Актуальность темы
.
Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является разработка новых подходов к синтезу разнообразных функционально замещенных гетероциклических соединений. Такие системы обеспечивают, за счет наличия различных заместителей, реализацию препаративно удобных способов получения больших групп неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности. Исследования в области азагетероциклов, в частности, производных 5-гидроксииндола и 5-гидроксибензофурана, включая и новые аннелированные с ними полигетероциклы, привлекают внимание в связи с тем, что в ряду таких соединений найдено значительное количество биологически активных веществ, в том числе и эффективных лекарственных средств, таких как: арбидол, серотонин, бензофурокаин, тропезин, роксин-дол, брофаромин.
Реакция Неницеску — наиболее важный классический метод синтеза производных 5-гидроксииндолов и 5-гидроксибензофуранов, позволяющий выйти к разнообразным полизамещенным гетероциклическим системам, имеющим в своем составе индольный или бензофурановый фрагмент. Успехи развития синтетического потенциала этой реакции и изучение ее сложного механизма основаны на варьировании структур исходных соединений — хи-нонов и енаминов.
Цель и задачи исследования
.
1) Йсследование поведения в реакции Неницеску гетероциклических хинонов — соединений, обладающих значительным синтетическим потенциалом, но ранее практически не применявшихся в реакции Неницеску.
2) Исследование возможных альтернативных направлений реакции Неницеску и превращений промежуточно получающихся продуктов в зависимости от природы хинонной компоненты.
3) Фундаментальное обсуждение механизма реакции Неницеску на основании полученных синтетических данных.
4) Изучение с помощью спектральных методов тонкого строения всех соединений. Детальное выявление и исследование соотношения полученных продуктов реакции, которое до настоящего времени не исследовалось.
5) Исследование особенности направления реакции Неницеску при использовании в качестве енаминной компоненты а-оксолактамов с выходом к оригинальным полизамещенным пиррол ои пиридохроменам.
6) Исследование фармакологической и химиотерапевтической активности синтезированных в работе новых соединений.
Научная новизна.
Исследование показало, что использование гетероциклических хинонов в реакции Неницеску является перспективным направлением синтеза новых многоядерных гетероциклических соединений, включающих фрагменты индола и бензофурана. В работе использованы три типа хинонов, отличающихся характером, количеством и расположением гетероатомов в молекуле.
Изучение взаимодействия симметричного гетероциклического хинонабензимидазолхинона с енаминами позволило получить новые производные имидазо[4,5 -g] индолов.
Реакцией производных индазолхинона с различными енаминами, синтезированы производные новой гетероциклической системы — пирроло[2,3-§]индазола, а также неизвестные ранее производные фуро[2,3^]индазолов. Изучены некоторые химические свойства производных этих гетероциклических систем.
Показано, что взаимодействие бензофуранхинона с производными /?-аминокротонового эфира приводит к образованию фуро[2,3^] индолов. При использовании енаминов, содержащих в-положении (енаминокетоны, нит-роенамины) более сильные электроноакцепторы осуществлен новый синтез бензодифуранов.
Установлено, что при применении новых енаминовых синтонов — ена-минов а-оксолактамов в реакции Неницеску, наряду с образованием бензо-фуропиридинов и бензофуроазепинов, наблюдается необычное для этой реакции превращение, приводящее к производным хроменопирролов и хроме-нопиридинов. Обнаружена оригинальная рециклизация производных хроме-нопиридина в пиридопиразиндионы.
Достоверность полученных в работе результатов базируется на подробном исследовании структур синтезированных соединений с помощью масс-спектрометрии, 'Н и |3С ЯМР спектроскопии. Научная и практическая значимость.
Полученные в настоящей работе новые сведения о механизме реакции Неницеску позволяют с той или иной степенью точности прогнозировать направления этой сложной и необычной реакции. Разработанные препаративные методы синтеза сделали доступными новые пирролои фуросодержащие трициклические соединения.
