Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Индукция образования антибиотиков неактивными культурами актиномицетов

Диссертация: Индукция образования антибиотиков неактивными культурами актиномицетов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Актуальность проблемы. Получение новых эффективных антибиотинов является важной задачей в связи широким распространением патогенных микроорганизмов, устойчивых к имеющимся препаратам. Большинство известных в настоящее время антибиотиков — актиномицетного происхождения. При поиске продуцентов новых антибиотиков среди культур актиномицетов традиционными методами значительнвя часть тестируемых… Читать ещё >

Индукция образования антибиотиков неактивными культурами актиномицетов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Биохимические и генетические основы биосинтеза антибиотиков
  • ГЛАВА 1. Биохимическая регуляция образования вторичных метаболитов у актиномицетов
    • 1. 1. Катаболитная репрессия в присутствии глюкозы. 8 1. 2. Катаболитная репрессия в присутствии источников азота
    • 1. 3- Регуляция фосфатом
      • 1. 4. Ауторегуляторы
      • 1. 4. " 1 > А~ ф з. я т о р" .18″
  • ГЛАВА 2. Генетические аспекты вторичного метаболизма у актиномицетов
    • 2. 1. Геном актиномицетов
    • 2. 1. 1. Хромосомы и кластеры генов биосинтеза антибиотиков актиномицетов
    • 2. 1. 2. Плазмиды
    • 2. 2. Функционирование генома актиномицетов
    • 2. 2. 1. Экспрессия кластера биосинтетических генов
    • 2. 2. 2. Гены резистентности к антибиотикам
  • ГЛАВА 3. Генетическая нестабильность
    • 3. 1. Спонтанная генетическая нестабильность
    • 3. 2. Индуцированная генетическая нестабильность
    • 3. 2. 1. Влияние мутагенов на генетическую нестабильность актиномицетов
      • 3. 2. 2. Влияние протопластирования на генетическую нестабильность актиномицетов
  • ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • ГЛАВА 1. Материалы и методы исследования
    • 1. 1. Штаммы микроорганизмов
    • 1. 2. Условия культивирования. Питательные среды
    • 1. 3. Мутагенная обработка штаммов актиномицетов
    • 1. 3. 1. Мутагенные факторы
    • 1. 3. 2. Мутагенная обработка
    • 1. 4. Определение антибиотической активности методом диффузии в агар
    • 1. 4. 1. Выявление в рассеве колоний актиномицетов, проявляющих антибиотическую активность
    • 1. 4. 2. Определение антимикробного спектра актиноми -цетов-продуцентов путем совместного высева штрихами с тест- культурами
    • 1. 4. 3. Определение МПК антибиотиков, синтезируемых мутантными штаммами при глубинном культивировании
    • 1. 5. Изучение морфологических, хемотаксономических, культуральных свойств актиномицетов
    • 1. 5. 1. Морфологические характеристики
    • 1. 5. 2. Хемотаксономические характеристики
    • 1. 5. 3. Анализ дифференцирующих Сахаров
    • 1. 5. 4. Культуральные свойства
    • 1. 6. Изучение физиологических свойств культур актиномицетов
    • 1. 6. 1. Потребление источников углерода
    • 1. 6. 2. Потребление источников азота
    • 1. 6. 3. Разжижение желатины
    • 1. 6. 4. Гидролиз крахмала
    • 1. 6. 5. Гидролиз казеина
    • 1. 6. 6. Уреазная активность
    • 1. 6. 7. Восстановление нитратов в нитриты
  • ГЛАВА 2. Результаты и обсуждение
    • 2. 1. Отбор штаммов антиномицетов, не проявляющих антибиотическую активность
    • 2. 2. Отбор активных штаммов после обработки неактивных культур антиномицетов мутагенами
    • 2. 2. 1. Обработка этидий бромидом
    • 2. 2. 2. Обработка даунорубицином
    • 2. 2. 3. Обработка N" метил- N' - нитро- N" нитрозогуанидином 75. 2. 3. Изучение культур антиномицетов, у которых был индуцирован биосинтез антибиотиков под действием мутагенов
      • 2. 3. 1. Мутантный штамм 167ЭБ
    • 2. 3. 2. Мутантный штамм 1281 ЭБ
    • 2. 3. 3. Мутантный штамм 5738МННГ
    • 2. 3. 4. Мутантный штамм 2608ЭБ
      • 2. 3. 5. Мутантный штамм 438МННГ
      • 2. 3. 6. Мутантный штамм 2798МННГ
    • 2. 3. 7. Мутантный штамм 977 3Б
    • 2. 3. 8. Мутантный штамм 6038ЭБ
    • 2. 3. 9. Мутантный штамм 1977ДР
  • ВЫВОДЫ

Актуальность проблемы. Получение новых эффективных антибиотинов является важной задачей в связи широким распространением патогенных микроорганизмов, устойчивых к имеющимся препаратам. Большинство известных в настоящее время антибиотиков — актиномицетного происхождения. При поиске продуцентов новых антибиотиков среди культур актиномицетов традиционными методами значительнвя часть тестируемых штаммов оказывается биологичесни неактивной и отбраковывается. Ранее в НИИ по изысканию новых антибиотиков РАМН было показано, что регенерация протопластов антибиотически неактивных штаммов актиномицетов индуцировала образование активных вариантов, синтезирующих антибиотики [Маланичева, 1993], что можно объяснить активацией молчащих генов биосинтеза вторичных метаболитов. Другим способом воздействия на геном актиномицетов является мутагенез. Однако, полученные этим методом активные варианты, оказывались нестабильными и быстро утрачивали способность к образованию антибиотиков. Другим способом воздействия на геном антиномицетов является использование химических мутагенов. Известно, что обработка интеркалирующими агентами усиливает генетическую нестабильность актиномицетов [Родионова, 1988] и, вероятно, может привести к экспрессии молчащих генов вторичного метаболизма.

