Конформация пятичленного цикла в оксазолидиновых и оксазафосфолидиновых производных эфедриновых алкалоидов

Химия оксазолидинов и оксазафосфолидинов, синтезированных на основе эфедриновых алкалоидов и их синтетических аналогов интенсивно развивается в последние годы [30]. Например, с целью получения новых противоопухолевых препаратов, был синтезирован ряд фосфамидов на основе оптически активных эпимеров эфедрина и псевдоэфедрина [36]. При этом было показано, что наличие четырех диастереомеров эфедрина приводят к образованию нескольких хиральных продуктов с различной степенью физиологической активности. В связи с этим изучение стереохимии оксазолидинов и оксазафосфолидинов представляется актуальной для понимания процессов взаимодействия молекулы с рецептором.

Среди оксазалидиновых производных эфедрина РСМ исследовано всего пять соединений [7]. Из них нами были исследованы с установлением абсолютной конфигурации хиральных центров структуры (2S, 4S, 5R) — (О1) и (2S, 4S, 5S)-3,4-диметил-5-фенил-2-цимантренилоксазалидина (О2), полученных взаимодействием ахирального цимантренкарбальдегида с l-эфедрином и d-псевдоэфедрином соответственно [37]. Геометрические параметры оксазолидинового цикла 5-эпимеров О1 и О2 (рис. 7 и 8 соответственно) вследствие различной ориентации фенильной группы значительно различаются. Так, большая стерическая напряженность между метильной и фенильной группами при С4 и С5 в О1, чем в О2, вследствие заслоненной конформации вдоль этой связи в первой молекуле (торсионные углы С7С4С5С8 равны минус12 и минус 83 соответственно), приводит к увеличению длины связи С4-С5 в О1 до 1.560 (5) Е относительно той же связи в О2 — 1.534(5) Е, а также связи N3-C4 (1.469(5) и 1.451(3) Е соответственно.

Вследствие отталкивания указанных групп наблюдается и отклонение валентных углов атомов С4 и С5 от тетраэдрических, причем с одинаковым знаком в обеих молекулах: эндоциклические углы N3C4C5 103.1(3) и 100.6(2) и О1С5С4 104.3(3) и 103.0(2) уменьшены, экзоциклические углы между С5С4С7 115.9(4) и 113.9(2) и С4С5С8 115.4(3) и 114.3(2) увеличены сближенными группами.

Различная конфигурация хирального центра С5 в молекулах О1 и О2 и, следовательно, различное стерическое отталкивание фенильной и метильной групп при С5 и С4 приводят к различной конформации оксазолидинового цикла. Конформация относительно связи С4-С5 в О2 только близка к скошенной, поскольку торсионный угол N3C4C5O1 равен 37.2 и не может быть увеличен до 60 вследствие малой конформационной гибкости пятичленного цикла. Поэтому в принципе возможная конформация оксазолидинового цикла в этом случае представляет собой 4- или 5-конверт. При этом 4-конверт, который действительно реализуется в молекуле О2 (СS4=2.4)**Параметры асимметрии © характеризуют среднеквадратичное отклонение конформации цикла (в град.) от идеальной симметричной. Подробнее смотри [38]. более предпочтителен, поскольку в этом случае невалентное отталкивание между Ме-группами при N3 и С4 более слабое. При этом фенильная и метильная группа при атоме N3 имеют псевдоэкваториальную, а метильная группа при атоме С4 — экваториальную ориентацию относительно пятичленного цикла. В молекуле О1 конформация относительно связи С4-С5 заслоненная и не может быть переведена в более выгодную скошенную, поскольку дальнейшее увеличение торсионного угла O1C5C4N3, равного минус 11.7, привело бы к увеличению торсионного угла C5O1C2N3, равного минус 41.7, и разрыву пятичленного цикла. По этой причине оксазолидиновый цикл в О1 принимает конформацию 1,2-полукресла (С24=1.1). Фенильная группа при С5 и метильная группа при N3 принимают псевдоэкваториальную, а циклопентадиенильное кольцо при атоме С1 — экваториальную ориентацию относительно оксазолидинового цикла.

