? Lancet Neurol 2009; 9:27.
• 29. Гланц С. Медико — биологическая статистика. Пер. с анг. М.: Практика, 1999, 459 с. Glantz S. Bio — Statistics. Trans. from English. M .: Practice, 1999, 459 p.
• 30. Белоусова Е. Д., Харламов Д. А., Айвазян С. О., Зенков Л. Р., Ермаков А. Ю. Рациональная политерапия у детей с медикаментозно-резистентными эпилепсиями. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, Том 4,1, 2007, С:60−65 Belousov ED, Kharlamov DA, SO Ayvazyan, Zenkov LR, Ermakov Yu Rational polytherapy in children with drug-resistant epilepsy. Bulletin of pediatric pharmacology and Nutrition, Volume 4.1, 2007, pp: 60−65.
• 31. Гусев Е. И., Гехт А. Б. Эпилептология в медицине XXI века. М: ЗАО Светлица 2009; 5−6:163. Gusev EI, Hecht AB Epileptology in medicine of the XXI century. M: ZAO Svetlitsa 2009; 5−6: 163.
• 32. Зенков, Л. Р. Фармакорезистентные эпилепсии: Руководство для врачей / Зенков, Л.Р., Притыко А. Г. — М.: МЕДпресс-информ, 2003. — 208 с. Zenkov LR Drug-resistant epilepsy: A Guide for Physicians / Zenkov LR, Prityko AG — M .: MEDpress-inform, 2003. — 208 p.
• 33. Карлов, В. А. Фармакорезистентность и толерантность при эпилепсии / В. А. Карлов // Журнал неврологии и психиатрии.- 2008. — № 10. — С.75−78. Charlov, VA. Drug-resistant and tolerance in epilepsy / VA Charlov // Journal of Neurology and psychiatry — 2008. — № 10. — S.75−78.
• 34. Мухин, К. Ю. Эпилептические синдромы: справочное руководство / К. Ю. Мухин, А. С. Петрухин .- Москва, 2005. — 145 с. Mukhin, KY Epileptic syndromes: Information Guide / KY Mukhin, AS Petrukhin .- Moscow, 2005. — 145 p.
• 35. Bosak M, Dudek D, Siwek M. Treatment of depression in patients with epilepsy. Przegl Lek. 2013;70 (7):454−7.
• 36. Bourgeois B. Establishment of pharmacoresistancy // Epileptic seizures and syndromes / Ed. Wolf P. London: John Libbey, 1994.
• 37. Patrick Kwan, Alexis Arzimanoglou, Anne T. Berg, Martin J. Brodie, W. Allen Hauser, Gary Mathern, Solomon L. Moshй, Emilio Perucca, Samuel Wiebe and Jacqueline French. Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. Volume 51, Issue 6, pages 1069−1077, 2010.
• 38. Лаврецкая Э. Ф. Фармакологическая регуляция психических процессов. М.: Наука. 1985 г. 280 с. Lavretzky EF. Pharmacological regulation of mental processes. M.: Nauka. 1985, 280 pp.
• 39. Olney JW, Young C, Wozniak DF, Jevtovic-Todorovic V, Ikonomidou C. Do pediatric drugs cause developing neurons to commit suicide? Trends Pharmacol Sci. 2004;25(3):135−139.
• 40. Карлов В. А., Гехт А. В., Гузева В. И., Липатова А. В., Базилевич С. Н., Мкртчан В. Р., Валасов П. Н., Жидкова И. А., Мухин К. Ю., Петрухин А. С., Лебедева А. В. Алгоритмы монои политерапии в клинической эпилептологии. Часть 1. Общие принципы выбора фармакотерапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2016,116,6, с. 109−114.
• 41. Карлов В. А., Гехт А. В., Гузева В. И., Липатова А. В., Базилевич С. Н., Мкртчан В. Р., Валасов П. Н., Жидкова И. А., Мухин К. Ю., Петрухин А. С., Лебедева А. В. Алгоритмы монои политерапии в клинической эпилептологии. Часть 2. Особенности лечения отдельных групп пациентов. Часть 2. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2016,116,7, с. 120−129.
• 42. Зенков Л. Р., Рокин М. А. ищут: Аутизм и нарушения развития. № 4 (35). 2011, c.1−8.