N-аминокатионы азотистых гетероароматических соединений: получение, строение и синтетическое использование

Соли N-аминокатионов гетероароматических соединений являются перспективными реагентами для прямого аминирования аренов [1, 2], используются как энергоемкие материалы [3, 4, 5], вещества для нелинейной оптики [6]. Они выступают как исходные соединения для синтеза конденсированных гетероциклических соединений, труднодоступных другими методами [7, 8, 9, 10], включая биологически активные вещества [11, 12, 13, 14, 15]. Кроме того, такие соли могут быть легко переведены в N-илиды [16, 17], которые широко используются для получения различных гетероциклических соединений [18, 19]. Широкую доступность N-аминокатионные соли приобрели с введением в практику органического синтеза О-сульфогидроксиламинов [20, 21, 22, 23].

На сегодняшний день наиболее удобным методом получения 1-аминопроизводных является реакция прямого аминирования гетероциклических соединений различными О-замещенными гидроксиламинами [23]. Несмотря на то, что данная реакция получила широкое распространение [23], ряд задач остались не решенными. Так, при наличии в молекуле субстрата нескольких неэквивалентных атомов азота или различных гетероатомов, способных к аминированию, возникает проблема региоселективности аминирования по тому или иному положению. Кроме того, несмотря на то, что в реакцию N-аминирования вводился широкий круг самых различных гетероциклических соединений [23] их относительная реакционная способность систематически не исследовалась [24]. Отметим, что реакционная способность азотистых гетероциклических соединений по отношению к С-центрированым электрофилам, N-оксидирующим агентам и протону широко исследовалась [24, 25]. В связи с этим актуальной задачей является изучение как субстратной, так и позиционной селективности N-аминирования различных азотистых гетероциклических соединений.

Важным является выявление факторов, определяющих реакционную способность и региоселективность реакции аминирования. Изучение закономерностей N-аминирования азотистых гетероциклов имеет важное практическое значение, так как образующиеся N-аминокатионные соли широко используются в синтезе конденсированных полициклических гетероциклов, таких как производные пиразоло [ 1,5-я] пиридина, [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридина, [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-я]пиразина, пиразоло [1,5−6]пиридазина и др. Эти соединения проявляют разнообразную биологическую активность: являются ингибиторами различных киназ [26], антагонистами адениновых, меланиновых и других рецепторов [12, 13, 27], рассматриваются как перспективные лекарства для лечения болезни Альцгеймера [12, 13].

Научная новизна работы заключается в получении информации фундаментального характера о региоселективности N-аминирования монозамещенных пиразинов и метилтиозамещенных азинов, исследовании относительной активности азотистых гетероароматических соединений в этой реакции, установлении структурно-кинетических закономерностей.

Данная работа является продолжением исследований, ведущихся в Лаборатории изучения механизмов органических реакций СО РАН, по изучению катионоидных реакций.

Целями настоящей работы являлись:

1. Генерирование N-аминокатионов N-гетероароматических соединений и установление их строения методами ЯМР 'Н, 13С и РСА.

2. Изучение региоселективности N-аминирования монозамещенных пиразинов, выявление факторов влияющих на направление реакции, поиск подходов к количественному описанию региоселективности в рамках принципа линейности свободных энергий и с использованием квантово-химических расчетов.

3. Изучение особенностей аминирования 2-тиометилзамещенных азинов.

4. Исследование относительной реакционной способности в реакции N-аминирования в ряду 3- и 4-замещенных пиридинов, а также ряда азотистых гетероциклических соединений с различным строением остова.

5. Использование ряда N-аминокатионов в синтезе конденсированных гетероароматических соединений.

Взаимодействие 2-Х-пиразинов (X = Д Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH (OH)Me, NH2, NHAc, OMe, CI) с О-мезитиленсульфонилгидроксиламином в среде хлористого метилена приводит к соответствующим 2-Х-1-амино- (X = Н, Me, Et, Pr, i-Pr, CH (OH)Me, NH2) и З-Х-1-аминопиразиниевым (X = H, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH (OH)Me, NH2> NHAc, OMe, CI) катионам, причем в случае X = t-Bu, OMe, CI реакция N-аминирования осуществляется региоселективно с образованием 3-замещенного продукта. В случае пиразинов с сильными акцепторными заместителями (X = Ac, CN) продуктов N-аминирования не образуется. Строение N-аминокатионов установлено с помощью методов ЯМР! Н, 13С и РСА.

Показано, что заместитель X в 2-Х-замещенных пиразинах (X = Н, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH (OH)Me, NH2l NHAc, OMe, CI) существенно влияет на региоселективность N-аминирования О-мезитиленсульфонилгидроксиламином. В случае алкильных заместителей региоселективность N-аминирования определяется преимущественно стерическим эффектом заместителя X. В случае же гетероатомных заместителей важную роль играют также и электронные эффекты: резонансный и индукционный. Методом DFT/PBE/3z оценены активационные барьеры N-аминирования О-мезитиленсульфонилгидроксиламином атомов азота 2-Х-пиразинов (X = Н, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH (OH)Me, NH2, OMe, CI, CN). Найдена линейная корреляционная зависимость, связывающая логарифмы соотношения образующихся изомерных катионов с разностями рассчитанных активационных барьеров аминирования 2-Х-пиразинов.