Оксазолидиновый цикл ориентирован относительно пентадиенильного (плоского в пределах 0.002 Е) в молекулах О1 и О2 также различным образом. В молекуле О2 конформация вдоль связи С2-С14 такова, что атомы О1 и N3 располагаются ниже плоскости Ср-кольца (торсионные углы С15С14С2N3 21.4 и С18С6С2О1 минус 44.4) и отклоняются от нее в сторону Mn (СО)3 фрагмента на 0.770 и 0.326 Е соответственно. В молекуле О1 реализуется иная ориентация, в которой фенильная группа максимально отдалена от СО-лигандов. В молекуле О1 связь С2-О1 располагается практически перпендикулярно плоскости циклопентадиенильного цикла (торсионный угол О1С2С14С18 равен 89.4), а атом N3 находится ниже этой плоскости и «занимает» позицию атома О1, наблюдаемую в молекуле О2 (торсионный угол С18С14С2N3 равен минус 25.3). Выход атомов О1 и N3 в О1 из плоскости Ср-кольца, выполняющийся с точностью 0.005, составляет 1.568 и 0.213 Е. Различная конформация вдоль связи С2-С14 в молекулах О1 и О2 приводит к различию соответственных валентных углов атома С2:

О1С2N3 104.0(3) и 106.5(2), О1С2С14 106.4(3) и 111.8(2), N3С2С14 115.1(3) и 111.7(2).

Таким образом, при взаимодействии комплекса цимантренкарбальдегида как с (-)-эфедрином, так и с (+)-псевдоэфедрином образуются оксазолидины с (S)-конфигурацией у атома С2. Такая же конфигурация этого атома наблюдается и в структурах 4−1-бензоилокси- (О3) и 4−1-диметиламино-4-(3,5-диметил-5-фенил-оксазолидин)-бутадиен-трикарбонилжелезе (О4) [39], а также в (2,3,4,5−5-(3,4-диметил-пергидро-5-фенилоксазол-2-ил)пента-2,4-диен)-трикарбонилжелезе (О5) [40], полученных из l-эфедрина.

По-видимому, конфигурация этого атома является результатом термодинамического контроля процесса циклизации молекул эфедрина и псевдоэфедрина с участием металлоценов, а также и других реагентов, так как во всех случаях, исходя из анализа молекулярных моделей, 2-эпимеры соединении О1-О4 оказываются стерически менее благоприятными.

Поскольку при циклизации эфедрина и псевдоэфедрина с образованием 5-членного цикла, заместитель при атоме С2 обычно имееториентацию и атомы С4 и С5 также являются хиральными, то взаимная ориентация заместителей при этих атомах и атоме азота N3 должна приводить к стабилизации определенных конформеров из всех возможных в процессе псевдовращения этого цикла.

Так, в кристалических оксазолидиновых производных d-псевдоэфедрина (анти-ориентация Ме () и Ph () групп**Для простоты изложения автор будет указывать не абсолютную, а относительную (- вниз, — вверх) ориентацию заместителей при указанном способе изображения на листе структурных формул (см. приложение).) с такой ориентацией заместителя при С2 цикл принимает форму 4-конверта в структуре О2 и конформацию 3-конверта в структуре 2-фенилацитилен-3,4-диметил-5-фенил-1,3-оксазолидина (О6). Последняя конформация, также как и 4-конверт, позволяет сохранять экваториальную ориентацию Ме-групп при С4 и псевдоэкваториальную при N3, а также и ацетилфенильной группы в структуре О6 (рис. 9). При этом из значений торсионных углов (табл. 7) следует, что конформация цикла (Сs3=7.2) в этой молекуле несколько смещена в сторону 3,4-полукресла, также являющееся одной из наиболее стабильных. Реализация других конформационных состоянии в 4-метил-5-фенил-оксазолидиновых циклах затруднена из-за возникающих при этом более заслоненных конфигурации вдоль связей N3-С4, С4-С5, С2-N3, чем при конформациях 3-конверт, 4-конверт и 3,4-полукресло.