Осуществлены новые синтезы большой группы ранее неизвестных производных таких полизамещенных гетероциклических систем как, имидазо[4,5-§]индолы, пирроло[2,3-е]- и фуро[2,3-е]индазолы, фуро[2,3-Е]ин-долы, бензо[1,2-Ь- 3,4-Ь]дифураны, бензофуро[2,3-с]пиридины, бензофуро-[2,3-с]азепины, хромено[3,4-Ь]пирролы и хромено[3,4-Ь]пиридины, пиридопиразиндионы.
Установлено, что ряд синтезированных соединений обладает противоязвенной, психотропной и цитотоксической активностью.
Реакция Неницеску". Обзор литературных данных.
Введение
.
В 1929 году румынским химиком Неницеску было обнаружено, что при конденсации и-бензохинона с /?-аминокротоновым эфиром образуется производное 5-гидроксииндола [1]. В дальнейшем реакция конденсации хинонов с енаминами, названная реакцией Неницеску, получила большое развитие. На многочисленных примерах было показано, что реакция носит общий характер и является наилучшим методом синтеза не только 5-гидроксииндолов, 5-гидроксибензофуранов, но 6-гидроксииндолов и 4,5-дигидроксииндолов.
В качестве исходных компонентов в реакции использовались как различные замещенные и-бензохиноны, нафтохиноны, так и различные енами-ны: замещенные аминокротоновые эфиры, енамины ацетили бензоилацето-на, нитроенамины и т. д. Если учесть, что среди производных 5-гидроксииндола и 5-гидроксибензофурана обнаружено большое количество веществ, обладающих высокой биологической активностью [4,5,6], очевидно, что реакция Неницеску имеет отчетливую практическую значимость. Достаточно указать, что к ряду 5-гидроксииндолов принадлежит серотонин, с открытием медиаторной роли которого, связан фундаментальный прогресс в нейрофармакологии [5].
Из лекарственных препаратов, полученных с использованием реакции Неницеску необходимо отметить противовирусный препарат арбидол, широко применяемый в настоящее время в медицинской практике, а также бензо-фурокаин.
2,3]. н.
Серотонин jXDOH CH (OH).
½.
CH (OH) чсн, I соон.
СНз Арбидол.
Бензофурокаин.
Тропезин.
Брофаромин но.
СН2)4 I.
Роксиндол.
Из сказанного выше следует, что синтез новых, ранее неизвестных и малодоступных другими методами производных 5-гидроксииндола и 5-гидрок-сибензофурана представляет интерес для поиска новых биологически активных соединений. Использование новых енаминов и новых хинонов в этой реакции значительно расширяет ее синтетические возможности.
В литературном обзоре [3], появившемся в 1993 г., обобщен большой материал по реакции Неницеску за 20 лет, до этого был опубликован обзор Р. Аллена [2]. В обзоре [3] обсуждается механизм протекания реакции Неницеску, учитывающий наиболее часто реализующиеся направления реакции Неницеску — образование 5-гидрокси-, 6-гидроксииндолов, 5-гидроксибензофу-ранов и 4,5-дигидроксииндолов. Поскольку современные представления о механизме реакции Неницеску не претерпели изменений, мы посчитали необходимым привести здесь эту схему полностью для лучшего понимания обсуждаемых ниже литературных данных.
Схема 1. он Ў хис I.
4-окси-5-ацилоксииндолы.
Согласно схеме 1, первой стадией реакции Неницеску является С-С присоединение по Михаэлю с участием электронодефицитного углеродного атома хинона и /^-углеродного атома енамина, в результате которого образуются гидрохинон-адцукты (ГХА). Гидрохинон-аддукты способны превращаться в бензофураны за счет атаки неподеленной пары электронов феноль-ного гидроксила по электронодефицитному а-положению енамина, с последующим отщеплением амина. Сложнее протекает процесс индольной циклизации. Понятно, что прямое замещение фенольной гидроксина аминогруппу невозможно и первым этапом трансформации гидрохинон-аддукта является его окисление исходным хиноном до хинон аддукта (ХА), который далее циклизуется путем присоединения NH- (или NH2) группы к карбонилу хи-нона, образуя бициклический карбиноламин. Последний находится в равновесии с хинониммониевым интермедиатом, который восстанавливается гидрохиноном или гидрохинон-аддуктом до соответствующего производного 5-гиДроксииндола.