Цель и задачи исследования

Представляемая работа является продолжением исследований, связанных с поиском новых антибиотиков, проводящихся в Институте по изысканию новых антибиотиков РАМН. Цель настоящей работы заключалась в изучении возможности получения продуцентов антибиотиков при обработке мутагенами неактивных культур актиномицетов, и выявление синтезируемых ими антибиотиков.

В соответствии с целью исследования в работе были поставлены следующие задачи:

— отобрать неактивные в отношении тестмикроорганизмов штаммы актиномицетов;

— подобрать условия для обработки их мутагенами;

— выявить активные варианты и изучить условия биосинтеза антибиотиков на агаризованных и жидких питательных средах;

— изучить естественную изменчивость продуцентов антибиотиков для отбора наиболее продуктивных вариантов;

— наработать антибиотики в количествах, достаточных для изучения их физико-химических свойств;

— сопоставить таксономические признаки исходных и мутантнь штаммов.

Научная новизна. Показана возможность индукции образования антибиотиков неактивными штаммами после обработки их мутагенами. У 44% неактивных культур актиномицетов после обработки этидий бромидом в популяции с высокой частотой обнаруживались активные варианты.

Показано более широкое распространение актиномицетов-антагонистов в природе, чем это можно обнаружить традиционными методами, и доказано, что при определенных условиях большинство актиномицетов может синтезировать антибиотини.

В результате мутагенной обработки неактивных культур антиномицетов получены: новый антибиотик из группы цервиномициновантибиотик 1281 неизвестной ранее природыновые продуценты брунеомицина, монензина, актиномицина, относящиеся к видам актиномицетов, для которых ранее не было описано образование этих антибиотиков.

Прагтичесгая значимость. Показано, что в результате обработки мутагенами неактивных культур актиномицетов можно получить стабильные продуценты антибиотиков. Получены продуценты двух новых антибиотиков и новые продуценты брунеомицина, монензина и актиномицина.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Биохимические и генетические основы биосинтеза антибиотиков.

Многоклеточная мицелиальная структура с образованием в репродуктивной части спор и способность к синтезу большого разнообразия вторичных метаболитов значительно увеличивает адаптивные возможности актиномицетов.

Такие вторичные метаболиты, как антибиотики, являются формой биохимической дифференциации у антиномицетов. Гены, кодирующие вторичные метаболиты, дифференциально эьспрессируются на стадии замедления скорости клеточного роста. Селективная экспрессия этих генов происходит через узнавание РНКполимеразой промоторов. Взаимодействие отдельных РНКполимераз с промоторами вторичного метаболизма и, следовательно, экспрессия генов, возможно, контролируется Афактором и родственными плейотропными эффекторами, фосфатом, легко усвояемыми источниками углерода и азота [Martin, 1989].

выводы.

1. В результате обработки 95 неактивных штаммов актиномицетов различными мутагенами у 43 были выявлены активные вариантытаким образом доказано, что при определенных условиях у многих неантивных штаммов актиномицетов в популяции могут быть обнаружены варианты, способные синтезировать антибиотики, что свидетельствует о более широком распространении актиномицетов-антагонистов в природе, чем можно судить по результатам традиционного скрининга.

2. Частота возникновения активных колоний после обработки неактивных культур этидий бромидом составляла не менее О, 1%, а у 21 из 43 культуры — более 10%- частота появления активных колоний после обработки даунорубицином в ряде случаев оказалась более высокой (от 0,5% до 50%) — Метилнитронитрозогуанидин индуцировал образование активных колоний с частотой от О, 1% до 47%. Обработку неактивных культур актиномицетов мутагенами можно считать методом индукции образования антибиотиков у этих культур.

3. Показано, что способность синтезировать антибиотики у 49 (51%) активных вариантов, полученных под действием различных мутагенов, сохраняется не менее, чем в четырех пассажахтаким образом, образование антибиотиков носит стабильный характер.

4. Установлена таксономическая принадлежность девяти мутантных штаммов — продуцентов антибиотиков и исходных культур.

5. Накоплены и изучены антибиотики семи мутантных штаммов: антибиотик из группы цервиномицинов, образуемый.

Атусо1аЬа аиЬогорЬ1са 167ЭБ5- антибиотик неизвестной ранее природы, образуемый ЗассЬагоЫ1г1х зуг1пд1ае 1281ЭБ10- антибиотический комплекс из четырех компонентов (два из которых антрахиноны, два других — вещества, активные в отношении грамположи тельных тест-микроорганизмов), образуемый Носаг<�Иорз1з йаэБопуШе! 438МННГ25- адеопентаен и второй компонент с широким спектром антибактериального действия, образуемые БЬгерЬотусез с1ппатопепз1з 2798МННГ100- брунеомицин, образуемый ЗЬгерЬотусеэ Ье1уаЫсиз 5738МННГ50, — новым продуцентом этого антибиотикамонензин, образуемый БЬгер^тусез }1е1уо1оу1о1асеиз 2608ЭБ5, — новым продуцентом антибиотикаактиномицин образуемый БЬгерЬотусез У1о1асеогиЬег.