Эти же конформеры остаются стабильными и при наличии у атома С2 двух заместителей. Так в молекуле 2-метоксикарбонил-2-метоксикарбонилметил-3,4-диметил-5-фенил-1,3-оксазолидина (07) [41] реализуется несколько искаженная конформация 4-конверт (Сs4=4.1). Стабильность этого конформера обеспечивается за счет отсутствия невалентного напряжения междуориентированной метоксикарбонилметильной группой и заместителями при атомах N3, С4 и С5. Отклонение атома С4 всторону из плоскости остальных атомов цикла как видно из торсионных углов (табл. 7) происходит из-за «инвертирования» цикла, поскольку цикл синтезирован на основе d-эфедрина. В молекуле 7-метил-8-оксопентацикло (5.4.0.02,6.03,10.05,9);

Таблица 11 Длины связей (Е) в дигидропиридиновом цикле цитизина и его производных.

Таблица 7 Внутрициклические торсионные углы (град.) в структурах оксазолидиновых производных lи d-псевдоэфедрина.

ундекан-11®-спиро-2'-трео-(3', 4'-диметил-5'-фенил)-оксазолидина (08) [42] 5-членный цикл принимает конформацию близкую идеальному 3-конверту (CS3=2.1). Необходимо отметить, что в этой структуре наблюдаетсяаксиальная орентация Ме-группы при атоме азота (рис. 10). Такая «аномальная» ориентация Ме-группы в данном случае объясняется невозможностью реализации экваториальной ориентации из-за ван-дер-вальсового отталкивания Ме-группы и атома кислорода кетогруппы. Приориентации Ме-группы расстояние Ме.. .О приблизительно равно 2.2 Е, сумма ван-дер-вальсовых радиусов составляет 3.38 Е. При существующей ориентации это же расстояние равно 3.64 Е. Переход в другую теоретически выгодную конформацию 4-конверт в этом случае также невозможен, поскольку это не изменяет аксиальную ориентацию Ме-группы. К тому же при этом конформация вдоль связи С2-N3 становится более заслоненной, так как эндоциклический торсионный угол по связи С2-N3 в О8 больше, чем в О2 и О7, имеющих конформацию 4-конверт (табл. 8).

В оксазолидиновых циклах, полученных на основе l-эфедрина, Меи Рh-группы при атомах С4 и С5 имеют sin-ориентацию. Это приводит к отталкиванию между ними и, в конечном счете, к уменьшению стабильности форм 4 и 5-конверт, поскольку в этом случае Ме или Ph-группа вынуждена была бы принимать аксиальную ориентацию. Анализ литературных данных показывает, что наиболее часто встречающейся в кристалле формой 5-членного цикла в этом случае является 3-конверт, который с различной степенью искажение от идеального реализуется в структурах О5, 2-этил-2-р-толилсульфонилметил-3,4-диметил-5-фенил-1,3-оксазолидине (О9) [43], 2-метоксикарбоксил-2-метилацетат-3,4-диметил-5-фенил-1,3-оксазолидине (О10) [44] и 2-р-бромфенил-3,4-диметил-5-фенил-оксазолидине (О11) [45] (СS3=1.4, 4.1, 5.4 и 7.5 соответственно, торсионные углы приведены в табл. 8). В этой конформации Ме-группа при атоме азота имеет экваториальнуюориентацию, аориентированные заместители при С2 и С4-псевдоэкваториальную. оксазолидин эфедриновый алкалоид торсионный Таблица 8 Внутрициклические торсионные углы (град.) в структурах оксазолидиновых производных lи d-эфедрина.

Отметим, что при этом в структурах О9 и О10 -ориентированные заместители при С2 вынуждены принимать псевдоаксиальную ориентацию.

