Клинико-иммунологические особенности и обоснование терапии варицелла-зостер герпесвирусной инфекции рекомбинантным гамма-интерфероном

Актуальность проблемы. В настоящее время проблема герпетической инфекции является одной из наиболее серьезных и актуальных в инфекционной патологии человека ввиду повсеместной распространенности, возможного рецидивирования, а также высокой частоты развития осложнений [42, 61, 63, 64, 133, 134].

В общей структуре инфекционной патологии герпетические инфекции составляют 15,8% среди вирусных инфекций, приводящих к летальному исходу, и занимают второе место после острых респираторных вирусных инфекций, а также гриппа [4, 12, 16, 17, 98].

Особенностью современной герпетической инфекции является рост сочетанных форм с синдромом вторичной иммунной недостаточности, наличие которой способствует не только более тяжелому течению инфекционного процесса, но и формированию торпидности к традиционной терапии [14, 33, 36, 58, 85, 144, 173, 275, 314, 319, 321].

Вирус варицелла-зостер, в свою очередь, встречается в виде спорадических случаев, поражая около 15−20% населения. Согласно литературным данным, индекс заболеваемости опоясывающим герпесом составляет 12−15 на 100 000 населения [124]. Патогенетические особенности варицелла-зостер герпесвирусной инфекции позволяют судить о возможности развития тяжелого течения заболевания, наличии различных неблагоприятных форм, а также высокой вероятности развития осложнений, последствия которых могут беспокоить пациента в течение нескольких лет, что особенно выражено у лиц с наличием иммунодефицитных состояний [32, 119, 239, 266, 269, 293, 317, 318]. Группу высокого риска составляют пациенты с более глубокими вторичными иммунологическими нарушениями, вызванными сопутствующей патологией: инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования с последующим применением химио-, лучевой терапии, длительное использование глюкокортикостероидов, а также цитостатических препаратов [93, 194, 195, 213, 226].

Современные схемы лечения варицелла-зостер герпесвирусной инфекции базируются преимущественно на использовании противовирусных препаратов, относящихся к синтетическим нуклеотидным аналогам и являющихся «золотым стандартом» терапии (ацикловир, валтрекс, фамвир и др.). Фармакологическая активность данных препаратов направлена на этиологический агент и обусловлена терминацией синтеза ДНК и ингибированием вирусной ДНК-полимеразы, что, однако, не предотвращает возможных рецидивов заболевания. Кроме того, факторами, ограничивающими их эффективность, является развитие резистентности, а также токсичность, проявляющаяся при назначении длительных курсов терапии [134].

С целью повышения эффективности лечения герпесвирусной инфекции и снижения используемых доз противовирусных химиопрепаратов, рядом авторов предлагается сочетать их с лекарственными средствами, обладающими иммунотропной активностью, способными, преимущественно, активировать систему врожденного иммунитета, воздействовать на клеточный иммунный ответ, а также индуцировать выработку или возмещать недостающую продукцию эндогенного интерферона [126, 134]. По некоторым данным, тяжесть течения вирусного процесса имеет прямую взаимосвязь со степенью нарушений в интерфероновом статусе [101]. Известно, что синтез интерферона-гамма вызывает эффекты, направленные на нейтрализацию внутриклеточных вирусных и бактериальных антигенов, что лежит в основе его применения в клинике вирусных заболеваний [15, 72, 188]. Накопленный опыт применения интерферонов (Виферон, Реаферон), а также их индукторов (Циклоферон, Амиксин, Лавомакс) при лечении различных клинических форм герпесвирусной инфекции демонстрирует их высокую эффективность [7, 8, 44, 52, 63, 66, 70, 73].

На основании вышеизложенного сформулированы цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования: на основе изучения клинико-иммунологических особенностей течения варицелла-зостер герпесвирусной инфекции оценить противовирусную и иммунотропную активность препарата рекомбинантного гамма-интерферона ингарон.

Задачи исследования:

1. Дать характеристику ведущих клинических синдромов ВЗГ-инфекции по балльной системе оценочных критериев в динамике заболевания с учетом возраста, пола пациентов и сопутствующей патологии.

2. Определить динамику клеточных и гуморальных факторов иммунного ответа, в том числе фагоцитарных механизмов защиты с применением BURST-теста, и уровня цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, у-ИФН) у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией различной степени тяжести при естественном течении инфекционного процесса.

3. Изучить влияние гамма-интерферона в сравнительной характеристике с нуклеозидным аналогом ацикловиром на клиническое течение и иммунологические показатели у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией при проведении монои комбинированной терапии.

Научная новизна.

1. Впервые представлены особенности противовирусного иммунного ответа при естественном течении инфекционного процесса, а также на фоне цитокинотерапии у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией.

2. Впервые на основании сравнительной клинико-иммунологической характеристики препаратов гамма-интерферона и аналога нуклеозидов ацикловира определены оптимальные схемы их применения при варицелла-зостер герпесвирусной инфекции.

Теоретическая ценность работы.

1. На основании комплексного клинико-иммунологического обследования пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией в динамике заболевания обосновано патогенетическое значение выявленной вторичной иммунной недостаточности с депрессией Т-клеточного иммунного ответа и системы фагоцитоза, а также дисрегуляторных изменений уровня цитокинов (ИЛ-2, у-ИФН, ИЛ-4), что определяет тяжесть инфекционного процесса, особенно у лиц с сопутствующими хроническими системными заболеваниями.