977ЭБ20, — новым продуцентом антибиотика.

Показать весь текст

Список литературы

  1. С. И. 1968. Селекция промышленных микроорганизмов. М. «Изд-во „Наука“, с. 284−287.
  2. A.C. 1954. Шкала цветов (Пособие для биологов при научных и научно-прикладных исследованиях). М., JI.
  3. М. Г., Н. В. Константинова, Н. П. Потапова, И. В. Толстых. 1977. Физико-химическая характеристика нового противоопухолевого антибиотика нокамицина. Антибиотики. 6, с. 486−488.
  4. М. Г., В. И. Пономаренко, И. Н. Ковшарова и др. 1968. Исследование брунеомицина, образуемого Act. albus var, bruneomucini, и его идентификация со отрептонигрином. Антибиотики. 2, с. 99−102.
  5. Г. Ф., Ю. В. Дудник. 1987» Противоопухолевые антибиотики. М., «Медицина», с. 23, 27.
  6. Г. Ф., Т.П. Преображенская, М. А. Свешникова и др. 1983. Определитель актиномицетов. М. .-Наука.
  7. Г. Ф., М. А. Свешникова, P.C. Ухолина и др. 1977. Образование нового антибиотика нокамицина культурой Nocardiopsis syringiae sp.nov. Антибиотики. 6, с. 483−486.
  8. В. Н., Родионова И. И. 1988. Механизмы генетической нестабильности стрептомицетов. Антибиотики и химиотерапия, 33 (3), с. 164−171.
  9. Ю. В., Козьмян JI. И. 1987. Использование метода слияния протопластов актиномицетов для получения рекомбинантных штаммов, образующих новые антибиотики. Антибиотики и медицинская биотехнология. 2, с. 86−89.
  10. И. А. 1978. Методы селекции продуцентовантибиотиков и ферментов. Л., «Медицина», с. 42−43.
  11. Д. Г., И.В.Асеева, И. П. Бабьева, Т. Г. Мирчник. 1980. Методы почвенной микробиологии и биохимии. М., МГУ, с. 224.
  12. Инге-Вечтомов. 1984. Генетика с основами селекции. М., «Высшая школа», с. 391.
  13. Ю. Е., В. А. Цыганов, Е. Д. Этингов и др. 1973. Выделение и идентификация гептаенового антибиотика, образуемого новым видом Actinomycetes helvoloviolaceus п.sp. Антибиотики, 18(4), с. 354−358.
  14. В. Д. 1972. Изучение изменчивости актиномицетов продуцентов антибиотиков и других биологически активныхвеществ. Антибиотики. 7, с. 666−671.
  15. Н. Д. 1990. Генетика актиномицетов рода Streptomyces продуцентов биологически активных веществ. В кн.: Генетика промышленных микроорганизмов и биотехнология. М., Наука, с. 35−62.
  16. И.А. 1997. Использование методов клеточной инженерии актиномицетов для получения продуцентов новых антибиотиков. Диссертация на соискание ученой степени к. б. н. Москва.
  17. И. А., Козьмян Л. И., Белова А. Ю., Дудник Ю. В. 1993. Использование методов слияния и регенерации протоластов для поиска продуцентов антибиотиков среди неактивных штаммов стрептомицетов. Антибиотики и химиотерапия, 38 (6), с. 8−11.
  18. И. А., Л. И. Козьмян, Ю. В. Дудник и др. 1991. Образование альбофунгина штаммом, полученным в результате слияния протопластов продуцентов аминогликозидных антибиотиков. Антибиотики и химиотерапия. 36(5), с. 5−8.
  19. И. А., Л. И. Козьмян, Ю. В. Дудник и др. 1992.
  20. Международный кодекс номенклатуры бактерий. 1978. М.: Наука.
  21. A.B., Н. Д. Ломовская. 1986. Актиномицеты -объекты генно-инженерных исследований. Генетика, 22(11), с. 2593−2604.
  22. Т. И. 1991. Слияние протопластов неактивных вариантов двух продуцентов актиномицина С и биосинтез антибиотиков неактиномициновой природы. Антибиотики и химиотерапия, 36(4), с. 3−5.
  23. В. А., В. Н. Даниленко. 1983. Мультипликация фрагмента ДНК у Streptomyces antibioticus продуцента олеандомицина. Антибиотики. 3, с. 163−167.
  24. А.П. 1977. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии генов. В кн.: Генетика бактерий. М., Медицина, с. 346.
  25. И. И, В. Н. Даниленко. 1988. Факторы генетической нестабильности стрептомицетов и их использование в генетико-селекционной практике. Антибиотики и химиотерапия. 33(3), с. 171−179.
  26. В.Ю., Т. А. Воейкова. 1997. Элементы систем регуляции биосинтеза антибиотиков. Генетика, 33 (11), с. 1461−1477.
  27. В.А. 1982. Молекулярные механизмы репарации и мутагенеза. М., Изд-во «Наука», с. 20−21.
  28. Г. Я., Т. А. Чиненова и др. 1988. Идентификациягенов, ответственных за биосинтез тилозина и устойчивости к тилозину у штамма Streptomyces fradiae Б-45. Биотехнология. 4(1), с. 37−44.
  29. Т., Дж. Сноу. 1984. Био/химия антимикробного действия. М., Изд-во «Мир», с. 104−105.
  30. А. С., Д. Т. Анисова, И. И. Товарова и др. 1973. Влияние А-фактора на рост аспорогенных мутантов Streptomyces griseus, не образующих этот фактор. Микробиология, 13, 647−655.
  31. А. С., И. И. Товарова, JI. Н. Борисова и др. 1967. А-фактор, ответственный за биосинтез стрептомицина мутантным штаммом Actinomyces streptomycini. Доклад АН СССР. Т. 177, 2, с. 232−235.