Энергетическая выгодность конформации 3-конверт подтверждается и тем, что в молекулах сориентацией заместителя при С2 реализуются формы полукресло, «соседние» с вышеуказанным креслом и относящиеся к одному семейству конформеров. Форма 2,3-полукресло реализуется в структуре О3 и форма 3,4-полукресло — в структуре О4. В первом молекуле Ме-группы при N3 и бутадиеновый фрагмент ориентированы экваториально, а Ме-группа при С4 — псевдоаксиально, во втором ориентация Ме-групп близка к экваториальной, а заместитель при С2 и С5 — к псевдоэкваториальной. Необходимо отметить, что конформации в О3 и О4 значительно искажены в сторону 3-конверта (табл. 8).

Ранее указывалось, что форма 1,2-полукресло реализуется в молекуле О1 (табл. 8). Поскольку он относится к тому же семейству конформеров, что и остальные вышеуказанные, то наблюдается «псевдовращение» оксазолидинового цикла на участке С4… С5…О1, при этом цикл принимает последовательно конформации 1,2-полукресло, «2-конверт», 2,3-полукресло, 3-конверт и 3,4-полукресло. Естественно, в реальности псевдовращение по этому кругу невозможно, из-за высокого барьера перехода через заслоненную конформацию по связи С4-С5. По этой же причине невозможна реализация формы 2-конверт в этом цикле. Наиболее устойчивой конформацией этого семейства является, на наш взгляд, 3,4-полукресло, которая и реализуется в структуре О4. Кроме наиболее выгодной ориентации всех заместителей, в нем конформация вдоль связи С4-С5 ближе всего к синклинальной. Экзои эндоциклические торсионные углы по связи С4-С5 равны 34.4 и 32.6, тогда как в О1- минус 11.7 и минус 12.1 (1,2-полукресло), в О3 18.6, 15.9 (2,3-полукресло) и в О5 23.8 и 25.4 (3-конверт).

Ранее указывалось, что —sin-ориентация Ме и Ph-групп при С4 и С5 приводит к дестабилизации конформации 4- и 5-конверт. Тем не менее форма 4-конверт, близкая к идеальной (табл. 8), наблюдается в структуре 2R-2-п-бромфенил-3,4-диметил-5-фенил-оксазолидине (О12) [46], при этом Ме-группа при С4 имеет аксиальную ориентацию. Сравнение геометрии этой молекулы с геометрией молекулы О11 (рис.11), являющейся эпимером по атому С2, показывает, что изменение ориентации п-бромфенильной группы позволяет зафиксировать эту конформацию за счет более второй конфигурации вдоль связи С4-С5, чем в остальных соединениях (торсионный угол N1С4С5О1 минус 41.2 и торсионный угол С7С4С5С8 минус 42.9). Приориентации заместителя при С2, как в соединениях О1-О11, это было бы невозможно из-за невалентного отталкивания с Ме-группой при С4.

Отметим, что в структурах О1 — О12 экзоциклические торсионные углы по связям N3 — С4 и С2 -N3 близки к 60. Это связано с повышенной способностью атома азота к инверсии, которая позволяет Ме-группу при С3 ориентировать экваториально или псевдоэкваториально [26].

Вследствие этого, ориентация Ме-группы при атоме азота практически не влияет на принимаемую оксазолидиновым циклом конформацию.

Таким образом, в оксазолидиновых производных эфедриновых алкалоидов, конформация цикла существенным образом зависит от ориентации Меи Ph-групп при атомах С4 и С5. При анти-ориентации этих групп преимущественная конформация оксазолидинового цикла 3 или 4-конверт. В случае sin-ориентации реализуются ряд конформации с выходами двух атомов цикла из плоскости остальных. Наиболее стабильными среди них являются 3-конверт и 3,4-полукресло. При этом ориентация Ме-группы при атоме азота не является существенной, в следствии способности последнего к инверсии.

Рис. 7.

Рис. 8.

Рис. 9.

Рис. 10.

Рис. 11.

BOPNUP01.

Authors: S. Banerjee, A.J.Camodeca, G.G.Griffin, C.G.Hamaker, S.R.Hitchcock.

Journal: Tetrahedron: Asymm., 21, 549, 2010.

Chemical.

Formula: C21 H21 N1 O1.

Name: (4S, 5R)-3,4-Dimethyl-2-(2-naphthyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidine.