Клеточные и трансгенные модели патологической агрегации белков, вовлеченных в патогенез нейродегенеративных заболеваний

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Клеточные и трансгенные модели патологической агрегации белков, вовлеченных в патогенез нейродегенеративных заболеваний (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
- 1. 1. Нейродегенеративные заболевания — протеинопатии
  - 1. 1. 1. Общие механизмы образования патологических включений при протеинопатиях
  - 1. 1. 2. Белки, способные формировать гистопатологические включения
    - 1. 1. 2. 1. Белки, образующие амилоидные включения
    - 1. 1. 2. 2. Белки, образующие агрегаты неамилоидного типа
- 1. 2. Синуклеинопатии
  - 1. 2. 1. Клеточные функции синуклеинов
  - 1. 2. 2. Заболевания человека с нарушением метаболизма синуклеинов
  - 1. 2. 3. Механизмы нейродегенерации при синуклеинопатиях
- 1. 3. FUS и TDP-43 протеинопатии
  - 1. 3. 1. Нормальные клеточные функции TDP-43 и FUS
  - 1. 3. 2. Участие TDP-43 и FUS в формировании гистопатологическихструктур
  - 1. 3. 3. Механизмы нейродегенерации при TDP-43 и FUS протеинопатиях
- 1. 4. Моделирование протеинопатий
  - 1. 4. 1. Клеточные модели FUS- и TDP-43 протеинопатий
  - 1. 4. 2. Трансгенные мышиные модели
    - 1. 4. 2. 1. Мышиные модели альфа-синуклеинопатии
    - 1. 4. 2. 2. Мышиная модель гамма-синуклеинопатии
    - 1. 4. 2. 3. Моделирование TDP-43 протеинопатии у грызунов
- 1. 5. Нейропротекторные свойства препарата Димебон
  - 1. 5. 1. Строение и нейропротекторные свойства препарата Димебон
  - 1. 5. 2. Изучение нейропротекторных свойств Димебона в генетических моделях протеинопатий
  - 1. 5. 3. Данные клинических исследованиий
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
- 2. 1. Методы, использованные в работе с животными
  - 2. 1. 1. Трансгенные линии и введение препарата Димебон
  - 2. 1. 2. Поведенческие методы анализа
  - 2. 1. 3. Генотипирование и анализ экспрессии трансгенов
  - 2. 1. 4. Гистохимический анализ
- 2. 2. Генетические конструкции
- 2. 3. Культуральные методы
  - 2. 3. 1. Клеточные культы итрансфекция
  - 2. 3. 2. Иммунофлуоресцентная детекция и конфокальная микроскопия
- 2. 4. Биохимические методы анализа
  - 2. 4. 1. Высокоэффективная жидкостная хроматография
  - 2. 4. 2. Последовательная экстракция белков
  - 2. 4. 3. Денатурирующий гель-электрофорез по Леммли
  - 2. 4. 4. Иммуноблоттинг
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
- 3. 1. Характеристика трансгенной мышиной модели гамма-синуклеинопатии (линия ThylmySN): сенсорная и моторная функции
  - 3. 1. 1. Селективная возраст-зависимая двигательная дисфункция
  - 3. 1. 2. Чувствительность отдельных групп нейронов к сверхэкспрессии гамма-синуклеина
  - 3. 1. 3. Избирательная дегенерация двигательных нервных волокон
- 3. 2. Моделирование FUS и TDP-43 протеинопатий in vitro и свойства модифицированных форм этих белков
  - 3. 2. 1. Клеточная локализация и способность к агрегации мутантных форм белка FUS
  - 3. 2. 2. Свойства С-концевого фрагмента TDP-43 и N-концевого фрагмента FUS
  - 3. 2. 3. Способность N-концевого фрагмента FUS включать эндогенный FUS в состав агрегатов
- 3. 3. Влияние препарата Димебон на содержание нерастворимых форм амилоидогенного белка и на состояние убиквитин-протеасомной системы в трансгенной модели гамма-синуклеинопатии
- 3. 4. Исследование эффекта Димебона на патологические изменения, вызванные сверхэкспрессией укороченной формы альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах мышей линии aSyn (1−120)
  - 3. 4. 1. Эффект хронического введения Димебона на поведенческие характеристики трансгенных мышей линии. aSyn (1−120)
  - 3. 4. 2. Изучение действия Димебона на число дофаминергических нейронов и содержание моноаминов в полосатом теле мышей линии аБуп (1−120)
  3.4.3 Изучение влияния Димебона на экспрессию укороченного альфа-синуклеина, содержание и локализацию его белкового продукта в дофаминергических нейронах обонятельной луковицы мышей линии аБуп (1−120).
  ВЫВОДЫ.

Общемировая тенденция к увеличению средней продолжительности жизни и, как следствие, повышение частоты заболеваний нервной системы, сопровождающихся прогрессирующими дегенеративными процессами (Hebert et al., 2001; Samii, Nutt, Ransom, 2004), обусловили возрастание интереса ученых и клиницистов к изучению этих расстройств. Особое внимание уделяется выявлению молекулярных и клеточных механизмов развития нейрональной патологии, так как их понимание необходимо для разработки ранней диагностики и новых эффективных методов терапии неизлечимых в настоящее время заболеваний.

Нейродегенеративные болезни — крайне неоднородная группа, к которой относятся как социально значимые расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, так и целый ряд более редких заболеваний, например, болезни двигательного нейрона и хорея Гентингтона. Однако, несмотря на гетерогенность этой группы, недавно в патогенезе многих из этих заболеваний был выделен общий механизм, в основе которого лежит патологическая агрегация конформационно измененных белков, сопровождаемая образованием характерных гистопатологических структур — сенильных бляшек, телец Леви, нейрофибриллярных клубков и т. п. Несмотря на то, что каждое заболевание характеризуется нарушением метаболизма и агрегацией определенного белка или набора белков, а распределение белковых включений как внутри клетки, так и по отделам нервной системы значительно варьирует, сходный молекулярный механизм патогенеза позволил объединить подобные заболевания в группу протеинопатий (Cummings, 2003). Под протеинопатиями {англ. proteinopathy) понимаются формы нейродегенеративных заболеваний, в основе патогенеза которых б лежит изменение структуры, нарушение метаболизма и агрегация ряда белков, сопровождаемая формированием характерных гистопатологических белковых включений в разных отделах нервной системы.

Как уже сформированные гистопатологические структуры, так и отдельные этапы агрегации таких белков являются потенциальными мишенями для разработки новых терапевтических подходов и создания болезнь-модифицирующих препаратов. В связи с этим очевидна необходимость более подробного изучения общего звена патогенеза протеинопатий. Важным инструментом для исследования молекулярных изменений, ведущих к развитию протеинопатий, является их моделирование как в бесклеточных in vitro системах, так и in vivo — с использованием клеточных линий и генетически модифицированных лабораторных животных. В настоящее время ведется активная работа по созданию и характеристике таких моделей. Модельные in vivo системы позволяют, во-первых, изучать физиологические функции и нарушения метаболизма склонных к агрегации белков, лежащие в основе патогенеза протеинопатий, а во-вторых, могут быть использованы для первичного отбора потенциально эффективных в отношении протеинопатии терапевтических средств.

В результате интенсивных молекулярно-генетических, гистопатологических и биохимических исследований в последнее время был обнаружен ряд новых белков, вовлеченных в патогенез протеинопатий, что, в свою очередь, потребовало создания новых модельных систем, а также дальнейшей характеристики уже имеющихся in vivo моделей, для того чтобы более полно использовать их потенциал. С учетом вышесказанного были сформулированы цель и задачи настоящей работы.

Цель и задачи исследования

Целью работы являлось создание и характеристика клеточных и трансгенных моделей патологической агрегации белков, участвующих в развитии и прогрессии нейродегенеративных процессов, а также использование этих моделей для исследования нейропротекторных свойств лекарственного препарата Димебон. В задачи работы входили:

1. Сравнительная морфологическая и функциональная характеристика моторных и сенсорных систем трансгенных мышей с прогрессирующей гамма-синуклеинопатией и подтверждение возможности использования этой линии в качестве модели нейродегенеративных заболеваний со специфическим повреждением двигательных нейронов.

2. Исследование влияния препарата Димебон на молекулярно-клеточные процессы, сопровождающие развитие гамма-синуклеинопатии у трансгенных мышей.

3. Исследование влияния препарата Димебон на развитие альфа-синуклеинопатии в раннее охарактеризованной линии трансгенных мышей с ограниченной дофаминергическими нейронами экспрессией мутантной формы альфа-синуклеина человека, моделирующей ранние стадии болезни Паркинсона.

4. Разработка методов моделирования протеинопатий, вызываемых мутациями в генах, кодирующих белки FUS и TDP-43 человека, и изучение патогенетических свойств указанных белков.

Научная новизна работы.

В ходе выполнения работы впервые: • проведена сравнительная характеристика состояния сенсорной и моторной функций у трансгенных мышей линии ThylmySN с повышенной продукцией склонного к агрегации белка гамма-синуклеина, характеризующихся прогрессирующей нейродегенеративной патологией, и получены данные о воспроизведении симптоматических признаков болезней двигательного нейрона у мышей данной линии;

• получены модели FUS и TDP-43 протеинопатий в культуре клеток человека, с помощью которых исследованы особенности внутриклеточной локализации и агрегационные свойства мутантных форм FUS и TDP-43, а также обнаружена корреляция этих свойств с клиническими характеристиками пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, являющихся носителями этих мутаций.

• с использованием трансгенной модели (мыши линии ThylmySN) показано, что мишенями нейропротекторного действия Димебона могут являться высокоагрегированные формы амилоидогенного белка гамма-синуклеина;

• получено указание на то, что молекулярный механизм действия Димебона может быть связан с его эффектом на убиквитин-протеасомную систему;

• обнаружена селективность действия Димебона в отношении типа нейронов или в отношении метаболизма определенных склонных к агрегации белков, что вносит существенный вклад в понимание механизма нейропротекторного действия этого препарата.

Практическая значимость. Характеристика мышиной модели гамма-синуклеинопатии, выполненная в рамках данной работы, подтвердила возможность использования этой трансгенной линии в качестве модели болезеней двигательного нейрона для разработки новых подходов к терапии этих тяжелых заболеваний. Идентификация молекулярных мишеней препарата Димебон с использованием мышиной модели гамма-синуклеинопатии, а также данные по ограниченному эффекту этого препарата в модели болезни Паркинсона могут использоваться для разработки рекомендаций по его клиническому применению. Полученные клеточные линии, экспрессирующие мутантные формы белков FUS и TDP-43, могут быть использованы как для дальнейшего изучения метаболизма этих белков и оценки их роли в развитии внутриклеточной патологии, так и для отбора препаратов, способных направленно действовать на метаболизм этих белков — потенциальных агентов для терапии FUS и TDP-43 протеинопатий. В целом, полученные в работе данные могут найти практическое применение в доклинических исследованиях, фармацевтической химии и биоскрининге.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на на 11-ом Международном симпозиуме по достижениям в области терапии болезни Альцгеймера (Женева, Швейцария, 2010), на Ежегодном съезде Европейского общества молекулярных биологов (Барселона, Испания, 2010), на 6-ом Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2010), на 40-ой конференции Общества нейронаук США (Сан-Диего, США, 2010), на 23-ей Международной молодежной зимней школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, Россия, 2011), а также на 10-ой Международной конференции по болезням Альцгеймера и Паркинсона (Барселона, Испания, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в периодических изданиях, включенных в Перечень ВАК, и 7 публикаций в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 150 страницах, содержит 24 рисунка и 3 таблицы и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 150 источников.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

выводы.

1. У трансгенных мышей с повышенным уровнем пан-нейрональной экспрессии амилоидогенного белка гамма-синуклеина (линия ThylmySN) выявлена прогрессирующая с возрастом двигательная дисфункция при сохраненной тактильной чувствительности.

2. Сравнительный анализ популяций двигательных и сенсорных нейронов и их волокон у мышей линии ThylmySN показал селективную гибель двигательных нейронов и дегенеративные изменения в эфферентных волокнах, сопровождаемые нейровоспалительной реакцией, при этом нейродегенеративных процессов в сенсорных нейронах и их отростках выявлено не было.

3. Хроническое применение препарата Димебон приводит к снижению количества нерастворимых форм гамма-синуклеина в тканях спинного мозга трансгенных мышей линии ThylmySN, изменяя при этом соотношение убиквитинированных форм гамма-синуклеина во фракциях' растворимых и нерастворимых белков.

4. В трансгенной модели альфа-синуклеинопатии, воспроизводящей характерные черты досимптоматической стадии БП и не затрагивающих двигательные нейроны (линия aSyn (1−120)), было показано, что хроническое применение Димебона неэффективно в отношении поведенческих, гистологических и биохимических проявлений патологии, вызванных агрегацией модифицированного альфа-синуклеина.

5. В разработанных клеточных моделях TDP-43 и FUS протеинопатий было показано, что удаление или модификация ответственных за ядерную локализацию доменов у белков TDP-43 и FUS, вовлеченных в патогенез БАС и ФТД, приводит к нарушению клеточной локализации этих белков и накоплению цитолпазматических включений, сформированных их агрегированными формами.

Показать весь текст

Список литературы

Abercrombie М. Estimation of the nuclear population from microtomsections// Anat. Ree. 94, 1946. P. 239−247.
Alberti S., Halfmann R., King O., Kapila A., Lindquist S. A systematic survey identifies prions and illuminates sequence features of prionogenic proteins// Cell. 2009. № 137. P.146−158.
Alonso Adel С., Mederlyova A., Novak M., Grundke-Iqbal I., Iqbal K. Promotion of hyperphosphorylation by frontotemporal dementia tau mutations// J Biol Chem. V.279(33). P.34 873−34 781.
Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde//Allg Z Psychiat. 1907. № 64. P.146−148.
Arai Т., Hasegawa M., Akiyama H., et al. TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis// Biochem Biophys Res Commun. 2006. V. 351. P. 602−11.
Ayala Y.M., Zago P., D’Ambrogio A. et al. Structural determinants of the cellular localization and shuttling of TDP-43// J Cell Sei. 2008. V.121(Pt 22). P.3778−85.
Bachurin S., Bukatina E., Lermontova N. Antihistamine agent Dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer// Ann NY Acad Sei. 2001. Y.939. P. 425−435.
Bachurin S.O., Shevtsova E.P., Kireeva E.G., Oxenkrug G.F., Sablin S.O. Mitochondria as a target for neurotoxins and neuroprotective agents// Ann NY Acad Sei. 2003. V. 993. P.334−344.
Bauer P.O., Nukina N. The pathogenic mechanisms of polyglutamine diseases and current therapeutic strategies// JNeurochem. 2009. V.110. P. 17 371 765.
Blair I.P., Williams K.L., Warraich S.T., et al. FUS mutations in amyotrophic lateral sclerosis: clinical, pathological, neurophysiological and genetic analysis// J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009. V.81. P. 639−641.
Bonifati V. Genetics of Parkinson’s disease// Minerva Med. 2005. V.96(3). P.175−186.
Bosco D.A., Lemay N., Ko H.K. et al. Mutant FUS proteins that cause amyotrophic lateral sclerosis incorporate into stress granules// Hum Mol Genet. 2010. V. 19(21). P.4160−4175.
Brain W.R. Diseases of the nervous system, 6th ed. 1962 Oxford University Press, Oxford, p. 531.
Bruijn L.I., Houseweart M.K., Kato S., et al. Aggregation and motor neuron toxicity of an ALS-linked SOD1 mutant independent from wild-type SOD1// Science. 1998. V.281. P.1851−1854.
Brundin P., Melki R., Kopito R. Prion-like transmission of protein aggregates in neurodegenerative diseases// Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2010. V. ll (4). P.301−307.
Buchman Y.L., Adu J., Pinon L.G., Ninkina N.N., Davies A.M. Persyn, a member of the synuclein family, influences neurofilament network integrity// Nat. Neurosci. 1998. V. 1. P. 101 -103.
Cairns N.J., Neumann M., Bigio E.H., et al. TDP-43 in familial and sporadic frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin inclusions// Am. J. Pathol. 2007. V.171. P. 227−240.
Caroscio J.T., Calhoun W.F., Yahr M.D. (1994). Prognostic factors in motor neuron disease a prospective study of longevity. In: Rose F.C. (ed). Research progress in motor neuron disease. Pitman, London, pp. 34−43.
Caughey B., Lansbury P.T. Protofibrils, pores, fibrils, and neurodegeneration: separating the responsible protein aggregates from the innocent bystanders//Annu. Rev.Neurosci. 2003. V.26. P.267−298
Chai Y., Koppenhafer S.L. Bonini N.M., Paulson H.L. Analysis of the role of heat shock protein (Hsp) molecular chaperones in polyglutamine disease//J Neurosci. 1999. V.19(23). P.10 338−10 347.
Chen L., Thiruchelvam M.J., Madura K., Richfield E.K. Proteasome dysfunction in aged human alpha-synuclein transgenic mice// Neurobiol. Dis. 2006. V.23.P.120−126.
Clayton D.F., George J.M. The synucleins: a family of proteins involved in synaptic function, plasticity, neurodegeneration and disease// Trends Neurosci. 1998. V.21. P.249−254.
Cookson M.R., van der Brag M. Cell systems and the toxic mechanism (s) of alpha-synuclein//Exp Neurol. 2008. № 209. P. 5−11.
Cummings, J. L. Toward a molecular neuropsychiatry of neurodegenerative diseases// Ann Neurol. 2003. V.54(2). P. 147−154.
Cushman M., Johnson B.S., King O.D., Gitler A.D., Shorter J. Prion-like disorders: blurring the divide between transmissibility and infectivity// Journal of Cell Science. 2010. № 123. P. l 191−1201.
Deng H.X., Siddique T. Transgenic mouse models and human neurodegenerative disorders// Arch Neurol. 2000. V.57(12). P.1695−1702.
Desplats P., Lee H. J., Bae et al. Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-to-neuron transmission of alpha-synuclein. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2009. № 106. P.13 010−13 015.
Doi H., Okamura K., Bauer P.O., et al. RNA-binding protein TLS is a major nuclear aggregate-interacting protein in huntingtin exon 1 with expanded polyglutamine-expressing cells// J Biol Chem. 2008. V.283(10). P.6489−6500.
Dormann D., Rodde R., Edbauer D., et al. ALS-associated fused in sarcoma (FUS) mutations disrupt Transportin-mediated nuclear import// EMBO J. 2010. V.29(16). P.2841−2857.
Duan W., Li X., Shi J., Guo Y., Li Z., Li C. Mutant TAR DNA-binding protein-43 induces oxidative injury in motor neuron-like cell// Neuroscience. 2010. V. 169(4). P.1621−1629.
Farrer M., Kachergus J., Forno L., et al. Comparison of kindreds with parkinsonism and alpha-synuclein genomic multiplications// Ann. Neurol. 2004. V.55, P.174−179.
Fischer O. Miliare Nekrosen mit drusigen Wucherungen der Neurofibrillen, eine regelmassige Veranderung der Hirnrinde bei seniler Demenz// Monatsschr Psychiat Neurol. 1907. № 22. P.361−372.
Fleming S.M., Salcedo J., Hutson C.B., Rockenstein E., Masliah E., Levine M.S., Chesselet M.F. Behavioral effects of dopaminergic agonists in transgenic mice overexpressing human wildtype alpha-synuclein// Neuroscience. 2007. V.142, P.1245−1253.
Fuentealba R.A., Udan M., Bell S., et al. Interaction with polyglutamine aggregates reveals a Q/N-rich domain in TDP-43// J Biol Chem. 2010 V.285(34). P.26 304−26 314.
Gasser T. Update on the genetics of Parkinson’s disease// Mov. Disord. 2007. V.22 Suppl. 17, P. S343−350.
Giasson B.I., Duda J.E., Quinn S.M., Zhang B., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human alpha-synuclei//Neuron. 2002. V.34, P.521−533.
Goedert M., Spillantini M. G. Lewy body diseases and multiple system atrophy as alpha-synucleinopathies// Mol. Psychiatry. 1998. V.3, P.462−465.
Gomez-Isla T., Irizarry M.C., Mariash A., et al. Motor dysfunction and gliosis with preserved dopaminergic markers in human alpha-synuclein A3 OP transgenic mice//Neurobiol. Aging. V.24, P.245−258.
Greten-Harrison B., Polydoro M., Morimoto-Tomita M., et al. a (3y-synuclein triple knockout mice reveal age-dependent neuronal dysfunction// Proc Natl Acad Sci USA. 2010. V. 107(45). P.19 573−19 578.
Grigorev V.V., Dranyi O.A., Bachurin S.O. Comparative study of action mechanisms of dimebon and memantine on AMP A- and NMDA-subtypes glutamate receptors in rat cerebral neurons// Bull Exp Biol Med. 2003 V.136. P.474−477.
Grundke-Iqbal I., Iqbal K., Tung Y.C., Quinlan M., Wisniewski H.M., Binder L.I. Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau (tau) in Alzheimer cytoskeletal pathology// Proc Natl Acad Sci USA. 1986 V.83(13). P.4913−4917.
Guo Y.S., Wu D.X., Wu H.R., et al. Sensory involvement in the SOD1-G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis// Experimental and Molecular Medicine. 2009. V.41(3). P.140−150.
He C., Klionsky D.J. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy// Annu. Rev. Genet. 2009. V.43, P.67−93.
Hebert L.E., Beckett L.A., Scherr P.A., Evans D.A. Annual incidence of Alzheimer disease in the United States projected to the years 2000 through 2050// Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2001. V. 15. P. 169−173.
Hicks G.G., Singh N., Nashabi A. et al. FUS deficiency in mice results in defective B-lymphocyte development and activation, high levels of chromosomal instability and perinatal death// Nat. Genet. 2000. V.24(2). P. 175 179.
Hutton M., Lendon C.L., Rizzu P., et al. Association of missense and 5'-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17// Nature. 1998. V.393(6686). P.702−705.
Iko Y., Kodama T.S., Kasai N., et al. Domain architectures and characterization of an RNA-binding protein, TLS// J Biol Chem. 2004. № 279. P.44 834−44 840.
Ito D., Seki M., Tsunoda Y., Uchiyama H., Suzuki N. Nuclear transport impairment of amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations in FUS/TLS // Annals of Neurology. 2010. DOI: 10.1002/ana.22 246
Ji H., Liu Y.E., Jia T., et al. Identification of a breast cancer-specific gene, BCSG1, by direct differential cDNA sequencing// Cancer Res. 1997. V.57. P.759−764.
Kabashi E, Valdmanis PN, Dion P, Rouleau GA. Oxidized/misfolded superoxide dismutase-1: the cause of all amyotrophic lateral sclerosis?// Ann Neurol. 2007. V.62(6). P.553−559.
Kabashi E., Lin L., Tradewell M.L., et al. Gain and loss of function of ALS-related mutations of TARDBP (TDP-43) cause motor deficits in vivo// Hum Mol Genet. 2010. V.19(4). P.671−683.
Kabashi E., Valdmanis P.N., Dion P., et al. TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis// Nat Genet. 2008. V.40. P.572−574.
Kagan B.L., Thundimadathil J. Amyloid peptide pores and the beta sheet conformation// Adv Exp Med Biol. 2010. V.677. P. 150−167.
Kahle P.J., Neumann M., Ozmen L., et al. Hyperphosphorylation and insolubility of alpha-synuclein in transgenic mouse oligodendrocytes// EMBO Rep. 2002. V.3. P.583−588.
Kahle P J., Neumann M., Ozmen L., et al. Selective insolubility of alpha-synuclein in human Lewy body diseases is recapitulated in a transgenic mouse model//Am. J. Pathol. 2001. V. 159. P.2215−2225.
Kayed R, Head E, Thompson JL, Mclntire TM, Milton SC, Cotman CW, Glabe CG. Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis. Science. 2003 Apr 18−300(5618):486−9
Kieburtz K. et al. A randomized, placebo-controlled trial of latrepirdine in Huntington disease // Arch Neurol. 2010. V.67(2). P. 154−160.
Klein R. L., Wang D. B., King M. A. Versatile somatic gene transfer for modeling neurodegenerative diseases//Neurotox Res. 2009. V.16(3). P.329−342.
Knaevelsrud H., Simonsen A. Fighting disease by selective autophagy of aggregate-prone proteins// FEBS Lett. 2010. V.584(12). P.2635−45.
Kraemer B.C., Schuck T., Wheeler J.M., et al., Loss of murine TDP-43 disrupts motor function and plays an essential role in embryogenesis// Acta Neuropathol. 2010. 119(4):409−19.
Kruger R., Kuhn W., Muller T., et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson’s disease// Nat. Genet. 1998. V.18, P.106−108.
Kruger R., T. Muller and O. Riess. Involvement of alpha-synuclein in Parkinson’s disease and other neurodegenerative disorders// J. Neural. Transm. 2000. № 107. P. 31−40.
Kurz A., Perneczky R. Neurobiology of cognitive disorders// Curr. Opin. Psychiatry. 2009. V.22(6). P.546−551.
Kwong L.K., Uryu K., Trojanowski J.Q., Lee V.M. TDP-43 proteinopathies: neurodegenerative protein misfolding diseases without amyloidosis//Neurosignals. 2008. V.16(l). P.41−51.
Kwiatkowski T.J., Bosco D.A., Leclerc A.L. et al. Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis // Science. 2009. № 323. P. 1205−1208.
Lashuel H.A., Lansbury Jr. P.T. Are amyloid diseases caused by protein aggregates that mimic bacterial pore-forming toxins?// Q Rev Biophys. 2006. № 39. P. 167−201.
Lehman N.L. The ubiquitin proteasome system in neuropathology// Acta Neuropathol. 2009. V. l 18(3). P.329−347.
Lermontova N.N., Redkozubov A.E., Shevtsova E.F., Serkova T.P., Kireeva E.G., Bachurin S.O. Dimebon and tacrine inhibit neurotoxic action ofbeta-amyloid in culture and block L-type Ca (2+) channels// Bull Exp Biol Med. 2001. № 132. P.107 910−107 983.
Li W.Q., Bezprozvanny I. Evaluation of Dimebon in cellular model of Huntington’s disease// Mol Neurodegener. 2008. № 3. P.15.
Liu W., Wu Y., Zhou Y. et al. Loss of epigenetic control of synuclein-gamma gene as a molecular indicator of metastasis in a wide range of human cancers// Cancer Res. 2005. № 65. P. 7635−7643.
Luk K. C., Song C., O’Brien, et al. Exogenous alpha-synuclein fibrils seed the formation of Lewy body-like intracellular inclusions in cultured cells// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. № 106. P.20 051−20 056.
Mackenzie I.R., Rademakers R., Neumann M. TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia// Lancet Neurol. 2010. V.9(10). P.995−1007.
Maroteaux L., Campanelli J.T., Scheller R.H. Synuclein: a neuron-specific protein localized to the nucleus and presynaptic nerve terminal// J: Neurosci. 1988. № 8. P.2804−2815.
Matsuoka Y., Vila M., Lincoln S., et al. Lack of nigral pathology in transgenic mice expressing human alpha-synuclein driven by the tyrosine hydroxylase promoter// Neurobiol. Dis. 2001. № 8, P.535−539.
Mattson, M.P. Pathways towards and away from Alzheimer’s disease// Nature. 2004. № 430. P.631−639.
Matveeva I.A. Action of dimebon on histamine receptors// Farmakol Toksikol. 1983. № 46. P.27−29.
Mayeux R. Epidemiology of neurodegeneration// Annual review of Neuroscience. 2003. № 26. P.81−104.
McKhann G.M., Albert M.S., Grossman M., Miller B., Dickson D., Trojanowski J.Q. Clinical and pathological diagnosis of frontotemporaldementia: report of the Work Group on Frontotemporal Dementia and Pick’s Disease//Arch Neurol. 2001. № 58. P.1803−1809.
McNaught K.S., Shashidharan P., Perl D.P., Jenner P., Olanow C.W. Aggresome-related biogenesis of Lewy bodies// Eur J Neurosci. 2002. V.16(ll). P.2136−2148.
Miller G. Pharmacology. The puzzling rise and fall of a dark-horse Alzheimer’s drug// Science. 2010. V.327, № 5971. P. 1309.
Mitchell J.D., Borasio G.D. Amyotrophic lateral sclerosis// Lancet. 2007. № 369. P.2031−2041.
Mizushima N., Levine B., Cuervo A.M., Klionsky D.J. Autophagy fights disease through cellular self-digestion//Nature. 2008. № 451. P.1069−1075.
Neumann M., Rademakers R., Roeber S., Baker M., Kretzschmar HA., Mackenzie I.R. A new subtype of frontotemporal lobar degeneration with FUS pathology//Brain. 2009. № 132. P.2922−2931.
