Эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора

Актуальность темы

.

Предположение о влиянии дозы химиопрепарата на кинетику роста опухолевых клеток впервые была высказана Скиппером в 1971 году. Он предложил концепцию логарифмической зависимости гибели клеток, в соответствии с которой определенная доза цитотоксического препарата убивает постоянную долю клеток опухоли. Математические модели роста опухолевых клеток были сформулированы в 1986 году Нортоном и Симоном. Их гипотеза заключается в том, что увеличение дозоинтенсивности (дозы препарата, назначаемого в единицу времени) при химиотерапии увеличивает шансы на уничтожение опухоли. [78, 67].

Моделирование эффекта химиотерапии позволило предсказать, что простое «сжатие» во времени обычной схемы применения препаратов при сокращении интервалов между курсами может привести к значительно большему терапевтическому ответу за счет снижения времени для роста опухолевых клеток между курсами лечения.

Теоретическое обоснование интенсификации химиотерапии явилось основой для использования химиопрепаратов в более высоких дозах, сокращения интервалов между проведенными курсами. Это позволило значительно улучшить результаты лечения ряда злокачественных новообразований. В то же время цитостатики не обладают специфичностью действия и кроме опухолевых клеток могут поражать клетки нормальных тканей организма. Токсическое воздействие цитостатиков на костный мозг, приводящее к подавлению его кроветворной функции, снижению количества клеточных элементов крови, является одним из наиболее значимых. В частности, уменьшается число нейтрофильных лейкоцитов, играющих ключевую роль в противоинфекционной защите организма. Развитие нейтропении нередко приводит к возникновению тяжелых и быстротекущих инфекций. Ее глубина и длительность определяют риск инфекционных осложнений, у пациентов, получивших противоопухолевую терапию. [10]. Кроме того, развитие нейтропении обуславливает необходимость редукции доз цитостатиков, увеличение интервалов между курсами, что в свою очередь, приводит к снижению эффективности химиотерапии.

Существующие механизмы регуляции гемопоэза позволяют проводить постоянную замену разрушающихся элементов крови, а таюке оперативно изменять продукцию определенных клеток в ответ на стрессорные ситуации. Одной из важнейших составляющих механизма регуляции гемопоэза является взаимодействие гемопоэтических факторов роста или гемоцитокинов на стволовые клетки. Однако, при проведении цитостатической химиотерапии резерв эндогенных цитокинов не всегда достаточен для адекватного и быстрого восстановления гемопоэза. В ряде случаев, особенно у пожилых и ослабленных пациентов, отмечается снижение продукции эндогенных цитокинов, а также неадекватный ответ клеток предшественников гемопоэза на стимуляцию эндогенными гемопоэтическими факторами.

Важнейшим фактором, регулирующим образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга, является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), продуцируемый макрофагами, фибробластами и нейтрофилами. Г-КСФ — гликопротеин с молекулярной массой 18−22 кД, который, взаимодействуя с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток гранулоцитарного ряда, стимулирует пролиферацию этих костномозговых клеток-предшественников. Он также регулирует некоторые функции зрелых нейтрофилов, включая хемотаксис, миграцию и образование перекисных соединений.

Эти эффекты лежат в основе многократно показанной способности экзогенного Г-КСФ уменьшать продолжительность и выраженность постхимиотерапевтической нейтропении. Оказывая такое действие, он может достоверно уменьшить частоту и тяжесть нейтропенических инфекций, тем самым снижая заболеваемость и затраты на лечение. [19, 92].

Использование рекомбинантных Г-КСФ при проведении интенсивной химиотерапии (эскалация доз, сокращение интервалов между курсами) позволяет сократить сроки восстановления гемопоэза, уменьшить частоту инфекционных осложнений. [32, 86].

Еще одной важнейшей областью использования гранулоцитарногоколониестимулирующего фактора является его применение с целью мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь, как у доноров клеток предшественников гемопоэза, так и у больных, которым планируется проведение высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток периферической крови. [21].

В середине 1980;х годов были закончены лабораторные работы по созднию первого рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующиего фактора. Клиническая востребованность препарата была так высока, что спустя 4 года в США уже были завершены его клинические испытания и под названием «филграстим» в 1991 году препарат был разрешен для применения, у онкологических больных, получивших химиотерапию. В отличие от природной молекулы Г-КСФ,.

12 которая подвергается О-гликозилированию в положении Тр-133 рекомбинантный Г-КСФ (филграстим) не содержит углеводного остатка, а также содержит не 174, а 175 аминокислот. Прочие характеристикиаминокислотная последовательность и конформационная структура — полностью соответствуют человеческому белку. Биологическая активность филграстима оказалась идентичной природному Г — КСФ. [82].