  32. Adamidis W., P. Riggle, W. Champness. 1990. Mutation in a new Streptomyces coelicolor locus which globally block antibiotic biosynthesis but not sporulation. J Bacterid. 172, P. 2962−2069″
  33. Agtarap A., J.W. Chamberlin, M. Pinkerton et.al. 1967. Monensin A, a new biologically active compound. J. Am. Chem. Soc. 89(22), P. 5737.
  34. Aigle В., D. Schneider, C. Morilhat et.al. 1996. An amplifiable and deletable locus of Streptomyces ambofaciens RP181110 contains a very large homologous to polyketide synthase genes. Microbiology, 142(10), 2815−2824.
  35. Anzai H., T. Murakami, O. Haraet. et.al. 1988. Organization and regulation of bialaphos biosynthetic genes. In: Biology of Actinomycetes, 88, ed. Y. Okami, T Beppu, H. Ogawara, P.92−96. Tokyo: Jpn. Sci.Soc. P. 508.
  36. Baltz R.H., J. Stonisifer. 1985. Phenotypic changes assotiated with loss of expression of tylosin biosynthesis andresistance genes in Streptomyces fradiae. J. Antibiot. 38, P. 1226−1236.
  37. Behal V., J. Neuzil and Z. Hostalek. 1983. Effect of tetracycline derivativ and some cations on the activity of anhydrotetracycline oxygenase. Biotechnology Letters, 5, P. 537−542.
  38. T. 1986 Pleiotropic regulatory mechanisms of secondary metabolism in Streptomyces. In: Overproduction of microbial metabolites. Strain improvement and process control strategies. Z. Vanek, Z. Hostalek (edit.). Butterworths, Boston, P.165−200.
  39. Binnie C., M. Warren, M.J. Butler. 1989. Cloning and geterologous exspression in • Streptomyces lividans of Streptomyces rimosus genes involved in oxytetracycline biosynthesis. J. Bacterid. 171, 887−895.
  40. Birch A., M. Haeusler, M. Voegtli et.al. 1989. Extremely large chromosomal deletions are intimately involved in genetic instability and genomic rearrangement in Streptomyces glaucescens. Mol. Gen. Genet. 217, 447−458.
  41. Birch A., M. Haeusler, R. Huetter. 1990. Genome rearrengement and genetic instability in Streptomyces sp. J.Bacterid. 178, (8), 4138−4142.
  42. Birmingham V.A., K.L. Cox et.al. 1986. Cloning and expression of a tylosin resistance gene from a tylosin-producing strain of Streptomyces fradiae.Mol. and Gen. Genet. 204, P. 532−539.
  43. Chater K.F., C.J. Bruton. 1983. Mutational cloning in Streptomyces and the isolation of antibiotic production genes. Gene. 26, P. 67−78.
  44. K.F. 1990. The improving prospects for yield increase by genetic engineering in antibiotic-producing streptomycetes. Bio/Technology, 8, 115−121.
  45. K.F. 1984. Morphological and physiological differentiation in Streptomyces. Microbial development. N.Y.: Cold Spring Harbor Lab., P.89−115.
  46. Chater K.F., C.J. Brutton. 1985. Resistance, regulatory and production genes for the antibiotic methylenomycin are clustered. EMBO J. 4, 1893−1900.
  47. Chen C.W., Lin Y.-S., Y.-L. Yang and et.al. 1994. Structure and dynamics of the linear chromosomes of streptomycetes. Theses of 9th Inter. Symposium on the biology of actinomycetes. Moscow, Russia. July 10−15, P. 152.
  48. Cone M.C. and S.J. Gould. 1991. New metabolites from a mutant strain of the kinamycin producer, Streptomyces murayamaensis. 8th Intern. Symposium Biology of Actinimycetes. August 11−16, Madison, Winconsin, USA. Theses, P2−096.
  49. Cox, K.L., S. E. Fishman, J.L. Larson et al. 1986. Theuse of recombinant DNA techniques to study tylosin biosynthesis and resistance in Streptomyces fradiae. Natur. products, 49, 971−979.
  50. Cox K.L., S.E. Fishman, J.L. Larson et.al. 1987. Cloning and characterization of genes involved in tylosin biosynthesis. In: Genetics of Industrial Microorganisms, ed. M. Alacevie, D. Hranueli, Z. Toman. P. 337−346. Zagreb, Yugoslavia: Pliva. P. 579.
  51. E. 1989. How antibiotic-producing organisms suicide. Annu. Rev. Microbiol. 43, P. 207−233.
  52. V.N., Akopiants K.E. 1995. Instability of the genome and «silent» genes of actinomycetec. Proceeding of the 9th Int. Symposium on the biology of Actinomycetes, July 10−15, 1994, Moscow, Russia, (Биотехнология, 7−8, с. 103−113).
  53. Dary A., N. Bourget, N. Girard et.al. 1992. Amplification of a particular DNA sequence in Streptomyces ambofaciens RP181110 reversibly prevents spiramycin production. Res. Microbiol. 143, 99−112.
  54. Daza A., J.A. Gil and J.F. Martin. 1990. Cloning and characterization of a gene of Streptomyces griseus that increases production of several extracellular enzymes in Streptomyces species. J. Bacteriol. 222, 384−392.