2. Выявленные клинико-патогенетические закономерности иммунного ответа у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией в динамике инфекционного процесса легли в основу диагностических критериев научного обоснования иммунокорригирующего и противовоспалительного эффектов отечественного препарата гамма-интерферона в комплексной терапии данного заболевания.

Практическая значимость.

1. Разработана клиническая карта пациента с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией на основе балльной системы оценки синдрома локальных поражений и интенсивности боли, связанного с варицелла-зостер герпес-ассоциированной невралгией для применения в стационарных и амбулаторных условиях.

2. Рекомендован избирательный комплекс иммунологических тестов для лабораторной диагностики и прогнозирования степени иммунной недостаточности, отягощающей течение варицелла-зостер герпесвирусной инфекции у пациентов с сопутствующей хронической патологией.

— 123. Представлено клинико-иммунологическое обоснование включения препарата гамма-интерферона в комплексную этиопатогенетическую терапию пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией в острой фазе заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Современное течение варицелла-зостер герпесвирусной инфекции сохраняет классические клинические проявления (острое начало заболевания, наличие ведущих синдромов — интоксикации и локального поражения) с развитием постгерпетической невралгии, а также бактериальных осложнений преимущественно у лиц пожилого возраста с сопутствующими хроническими системными заболеваниями.

2. Особенностью иммунного ответа при варицелла-зостер герпесвирусной инфекции является депрессия фагоцитарных механизмов иммунной системы, снижение показателей Т-клеточного иммунного ответа с сопутствующим нарушением продукции и функциональной активности цитокинов, а степень и глубина поражения иммунной системы определяют тяжесть инфекционного процесса и прогнозируют формирование последующих рецидивов болезни.

3. Включение в традиционную комплексную этиопатогенетическую терапию пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией препарата гамма-интерферона оказывает положительное влияние на динамику клинического течения, корригирует и нормализует ряд показателей иммунного статуса, что способствует купированию острой фазы болезни с формированием устойчивой реконвалесценции.

Апробация и внедрение результатов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях предметно-проблемной комиссии Казанского государственного медицинского университета по «Диагностике, лечению и профилактике инфекционных болезней» (г. Казань, 2009, 2011 гг.), а также на Второй Международной конференции «Информация о лекарственных средствах — качественному использованию лекарств» (г. Казань, 2010 г.), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии — 2011» (г. Санкт-Петербург, 2011 г.), XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2011 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инфекции и инфекционная безопасность в гематологии и службе крови», посвященной 70-летию лаборатории бактериологии Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии (г. Санкт-Петербург, 2012 г.), XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2012 г.).

Разработанные практические рекомендации нашли применение в стационарных условиях Республиканской клинической инфекционной больницы, Республиканского центра клинической иммунологии МЗ РТ (г. Казань). Материалы диссертации используются в лекционном и практическом курсах на кафедрах инфекционных болезней, клинической иммунологии и аллергологии Казанского государственного медицинского университета по теме «Герпетические инфекции (этиопатогенез, клиника, иммунопатология, диагностика, лечение, профилактика) в рамках цикла «ВИЧ/СПИД — ассоциированных заболеваний» на дои последипломном уровнях.

Публикации материалов исследования. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 3 — в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад диссертанта. Курация пациентов с получением информированного согласия на участие в научном исследовании, разработка индивидуальной клинико-лабораторной карты пациента и балльной системы оценки клинических критериев локального воспалительного процесса, сбор данных лабораторного обследования, создание и ведение компьютерной базы данных с последующим проведением статистической обработки полученных результатов осуществлялись лично автором на всех этапах диссертационного исследования.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на русском языке, состоит из «Введения», 4 глав, 9 разделов, 8 подразделов, «Обсуждения результатов», выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, состоящего из 190 отечественных и 137 иностранных источников. Объем диссертации — 177 страниц текста, содержит 12 рисунков, 26 таблиц.

— 15.

— 137-Выводы.

1. Варицелла-зостер герпесвирусная инфекция регистрируется в среднем у 13,7% пациентов, госпитализированных в инфекционный стационар, при этом клинически сохраняются ведущие синдромы (интоксикации и локальных поражений) у всех пациентов, присоединение бактериальной инфекции возникает у 69,8% лиц, постгерпетическая невралгия — у 83,9% больных. Тяжелые формы с затяжным течением наблюдаются в 79,6% случаев, преимущественно, у лиц с сопутствующей хронической патологией.

2. Клинические критерии оценки выраженности интоксикации, локального процесса и болевого синдрома при варицелла-зостер герпес-ассоциированной невралгии по балльной системе достоверно отражают тяжесть заболевания и позволяют оценить динамику эффективности проводимой терапии.

3. Изменения иммунного статуса у пациентов с ВЗГ-инфекцией характеризуются недостаточностью Т-клеточного иммунного ответа, функционально-метаболической активности нейтрофилов и гуморальных факторов неспецифической защиты. В остром периоде заболевания выраженность этих изменений зависит от тяжести инфекционного процесса. Наиболее значимые иммунные нарушения обнаружены у пациентов, госпитализированных на поздних сроках заболевания (8−15 дни болезни — 26,5%), при наличии сопутствующей хронической патологии (37,2% больных).

4. Применение гамма-интерферона в комплексном лечении пациентов с ВЗГ-инфекцией в остром периоде оказывает положительное влияние на клиническое течение болезни, ускоряя купирование интоксикационного и локально-воспалительного синдромов.

5. Клинические эффекты применения гамма-интерферона в лечении пациентов с ВЗГ-инфекцией сопровождаются коррекцией разнонаправленных изменений иммунного и цитокинового статусов, проявляя иммуномодулирующее действие.