Neumann M., Sampathu D.M., Kwong L.K. et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis// Science.2006. № 314. P.130−133.
Nguyen J.V., Soto I., Kim K.Y. et al. Myelination transition zone astrocytes are constitutively phagocytic and have synuclein dependent reactivity in glaucomaII Proc Natl Acad Sci U S A. 2011. V. 108(3). P. 1176−1181.
Nonaka T., Kametani F., Arai T., Akiyama H., Hasegawa M. Truncation and pathogenic mutations facilitate the formation of intracellular aggregates of TDP-43// Hum. Mol. Genet. 2009. V.18(18). P.3353−3364. '
Orr H.T., Zoghbi H.Y. Trinucleotide repeat disorders// Ann Rev Neurosci.2007. № 30. P.575−621.
Pamphlett R, Luquin N., McLean C., Jew SK., Adams L. TDP-43 neuropathology is similar in sporadic amyotrophic lateral sclerosis with orwithout TDP-43 mutations// Neuropathol Appl Neurobiol. 2009. № 35. P. 222 225.
Papp M.I., Lantos P.L. The distribution of oligodendroglial inclusions in multiple system atrophy and its relevance to clinical symptomatology// Brain. 1994. № 117(Pt 2) P.235−243.
Paxinos G., Franklin K.B.J. The mouse brain in stereotaxic coordinates. 2001. Academic Press, 2nd edition.
Pesiridis, G. S., Lee, V. M., Trojanowski, J. Q. Mutations in TDP-43 link glycine-rich domain functions to amyotrophic lateral sclerosis// Hum. Mol. Genet. 2009. № 18. V. R156-R162.
Pieper A.A., Xie S., Capota E., et al. Discovery of a proneurogenic, neuroprotective chemical// Cell. 2010. № 142. P.39−51.
Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E., et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identifie in families with Parkinson’s disease// Science. 1997. № 276. P. 2045−2047.
Rademakers R., Stewart H., DeJesus-Hernandez M. et al., FUS gene mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis// Muscle Nerve. 2010. № 42. P.170−176.
Rathke-Hartlieb S., Kahle P.J., Neumann M., Ozmen L., Haid S., Okochi M., Haass C., Schulz J.B. Sensitivity to MPTP is not increased in Parkinson’s disease-associated mutant alpha-synuclein transgenic mice// J. Neurochem. 2001. № 77. P. l 181−1184.
Rosen D.R., Siddique T., Patterson D. et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis //Nature. 1993. № 362. P. 59−62.
Saha A.R., Ninkina N.N., Hanger D.P., Anderton B.H., Davies A.M., Buchman V.L. Induction of neuronal death by alpha-synuclein// Eur. J. Neurosci. 2000. № 12. P.3073−3077.
Samii A., Nutt J.G., Ransom B.R. Parkinson’s disease// Lancet. 2004. № 363. P.1783−1793.
Shefner J.M., Tyler H.R., Krarup C. Abnormalities in the sensory action potential in patients with amyotrophic lateral sclerosis// Muscle Nerve. 1991. № 14. P.1242−1246.
Shiina Y., Arima K., Tabunoki H., Satoh J. TDP-43 dimerizes in human cells in culture// Cell Mol Neurobiol. 2010. V.30(4). P.641−652.
Singleton A.B., Farrer M., Johnson J., et al. Alpha-synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease// Science. 2003. № 302. P.841.
Sipe J. D., Cohen A.S. Review: History of the amyloid fibril// J. Struct. Biol. 2002. № 130. P.88−98.
Skovronsky D.M., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Neurodegenerative diseases: new concepts of pathogenesis and their therapeutic implications// Annu Rev Pathol. 2006. № 1 P. 151−170.
Spillantini M.G., Crowther R.A., Jakes R., Cairns N.J., Lantos P.L., Goedert M. Filamentous alpha-synuclein inclusions link multiple system atrophy with Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies// Neurosci. Lett. 1998. V.251(3). P.205−208.
Spillantini M.G., Schmidt M.L., Lee V.M., Trojanowski J.Q., Jakes R., Goedert M. Alpha-synuclein in Lewy bodies// Nature. 1996. № 388. P.839−840.
Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, et al. TDP-43 mutations in amilial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis// Science. 2008. № 19. P. 1668−1672.
Stallings N.R., Puttaparthi K., Luther C.M., Burns D.K., Elliott J.L. Progressive motor weakness in transgenic mice expressing human TDP-43// Neurobiol Dis. 2010. V.40(2) P.404−14.
Steele J.W., Kim S.H., Cirrito J.R. et al. Acute dosing of latrepirdine (Dimebon), a possible Alzheimer therapeutic, elevates extracellular amyloid-beta levels in vitro and in vivo // Mol. Neurodegener. 2009. V.4. P. 51.
Surguchov A., McMahan B., Masliah E., Surgucheva I. Synucleins in ocular tissues. Mapping of the distributions of a-, P-, and y-synuclein proteins in retina and optic nerve.// J. Neurosci. Res. 2001. № 65. P.68−77.
Tan E.K., Skipper L.M. Pathogenic mutations in Parkinson disease// Hum. Mutat. 2007. № 28, P.641−653.