Рентгеноструктурное исследование мезитиленсульфонатов 1-амино-, 1,2-диамино-, 1-амино-З-хлор-, 1-амино-З-метоксии 1-амино-З-ациламинопиразиния показало, что заместитель существенно влияет на геометрию аминокатионов. Квантово-химические расчеты методом DFT хорошо воспроизводят их геометрию. Основными синтонами, определяющими кристаллическую структуру солей являются фрагменты N-Н.О, приводящие, в зависимости от заместителя, к супермолекулам или цепочкам/лентам.

В отличие от 2-метилтиопиридинов [28, 29], аминирование 2-метилтиопиразина, 2-метилтиопиримидина и 2-метилтио-4,6-диметилпиримидина происходит как по атому азота, так и по атому серы. Соотношение скоростей аминирования этих азинов по атомам азота и серы зависит от расположения гетероатомов в цикле, и экранирования реакционного центра. Разность активационных барьеров, оцененных методом DFT PBE/3z, для Nи S-аминирования, хорошо согласуется с относительными скоростями реакции.

Найдено, что активность 3- и 4-Х-пиридинов (Х-ру) в реакции аминирования убывает в ряду:

4-NMe2-py > 4-ОМе-ру > 4-СН3-ру > 3-СН3-ру > ру > 3-С1-ру > З-Вг-ру >

4-CN-py > 3-CF3-py > 3-CN-py Относительная реакционная способность замещенных пиридинов в реакции N-аминирования хорошо описывается в рамках уравнения Гаммета и его модификаций.

Показано, что скорость N-аминирования азотистых гетероциклов существенно зависит от их строения, и уменьшается в ряду:

1,10-фенантролин > изохинолин ~ пиридин > хинолин > 4,4'-бипиридил >

2,2'-бипиридил > пиразин.

С целью предсказания относительной реакционной способности азотистых гетероароматических соединений в реакции N-аминирования Омезитиленсульфонилгидроксиламином, нами были оценены методом DFT/PBE/3z их относительное сродство к нитрений-катиону и активационные барьеры реакции. Показано, что логарифм относительной константы скорости N-аминирования коррелирует как с относительным сродством к нитрений-катиону, оцененным методами DFT/PBE/3z и DFT/B3LYP/L2, так и с разностью активационных барьеров, рассчитанных методом DFT/PBE/3z.

Установлено, что 1-аминопроизводные пиридина, 2,2'- и 4,4'-бипиридила, 8-гидроксихинолина в основных условиях вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с 2-цианопиридином с образованием триазолопиридинов, тогда как 1-аминопиразиниевый катион в данную реакцию не вступает. Производные триазолопиразина получены реакцией соли 1,2-диаминопиразиний мезитиленсульфоната с альдегидами в основных условиях. Взаимодействием 1-аминои 1-амино-2,3,5,6-тетераметилпиразиний мезитиленсульфоната с перфторпиридином и перфторбензонитрилом получены соответствующе N-перфторарил-замещенные N-имины.

Соискателем проведена экспериментальная работа, обработка и анализ спектральных данных, выполнены квантово-химические расчеты. Постановка научных задач, обсуждение результатов, поиск структурно-кинетических закономерностей проводили совместно с научным руководителем.

В главе I представлен обзор литературных данных по получению 1-амино производных азинов и их синтетическому использованию. В главе II обсуждаются полученные данные по аминированию монозамещенных пиразинов, также рассматривается строение продуктов — Х-1-аминопиразиниевых катионов, установленное с помощью РСА и квантово-химических расчетов. Кроме того, в главе II рассмотрена региоселективность аминирования диазинов, содержащих тиометильный заместитель в аположении к атому азота, проведена интерпретация полученных результатов с привлечением квантово-химических расчетов методом DFT. В главе III рассмотрены структурно-кинетические закономерности реакции N-аминирования О-мезитиленсульфонилгидроксиламином 3- и 4- замещенных пиридинов и N-гетероароматических соединений с различным строением остова. Данные интерпретированы в рамках принципа линейности свободных энергий и с использованием квантово-химических расчетов. В главе IV (экспериментальная часть) описаны методики синтеза N-аминокатионов, получения данных об относительной активности N-гетероароматических соединений в реакции аминирования и проведения реакций N-аминокатионов с нитрилами, перфтораренами и альдегидами.

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории физических методов исследования В. В. Кандауровой, Т. В. Маматюк, В. В. Чагиной и А. Б. Скоровой за съемки спектров ЯМР, М. М. Шакирову за регистрацию 2D-спектров ЯМР, а также д.ф.-м.н. Ю. В. Гатилову за проведение РСА.