  55. A.L. 1992. Regulation of secondary metabolism. In: Biotechnology of filamentous fungi. Finkelstein D.B., London, P. 89−112.
  56. A.L. 1989. Carbon source regulation of idiolite biosynthesis in actinomycetes. In: Regulation of secondary metabolism in Actinomycetes. Shapiro S., CRC Press, Boca Raton, Fla, P. 127−134.
  57. Distler J., K. Mansouri, J. Bull et.al. 1992. Streptomycin biosynthesis and its regulation in Streptomyces. Gene. 115, P. 105−111.
  58. Distler J., W. Piepersberg. 1985. Cloning and characterization of a gene from Streptomyces griseus coding for a streptomycin phosphorylating activity. FEMS Microbiol.Lett. 28, 113−117.
  59. Flett F., J. Cullum. 1987. DNA deletions in spontaneous chloramphenicol-sensitive mutants of Streptomyces coelicolor A3(2) and Streptomyces lividans 66. Mol. Gen.Genet. 207, 499−502.
  60. M., Udvarnoki G., Rohr J. 1995. Biosynthesis of novel emycins from the mutant strain Streptomyces cellulosae ssp. griseoincarnatus 1114−2. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34(15), P. 1617−1621.
  61. M. 1971. Numerical taxonomy of some nocardioform bacteria. J. Gen. Microbiol. 69(1), P. 33−80.
  62. R.E. 1967. The taxonomy of soil bacteria. In: The ecology of soil bacteria. Eds. Gray T.R., Parkinson.- P. 293−321.
  63. Graefe U., G. Reinhardt, I. Eritt, W.F. Fleck. 1985. Der A-Factor ein pleiotroper endogener Effector der Zytodifferenczierung von Streptomyces-griseus -Stammen. Biol. Zbl. 104, 361−373.
  64. Grund E., R.M. Kroppenstedt. 1990. Chemotaxonomy zand numerical taxonomy of the genus Nocardiopsis Meyer 1976. Int. J. Syst. Bacterid. 40(1), P. 5−11.
  65. Haney M.E., M.M. Hoehn. 1967. Monensin, a new boilogically active compound. I. Discovery and isolation. Antimicrob. agents Chemother 1967: 349−352.
  66. Hasegawa T., M. Takizawa, S. Tanida. A rapid analysis for chemical grouping of aerobic actinomycetes. J. Gen. Appl. Microbil. 1983, 29, P. 319−322.
  67. Hintermann G., M. Zatchej, R. Huetter. 1985. Cloning and expression of the genetically unstable tyrosinase structural gene from Streptomyces glaucescens. Mol. and Gen. Genet. 200, P. 422−432.
  68. Hintermann G., R. Crameri, M. Voegtli et.al. 1984. Heterogeneous genomic amplification in Streptomyces glaucescens: structure, location, and function sequence analysis. Mol. Gen.Genet. 200, 375−384.
  69. Hintermann G., M. Zatchej and R. Huetter. 1985. Cloning and expression of the unstable tyrosinase structural gene from Streptomyces glaucescens. Mol. Gen.Genet. 200, 513−520.
  70. Hirochika H., K. Nakamura, K. Sakaguchi. 1982. Analis of linear DNA plasmids isolated from Streptomyces. Plasmid. 7, P. 59−65.
  71. Holt T.G., C. Chang, C. Laurent-Winter and et.al. 1992.
  72. Global changes in gene expression related to antibiotic synthesis in Streptomyces hygroscopicus. Mol. Microbiol. 6, 969−980.
  73. D. A. 1965. A circular linkage map in the actinomycete Streptomyces coelicolor. J. of Molecular Biology, 12, 514−516.
  74. Hopwood D., K. Chater, M. Bibb. 1994. Genetics of antibiotic production in Streptomyces coelicolor A3(2): A model streptomycete. Genetic and biochemistry of antibiotic production. Ed. Vining L. Butterworth-Heinemann: Newton. MA. P. 65−101.
  75. D. A. 1981. Possible application of genetic recombi- nation in the discovery of new antibiotics in actinomycetes. In: The future of Antibiotherapy and antibiotic research. London, Acad.Press. P. 407−414.
  76. Horinouchi S. and T. Beppu. 1992. Autoregulatory factors and communication in Actinomycetes. Annu. Rev. Microbiol. 46, 377−398.
  77. S., 0. Hara, T. Beppu. 1983. Cloning of pleiotropic gene that positively controls biosynthesis of A-factor, actinorhodin, and prodigiosin in Streptomyces coelicolor A3(2) and Streptomyces lividans. J. Bacteriol. 155, 1238−1248.
  78. Hornemann U., D. Otto, G. Hoffman et.al. 1987.
  79. Spectinomycin resistance and associated DNA amplification in Streptomyces achromogenes subsp. rubradiris. J. Bacterid. 169, 2360−2366.
  80. Hotta K., J. Ishikawa, S. Mazuno. 19 886. Activation of cryptic kanamycin resistance gene in Streptomyces griseus. Proceeding of the 7th Inter. Symposium on the Biology of actinomycetes, Tokio, Japan, P. 380−385.
  81. Hotta K., J. Ishikawa. 1988b. Strain- and species-specific distributon of streptomycin gene cluster and kan-related sequences in Streptomyces griseus. J. of Antibiotics, 41(8), P. 1116−1123.