В 1993 г. в Европе и Японии был зарегистрирован гликозилированный Г-КСФ — ленограстим. В структуру его молекулы удалось внедрить углеводные цепи, идентичные таковым у молекулы природного Г-КСФ. Безопасность и эффективность обоих препаратов была продемонстрирована в многочисленныыых исследованиях. [19, 39, 84, 86, 92]. В настоящее время и гликозилированный рекомбинантный Г-КСФ — ленограстим (Граноцит Авентис фарма, Франция) и негликозилированный рекомбинантный Г — КСФ — филграстим (Нейпоген Ф. Хоффман-ля-Рош, Швейцария) широко применяются в клинической практике. В Российской Федерации ЗАО «Биокад» был разработан и зарегистрирован в 2006 г. отечественный негликозилированный рекомбинантный препарат Г-КСФ — Лейкостим. Лейкостим является лекарственной формой гранулоцитарного человеческого рекомбинантного колониестимулирующего фактора. Международное генерическое название — филграстим. Данный препарат является собственной разработкой центра инженерной иммунологии компании «Биокад». Лейкостим одобрен к применению в Российской федерации у взрослых и детей для лечения и профилактики нейтропении, обусловленной различными причинами, для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток.

Использование отечественного препарата Лейкостим является перспективным направлением в терапии ряда онкологических новообразований в связи с меньшей себестоимостью лечения, по сравнению с импортными аналогами. В то же время исследований с отечественным Г-КСФ подтверждающих его высокую эффективность при проведении плотно — дозовых режимов химиотерапии и при получении стволовых кроветворных клеток до настоящего времени не проводилось.

Цель работы Целью настоящего исследования является:

Изучение эффективности отечественного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора лейкостима при проведении плотно — дозовой химиотерапии в режиме ВЕАСОРР 14 у больных с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина и при его использовании с целью мобилизации клеток предшественников гемопоэза для проведения аутологичной трансплантации у больных с солидными или гематологическими новообразованиями.

Задачи исследования:

1. Оценка возможности проведения плотно — дозовой химиотерапии в режиме ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом с соблюдением запланированных интервалов между курсами и дозового режима.

2. Анализ частоты возникновения и длительности лейкопении (нейтропении) у больных после проведения химиотерапии по схеме ВЕАСОРР 14 у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина.

3. Оценка частоты и тяжести инфекционных осложнений при проведении режима ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом.

4. Определение непосредственной противоопухолевой эффективности данной комбинации при лечении больных с лимфомой Ходжкина IIB — IV стадий.

5. Оценка эффективности использования лейкостима при проведении мобилизации клеток предшественников гемопоэза, у пациентов с солидными и гематологическими новообразованиями.

6. Определение сроков восстановления гемопоэза после трансплантации аутологичного гемопоэтического материала, полученного с использованием лейкостима.

7. Анализ инфекционных и геморрагических осложнений, возникших в пострансплантационном периоде у пациентов, получавших лейкостим с целью стимуляции клеток — предшественников гемопоэза.

8. Оценка переносимости отечественного гранул оцитарного колониестимулирующего фактора лейкостима.

Научная новизна: В данной работе впервые в РФ была показана высокая эффективность отечественного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора -«Лейкостим».

• при проведении плотно — дозовой химиотерапии в режиме ВЕАСОРР 14 применение «Лейкостима» позволило провести программу химиотерапии без инфекционных осложнений в 97% случаев с высокой клинической результативностью — у пациентов с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина полная ремиссия получена в 86,6% случаев.

• при применении «Лейкостима» для мобилизации клеток предшественников гемопоэза для аутологичной трансплантации у больных с солидными или гематологическими новообразованиями достаточное для трансплантации количество CD 34+ клеток (более 2,0×106/кг) было получено у 67,5% больных. Данные результаты сопоставимы с эффективностью зарубежных аналогов по количеству полученных клеток предшественников гемопоэза, сроков восстановления количества нейтрофилов, тромбоцитов, частоте инфекционных и геморрагических осложнений, возникших в пострансплантационном периоде.

Практическое значение работы.