Доминирующий эффект введения электроноакцепторных группировок в енаминовый фрагмент на направление процесса получения индолов по Неницеску особенно отчетливо наблюдается при использовании в реакции с хинонами Р-нитроенаминов. Здесь главный путь связан с атакой /?-углеродного атома енамина по карбонилу хинона, что далее приводит к образованию 6-гидроксииндолов.
Из вышеприведенной схемы следует, что из трех основных процессовобразование 5-гидроксииндолов, 5-гидроксибензофурайов и 6-гидроксииндолов только первый критически зависит от окисления промежуточного гидрохинон-аддукта. Поскольку образование этих аддуктов — процесс обратимый, торможение их окисления неизбежно ведет к реализации других, направлений, не зависящих от свойств редокс-системы. Очевидно, что введение сильных электроноакцепторов, таких как нитрогруппа, снижает способность гидрохинон-аддуктов к окислению и отсюда — сдвиг в сторону образования 6-гидроксииндолов.
Целью настоящего обзора явилось обобщение данных по реакции Неницеску, появившихся в литературе за последние 12 лет, выявление основных тенденций применения этой реакции в синтезе различного типа индоль-ных и бензофурановых систем и анализ результатов исследований, посвященных различным аспектам этой сложной и необычной реакции. Однако для более полного восприятия материала по ходу изложения будут рассматриваться и более ранние работы.
За последние 12 лет в литературе появился ряд исследований, посвященный реакции Неницеску, в которых мы наблюдаем, в основном, варьирование енаминовой компоненты. Имеется только одна работа, в которой используется новый хинон.
I. Новые енаминовые компоненты в реакции Неницеску. 1.1. Енаминоэфиры.
В конденсацию с w-бензохиноном вводили енамины I, содержащие в а-положении метоксиметильную группу, которые ранее в реакции Неницеску не применялись [7]. В результате были получены соответствующие производные 5-гидроксииндола На, б, имеющие функциональную группу в положении 2, причем выход NH-индола На выше, чем N-метилиндола 116- затем индол 116 был трансформирован в 2-формилиндол III.
С00СН3 АсОН, н.
ЕЮАс.50.
ОСН3.
СНзО^^.
СООСНз сно.
Впервые в реакции Неницеску использовали енамин V, имеющий в а-положении не метальную, а этильную группу [8], енамоноэфир V был получен при взаимодействии метилового эфира p-оксовалериановой кислоты IV с бензиламином.
PhCH2NH2 ^^.
НзС^Г^СООСНз —НзС^^у^^з о NHBn.
IV v.
Полученный енаминоэфир V был введен во взаимодействие с п-бензохиноном в среде нитрометана с образованием соответствующего производного 5-гидроксииндола VI. а сооснз на.
СНзЫОг о BnHN^^CzH;
СООСН3.
I. 2. Енаминокетоны.
Одной из наиболее важных проблем, связанных с реакцией Неницеску является, возможность протекания двух альтернативных процессов, в резуль-I тате которых образуются производные индола и безофурана. Важную роль в этом отношении играют как структура исходного енамина, так и условия проведения реакции [2,3].
В литературе имеется целый ряд работ, касающихся применения в реакции Неницеску енаминокетонов, полученных при взаимодействии ацетил-ацетона с аммиаком, алифатическими и ароматическими аминами.
Работа [9] посвящена изучению конденсации енаминокетонов, имеющих в /^-положении ацетильную (VIIa-г) и бензоильную (VIIIa-е) группы с хино-ном, в условиях реакции Неницеску. В более ранних работах [10,11] такая конденсация описана и отмечено преимущественное образование производных 5-гидроксибензофурана.
В работе [9] особое внимание уделено влиянию характера растворителя к на направление процесса циклизации. Реакция Неницеску я-бензохинона с t енаминокетонами VII, VIII проводилась в обычных условиях в различных растворителях.