Tudor E.L., Galtrey C.M., Perkinton M.S., et al. Amyotrophic lateral sclerosis mutant vesicle-associated membrane protein-associated protein-B transgenic mice develop TAR-DNA-binding protein-43 pathology// Neuroscience. 2010. V. 167(3). P.774−785.
Ueda K., Fukushima H., Masliah E., et al. Molecular cloning of cDNA encoding an unrecognized component of amyloid in Alzheimer disease// Proc Natl Acad Sci USA. 1993. № 90. P. l 1282−11 286.
Unger E.L., Eve D.J., Perez X.A., et al. Locomotor hyperactivity and alterations in dopamine neurotransmission are associated with overexpression of
A53T mutant human alpha-synuclein in mice// Neurobiol. Dis. 2006. № 21. P. 431−443.
Urushitani M., Sato T., Bamba H., Hisa Y., Tooyama I. Synergistic effect between proteasome and autophagosome in the clearance of polyubiquitinated TDP-43// J. Neurosci. Res. 2010. V.88(4). P.784−797.
Urwin H., Josephs K.A., Rohrer J.D., et al. FUS pathology defines the majority of tau- and TDP-43-negative frontotemporal lobar degeneration// Acta Neuropathol. 2010. № 120. P. 33−41.
Uversky V.N. Mysterious oligomerization of the amyloidogenic proteins// FEBS J. 2010. V.277(14). P.2940−2953.
Uversky V.N. Neuropathology, biochemistry, and biophysics of alpha-synuclein aggregation// J. Neurochem. 2007. № 103. P.17−37.
Vance C., Rogelj B., Hortobagyi et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6// Science. 2009. № 323. P. 1208−1211.
Verhoef L.G., Lindsten K., Masucci M.G., Dantuma N.P. Aggregate formation inhibits proteasomal degradation of polyglutamine proteins// Hum. Mol. Genet. 2002. № 11. P.2689−2700.
Wacker J.L., Huang S.Y., Steele A.D., et al. Loss of Hsp70 exacerbates pathogenesis but not levels of fibrillar aggregates in a mouse model of Huntington’s disease// J Neurosci. 2009. V.29(28). P.9104−9114
Wakamatsu M., Ishii A., Iwata S., et al. Selective loss of nigral dopamine neurons induced by overexpression of truncated human alpha-synuclein in mice//Neurobiol. Aging. 2008. № 29. P.574−585.
Wang X., Fan H., Ying Z., Li B., Wang H., Wang G. Degradation of TDP-43 and its pathogenic form by autophagy and the ubiquitin-proteasome system//Neurosci Lett. 2010. V.469(l). P. 112−116.
Wang, H.Y., Wang, I.F., Bose, J., Shen, C.K. Structural diversity and functional implications of the eukaryotic TDP gene family// Genomics. 2004. № 83. P.130−139.
Weingarten M.D., Lockwood A.H., Hwo S.Y., Kirschner M.W. A protein factor essential for microtubule assembly. Proc Natl Acad Sci USA. 1975. V.72(5). P.1858−1862.
Westermark P., Benson M.D., Buxbaum J.N., et al. Amyloid fibril protein nomenclature// Amyloid. 2002. № 9. P. 197−200.Westermark, G. T"
Westermark, P. Serum amyloid A and protein AA: molecular mechanisms of a transmissible amyloidosis// FEBS Lett. 2009. № 583. P.2685−2690.
Woodruff-Pak D.S. Animal models of Alzheimer’s disease: therapeutic implications//J. Alzheimers Dis. 2008. V.15(4). P.507−521.
Wu L.S., Cheng W.C., Hou S.C., Yan Y.T., Jiang S.T., Shen C.K. TDP-43, a neuro-pathosignature factor, is essential for early mouse embryogenesis// Genesis. 2010. V.48(l). P.56−62.
Xu Y.F., Gendron T.F., Zhang Y.J., et al. Wild-type human TDP-43 expression causes TDP-43 phosphorylation, mitochondrial aggregation, motor deficits, and early mortality in transgenic mice// J. Neurosci. 2010. V.30(32). P.10 851−10 859.
Yamashita M., Nonaka T., Arai T., Kametani F. et al. Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models // FEBS Lett. 2009. № 583. P. 2419−2424.
Yankner В. A. Mechanisms of neuronal degeneration in Alzheimer’s disease//Neuron. 1996. № 16. P.921−932.
Yazawa I., Giasson B.I., et al. Mouse model of multiple system atrophy alpha-synuclein expression in oligodendrocytes causes glial and neuronal degeneration//Neuron. 2005. № 45. P.847−859.
Zarranz J.J., Alegre J., Gomez-Esteban J.C., et al. The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia// Ann. Neurol. 2004. № 55. P.164−173.
Zhang H., Kouadio A., Cartledge D., Godwin A.K. Role of gamma-synuclein in microtubule regulation// Exp. Cell. Res. 2010. Oct 23.
Zhou H., Huang H., Chen D. et al. Transgenic rat model of neurodegeneration caused by mutation in the TDP gene// PLoS Genet 6. 2010. P. el000887.
Zhou W., Schutzman J., Freed C.R. Transgenic mice overexpressing tyrosine-to-cysteine mutant human alpha-synuclein: A progressive neurodegenerative model of diffuse Lewy body disease// J. Biol. Chem. 2008. № 283. P.9863−9870.
Zhou Y., Inaba S., Liu J. Inhibition of synuclein-gamma expression increases the sensitivity of breast cancer cells to paclitaxel treatment// Int. J. Oncol. 2006. № 29. P. 289−295.

Заполнить форму текущей работой