  82. Huetter R., T. Eckhardt. 1988. Genetic manipulation. In: M. Goodfellow, S. Williams and M. Mordarski (ed.), Actinomycetes in biotechnology. Academic Press, Inc. (London),
  83. Ikeda H., E.T. Seno, C.J. Bruton, K.F. Chater. 1984. Genetic mapping, cloning and phisiological aspects of the glucose kinase gene of Streptomyces coelicolor. Mol. Gen. Genet. 196, P. 501−507.
  84. Ikeda H., S. Omura. 1995, Control of avermectin biosynthesis in Streptomyces avermitilis for the selective production of a useful components. J. of Antibiot. 48(7), P. 549−562.
  85. Ikeda H., M. Inoue, S. Omura. 1983. Improvement of macrolide antibiotic-producing Streptomycete strains by the regeneration of protoplasts. J Antibiotics. 36(3), P. 283−288.
  86. Ishikawa J., S. Mizuno and K. Hotta. 1991. Molecular mechanism of activation of the cryptic Kan gene in Streptomyces griseus. 8th Intern. Symposium Biology of Actinimycetes. August 11−16, Madison, Winconsin, USA. Theses, Pl-054.
  87. Jhang J., S. Wolfe and A.L. Demain. 1989. Phosphate regulation of ACV syntetase and cephalosporin biosynthesis in Streptomyces clavuligerus. FEMS Microbiology Letters, 57, 145−150.
  88. Jones G., D. Hopwood. 1984. Activation of phenoxaz synthase expression in S, lividans by cloned DNA sequences from S. antibioticus. J. Biol. Chem. 259, 14 151−14 157.
  89. D. A. 1975. Numerical study of coryneform and related bacteria. J. Gen. Microbiol. 87(1), P. 52−96.
  90. G.H. 1985. Regulation of phenoxazinone synthase expression in Streptomyces antibioticus. J. of Bacterid. 163, 1215−1221.
  91. Kawaguchi T., T. Asahi, T. Satoh and et.al. 1984.
  92. B-factor, an essential regulatory substance inducing the production of rifamycin in a Nocardia sp. J. of Antibiot. 37, 1587−1595.
  93. Kelly K.S., K. Ochi and G.N. Jones. 1991. Pleotropic effects of a relC mutation in Streptomyces antibioticus. J. Bacterid. 173, 2297−2300.
  94. A. C. 1982. Low molecular weight microbial bioregulators of secondary metabolism. In: Overproduction of microbial product, ed. V. Krumphanzl, B. Sikyta, Z. Vanek. London: Academic. P. 97−109.
  95. Kinashi H., M. Shimaji. 1987. Detection of giant linear plasmids in antibiotic producing strains of Streptomyces by the OFAGO technique. J of Antibiot. 40, P. 913−916.
  96. Kinashi H., M. Shimaji, T. Hanafusa. 1992. Integration of SCP1, a giant linear plasmid into the Streptomyces coelicolor chromosome. Gene. 115, P. 35−41.
  97. Kondo S., M. Katayama., S.Marumo. 1986. Carbazomycinal and 6-methoxy-carbazomycinal as aerial mycelium formation-inhibitory substance of StreptoverticiIlium species. J. of Antibiot. 39, 727−730.
  98. Kumada Y., S. Horinouchi, S. Uozumi, T. Beppu. 1986. Cloning of a streptomycin-production gene directing synthesis of N-methyl-glucosamine. Gene, 42, 221−224.
  99. G. 1993. Biotechnology of antibiotics and other bioactive microbial metabolites. Lancini G. Lorezetti R. Plenum press, New York.
  100. Lutz W.K., Winkler F.K., J.D. Dunitz. 1971. Crystal structure of the antibiotic monensin. Similarities and differences between free acid and metal complex. Helv. Chem.
  101. M. 1968. Identification of aerobic actinomycetes of clinical importance. J. Labor. Clinical Medicine. 71(6), P. 934−944.
  102. Lechevalier M.P., H. Prauser, D.P. Labedo, T.-S. Ruan. 1986. Two new genera of Nocardioform Actinomycetes: Amycolata gen. nov. and Amycolatopsis gen nov. J. Syst. Bacteriol. 36(1), P. 29−37.
  103. Li H., W. Lu, Y. Zhang et al. 1991. Novel antibiotic mutactimycin produced by a mutant of natural non-antibiotic producing Streptomyces. 8th Intern. Symposium Biology of Actinimycetes. August 11−16, Madison, Winconsin, USA. Theses, P2−001.
  104. Lin Y. S., H.M. Kieser, D.A. Hopwood and C.W. Chen. 1993. The chromosomal DNA of Streptomyces lividans 66 is linear. Mol. Microbiol. 10, 923−9343.
  105. Lutz W.K., Winkler F.K., J.D. Dunitz. 1971. Crystal structure of the antibiotic monensin. Similarities and differences between free acid and metal complex. Helv. Chem. Acta. 54, P. 1103−1107.
  106. Madduri K. and C. Hutchinson. 1995. Functional characterization and transcriptional analysis of the dnrRl locus, wich controls daunorubicin biosynthesis in Streptomyces peucetius. J. Bacteriol., Mar. P. 1208−1215.
  107. Madurri K., C. Stuttard and L.C. Vining. 1991. Cloning and location of a gene governing lysine e-aminotransferase, an ensyme initiating /3-lactam biosynthesis in Streptomyces spp. J. Bacterid. 173, P. 985−988.