Рекомбинантные колониестимулирующие факторы в настоящее время широко используются при лечении больных с солидными опухолями и гематологическими новообразованиями. Данные препараты активно применяются на различных этапах цитостатической терапии. Основные показания для назначения цитокинов: первичная и вторичная профилактика нейтропении и связанной с ней инфекции, применение при развившейся нейтропении и нейтропенической инфекции, для снижения гематологической токсичности при проведении плотно — дозовой химиотерапии. Кроме того, без использования Г-КСФ невозможно проведение мобилизации и получения клеток предшественников гемопоэза из периферической крови у больных и доноров. До последнего времени использовались колониестимулирующие факторы зарубежного производства, которые в силу своей высокой стоимости значительно увеличивали затраты на лечение.

Практическая значимость данной работы определяется необходимостью разработки и внедрения в практику совершенных и менее дорогостоящих методов сопроводительной терапии онкологических больных.

Отечественный рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Лейкостим, российского производства является аналогом широко применяемого в клинической практике препарата Нейпоген («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария).

Лейкостим обладая эффективностью, сравнимой с лучшими зарубежными аналогами, обладает низкой токсичностью и меньшей стоимостью. Данная работа будет способствовать внедрению в клиническую практику нового эффективного отечественного препарата.

Выводы.

1. Отечественный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Лейкостим (филграстим) является высокоактивным препаратом, не уступающим зарубежным аналогам (нейпоген, нейластим, граноцит) при первичной профилактике нейтропении после дозоинтенсивной химиотерапии.

2. Проведение терапии в режиме ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом, позволяет у большинства больных выполнить запланированную программу лечения с соблюдением интервалов и дозового режима. Большинство (86,6%) пациентов получили лечение в полном объеме (8 курсов ВЕАСОРР 14). Удлинение интервалов отмечалось после проведения 15 курсов, что составило 6% от общего числа.

3. Частота возникновения лейкопении (нейтропении) у больных после проведения химиотерапии ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом сопоставима с данными, полученными в зарубежных исследованиях при лечении по аналогичной схеме в комбинации с филграстимом (нейпоген) и пегфилграстимом (нейластим). У 36,6% больных не было отмечено не одного эпизода нейтропении при проведении запланированных восьми курсов ВЕАСОРР 14.

4. Использование ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом, осложнилась развитием тяжелых инфекционных осложнений (пневмонии, тяжелая инфекция кожных покровов) менее чем в 3% случаев.

5. Использование ВЕАСОРР 14 с комбинации с лейкостимом у пациентов с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина позволило добиться полных ремиссий в 86,6% случаев.

6. Лейкостим — является высокоэффективным препаратом, при использовании с целью мобилизации периферических стволовых клеток. Оптимальное для трансплантации количество стволовых клеток (более 2,0×106/кг CD 34+ клеток) было получено у 67,5% больных. Данные результаты сопоставимы с эффективностью зарубежных аналогов (нейпоген, граноцит) по количеству полученных клеток предшественников гемопоэза, сроков восстановления уровня нейтрофилов, тромбоцитов, частоте инфекционных и геморрагических осложнений, возникших в пострансплантационном периоде.

7. Лейкостим препарат, обладающий хорошей переносимостью. Его применение не сопровождалось изменениями биохимических показателей. Только у части пациентов (24%) отмечалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр, сопровождавшееся умеренными оссалгией и миалгией, что выявляется с сопоставимой частотой и при применении зарубежных аналогов (30% оссалгий).

Практические рекомендации.

1. Для проведения гемодепрессивной химиотерапии с укороченными интервалами между курсами (7−14 дней) следует использовать отечественный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — лейкостим для профилактики нейтропении и инфекции. Использование лейкостима при проведении такой «плотно дозовой» терапии способствует соблюдению запланированных интервалов между введениями химиопрепаратов, дозового режима, сокращению сроков и выраженности нейтропении, минимизации инфекционных осложнений и сокращает в сравнении с зарубезными аналогами стоимость лечения.

2. Высокая непосредственная эффективность (86,6% полных ремиссий) и сокращение общей длительности химиотерапии на 30% при применении курса химиотерапии с укороченными интервалами между введением цитостатиков ВЕАСОРР 14 позволяет рассматривать этот режим как перспективный при лечении пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина с плохим прогнозом.

3. Лейкости может быть эффективно использован для получения клеток предшественников гемопоэза из периферической крови. Данный препарат показал высокую эффективность при мобилизации стволовых кроветворных клеток из костного мозга в периферическую кровь с получением оптимального количества кроветворного материала у 67,5% пациентов и достаточного количества кроветворного материала у 93%.

4. Применение стволовых кроветворных клеток из периферической крови полученных после мобилизации Лейкостимом позволяет успешно восстанвливать кроветворение после высокодозной химиотерапии без увеличения сроков нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с импортными гранулоцитарными колониестимулирующими факторами.