  108. F., Hopwood D.A. 1986. Physical and genetic charactrrization of the gene cluster for antibiotic actinorhodin in S. coelicolor A3(2). Mol. and Gen Genet. 205, P. 66−73.
  109. Martin J. F. Polyenes. 1983. In: Biochemistry and genetic regulation of commercially important antibiotics. L.C. Vining, ed. Addison Wesley, Reading, Massachusetts, P. 207−229.
  110. J. F. 1989. Molecular mechanisms for the control by phosphate of the biosynthesis of antibiotics and other secondary metabolites. In: Regulation of secondary metabolism in Actinomycetes. Shapiro S., ed. CRC, Press, Boca Raton, Fla, P. 135−211.
  111. J.F. 1992. Clusters of genes for the biosynthesis of antibiotics: regulatory genes and overproduction of pharmaceuticals. J. of Industrial Microbiology. 9, 73−90.
  112. J.F., Liras P. 1989. Organization and expression of genes involved in the biosynthesis of antibiotics and other secondary metabolites. Ann. Rev. Microbiol., 43, P. 173−206.
  113. Masuma R., Y. Tanaka and S. Omura. 1983. Ammonium ion-depressed fermentation of tylosin by the use of a natural zeolite and its significance in the study on the biosynthetic regulation of the antibiotic. J. of Fermentation Technology, 61, 607−614.
  114. McCfnn, P.A., B.M. Pogell. 1979. Pamamycin: a newantibiotic and stimulator of aerial mycelia formation. J. Antibioy. 32, 673−678.
  115. Motamedi H., C.R. Hutchinson. 1987. Cloning and heterologous expression of a gene cluster for the biosynthesis of tetracenomycin C, the anthracycline antitumor antibiotic of Streptomyces glaucescens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84, 4445−4449.
  116. Motamedi H., E. Wendt-Pienkowski, C.R. Hutchinson. 1986. Isolation of tetracenomycin C non-producing Streptomyces glaucescens mutants. J Bacteriol. 167, 575−580.
  117. Motamedi H., C.R. Hutchinson. 1987. Cloning and geterologous expression of a gene cluster for the biosynthesis of tetracenomycin C, the anthracycline antitumor antibiotic of Streptomyces glauscens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 44 454 449.
  118. Murakami T., H. Anzai, S. Imai et.al. 1986. The bialaphos biosynthetic genes of Streptomyces hrgroscopicus: molecular cloning and characterization of the gene cluster. Mol. Gen. Genet. 205, P. 42−50.
  119. Nakagawa A., Omura S., K. Kushida et.al. 1987. Structure of cervinomycin, a novel xanthone antibiotic active against anaerobes and mycoplasma. J. of Antibiotics, 40, P. 301−308.
  120. K. 1987. Metabolic initiation of differentiation and secondary metabolism by Streptomyces griseus: significance of the stringent response (ppGpp) fnd GTP content in relation to A-factor. J. Bacteriol. 169, 3608−3616.
  121. K. 1990. Streptomyces relC mutants with an altered ribosomal protein ST-L11 and genetic analysis of a
  122. Streptomyces griseus. J. of Bacteriol. 172, 4 008−4016.
  123. Ochi K., Y. Hosoya. 1998. Genetic mapping and characterization of novel mutations which supress the effect of a relC mutation on antibiotic production in Streptomyces cjtlicolor A3(2). J. of Antibiot., 51(6), P.592−595.
  124. Ogura M., T. Tanaka, K. Furihata et.al. 1986. Induction of antibiotic production with ethidium bromide in Streptomyces hygroscopicus. J. of Antibiotics. 39(10), 1443−1449.
  125. Okamura T., S. Nagata, S. Misono, S. Nagasaki. 1989. New antibiotic-producing Streptomyces TT-strain, generated by electrical fusion of protoplasts. J. Fermentation Bioeng. 67(4), P 221−225.
  126. Omura S., Y. Tanaka, H. Mamada and R. Masuma. 1984. Effect of ammonium ion, inorganic phosphate and amino acids on the biosynthesis of protylonolide, a precursor of tylosin aglycone. J. of Antibiotics, 37, 494−502.
  127. Omura S., J. Iwai, K. Hinotozawa et.al. 1982. Cervinomycins A1 and A2, new antibiotics active against anaerobes, produced by Streptomyces cervinus sp. nov. J. of Antibiotics, 35, 645−652.
  128. Otten S.L., J. Ferguson and C.R. Hutchinson. 1995. Regulation of daunorubicin production in Streptomyces peucetius by the dnrR2 locus. J. of Bacteriology, Mar. 1216−1224.
  129. Piret J.M., A.L. Demain. 1988. Actinomycetes Biotechnology: An overview. In: Actinomycetes in Biotechnology. M. Goodfellow et.al., Academic Press. P. 461−482.
  130. Plater R.W. and J.A. Robinson. 1991. A macrotetrolide resistance gene from Streptomyces griseus. 8th Intern. Symposium
  131. Biology of Actinimycetes. August 11−16, Madison, Winconsin, USA. Theses, Pl-065.
  132. H. 1964.: Aptness and application of color codes for exact description of colours of Streptomycetes. Z.Allg. Mikrobiol. 4, 95−98.
  133. Rao K.V., W.P. Cullen. 1959. Antibiotics Annual. 1059-Eds. Welch H., T. Marti-Ibanes. New York, P. 950.
  134. Rao K.V., K. Biemann, R.B. Woodward. 1963. J. Amer. Soc. 85(16), P. 2532−2533.
  135. Rebollo A., J. A. Gil, P.A. Liras, J.A. Martin. 1989. Cloning and characterization of a phosphate-regulated promoter involved in phosphate control of candicidin biosynthesis. Gene, 79, 47−58.
  136. Rhodes P.M., N. Winskill, E. Friend, M. Warren. Biochemical and genetic characterization of Streptomyces rimosus mutants impaired in oxytetracycline biosynthesis. J Gen. Microbiol.
  137. Rudd B.A. D.A. Hopwood. 1979. Genetics of actinorhodin biosynthesis by Streptomyces coelicolor A3(2). J. Gen. Microbiol. 14, 35−43.
  138. Sato K., T. Nihira, S. Sakuda and et.al. 1989. Isolation and structure of a new butyrolactone autoregulator from Streptomyces sp. FRI-5. J. Ferment. Bioeng. 68, 170−17 3.
  139. Schirling E.B., D. Gottlieb. 1966. Methods forcharacterization of Streptomyces species. Internat. J. System. Bacterid. 16, P. 313−319.
  140. Schupp T., J. Nuesch. 1979. Chromosomal mutation in the final step of rifamycin B biosynthesis. FEMS Microbiol. Lett. 6, 23−27.
  141. Seno E. T., K.F. Chater. 1983. Glycerol catabolic enzymes and their regulation in wild-type and mutant strains of Streptomyces coelicolor A3 (2). J. Gen. Microbiol. 129, 1403−1413.
  142. Singh U., S.K. Singh, S. Gurusiddiaiah. 1987−1988. Antibiotics by protoplast fusion of the auxotrophs ffrom wassumycin-producing Streptomyces sp. 215. The Actinomycetes. 20(1), P. 7−25.
  143. Stanzak R., P. Matsushima., R. Baltz., R. Rao. 1986. Cloning and expression in S. lividans of clustered erythromycin biosynthetic genes from S. erythraeus. Bio/Technology. 4, 229−232.
  144. Strauch E., E. Takano, H.A. Bayliss and M.J. Bibb. 1991. The stringent responce in Streptomyces coelicolor A3(2). Mol. Microbiol. 5, 289−298″
  145. Stutzman-Engwall K., S. Otten, C. Hutchinson. 1992. Regulation of secondary metabolism in Streptomyces spp., and overproduction of daunorubicin in Streptomyces peucetius. J. Bacteriol. 174, P. 144−154.
  146. Szabo G., F. Szeszak, S. Vitalis, F. Toth. 1988. New date on the formation and mode of action of factor C. In: Biology of Actinomycetes'88. ed. Y. Okami, T. Beppu, H. Ogawara. Tokyo, Jpn. Sci. Soc. Press, P. 324−329.
  147. Vara J., J. Perez-Gonzales, A. Jimenez. 1985. Biosynthesis of puromycin N-acetyltransferase. Biochemistry, 24, 8074−8081.
  148. C.L. 1995. Global regulation of secondary metabolism. 9th Intrnational Symposium on the Biology of actinomycetes, July 10−15, 1994, Moscow. Biotekhnologiay, 7−8, P. 183−190.
  149. Vining L. C., K. Yang and L. Han. 1997. The genetic mechsnism mediating stress activation of jadomycin production in Streptomyces venezuelae. 10th Inter. Symposium on Biology of Actinomycetes. May 27−30, Beijing, China. Abstract, 3S2.
  150. Volff J.N., D. Vandenwiele, B. Decaris. 1994. Stimulation of genetic instability and associated large genomic rearrangements in Streptomyces ambofaciens by three fluoroquinolones. Antimicrob. Agents and Chemotherapy. Sept. P. 1984−1990.
  151. Volff J.N., D. Vandewiele, J. Simonet and B. Decaris. 1991. Factors stimalating genetic instability in Streptomyces ambofaciens ATCC23877. 8th Intern. Symposium Biology of Actinimycetes. August 11−16, Madison, Winconsin, USA. Theses, PI—097.
  152. Wohlleben W., R. Alijah, J Dorendorf et.al. 1988. Identification and characterization phosphinothricin-tripeptide biosynthetic genes in Streptomyces viridochromogenes Tu494 and its expression Nicotiana tabacum.
  153. Yamada Y., K. Sugamura, K. Kondo and et.al. 1987. The structure of inducing factors for virginiamycin production in Streptomyces virginiae. J. of Antibiot. 40, 496−504.
  154. Yanagimoto.M., Y. Yamada, G. Terui. 1979. Extraction and purification of inducing material produced in staphylomycin fermentation. Hakko Kogaku Kaishi. 57, P. 6−14.
  155. Выражаю благодарность научному руководителю Ю. В. Дуднику за предоставление диссертационной темы и научное руководство.
  156. Очень признательна сотрудникам Института Лысенковой Л. Н., Лажко Э. И., Потаповой Н. П. и Натрухе Г. С. за творческое отношение к проблемам, связанными с идентификацией антибиотиков.
  157. Также выражаю признательность руководителю сектора О. В. Ефременковой за редактирование и помощь в оформлении работы.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!