СОСН H.
VIIa-r a R=H, б R=CH3, в R=Ph, r R=C6H4OCH3-p.
OО R.
R XI.
VIIIa-e XI XII a R=H, б R=CH3, в R=Ph, г R=C6H, OCH3-p, д R=C6H4CH3-p, e R=CH2Ph.
Соотношения полученных продуктов гетероциклизации в значительной мере определяется применяемыми растворителями, в качестве которых были выбраны: СН3СООН, ДХЭ, ацетон, ЕЮН, а также CH3NO2. Использование в качестве растворителя СН3СООН смещает направление протекания реакции в сторону образования 5-гидроксибензофуранов, в то время как при использовании ДХЭ, и особенно CH3N02, преимущественно образуются производные 5-гидроксииндола. По мнению авторов, достаточно низкая кислотность нитрометана, рК&bdquo-=10,6, обусловливает его способность эффективно сольватировать заряженные частицы, но неспособность протонировать исходные енамины и гидрохинон-аддукты. Соответственно, в нитрометане повышается вероятность индольного синтеза, что относится и к стадии окисления гидрохинон-аддуктов, и к последующим стадиям, особенно тем, для которых характерны окислительно-восстановительные процессы. Отсюда сделан вывод, что применение нитрометана может обеспечить, если не целенаправленный синтез 5-гидроксииндолов, то, по крайней мере, повышение вероятности индолизации по сравнению с бензофурановым синтезом. В литературе имеется ряд данных о подобных исследованиях [12,13], но в указанных работах не обсуждают причины преимущественного направления реакции.
В работе [14] предпринята попытка конструирования новых индол-со-держащих соединений на основе реакции Неницеску в твердой фазе. l. Py/DMF.
1 V Fmoc О ч о.
СН2С12,-15 -2,5ч.
ArgoPore-Rink-NH-Fmoc XIII.
R3 а Ч о но. о о о.
RNH, СН3 -U.
TMOF, 2*244.
XIV N.
СН-,.
Первоначальный процесс включает в себя ацетоацетилирование ArgoPoreR-Rink NH2 смолы XIII дикетеном, приводящее к полимеру ацето-ацетамида XIV. После этого происходит образование соответствующего ена-минона через конденсацию с первичным амином в триметилортоформиате (TMOF), далее следует присоединение и-бензохинона, что приводит к образованию желаемого индола XV и в трифторуксусной кислоте происходит экстракция его из смолы.
Особенностью этой работы является то, что все реакции протекают на смоле без выделения промежуточных соединений.
При взаимодействии аминометиленинданона XVI с м-бензохиноном по аналогии с не аннелированными енаминами получают бензокарбазолы XVII [15]. Карбазол XVII присутствует в равновесии с енольной формой. Конденсация протекает с расширением инданонового цикла до циклогексанонового. Механизм этого превращения авторы не обсуждают.
Полученные соединения XVIII и XIX далее используют для синтеза аналогов алкалоида эллиптицина, обладающего высокой противоопухолевой активностью [16]. Несколько позже появилась подобная работа, которая отличалась тем, что в реакцию с енамином XVI вводили замещенный п-бензохинон [17].
При конденсации третичных енаминокетонов с л-нафтохиноном XX [18], получены неизвестные ранее производные нафтофурана [19].
XXII XXIII.
Важно отметить, что взаимодействие хинона XX и енаминов XXI протекает неоднозначно и, наряду с образованием нафтофуранов XXII, выделены соединения, представляющие собой продукты гидролиза гидрохинон-аддуктов XXIII. Производные XXII использованы для синтеза аналогов биологически активных производных нафтофурандионов XXIV [20], а также для синтеза неизвестных ранее гетериленаминов XXV и XXVI, используемых авторами в дальнейшем в реакции Неницеску (см. далее).
XXII нмоз 0. АсОН сдор H2S04/H20.
Me2S04 .NaOH, dioxane сн.
QH.R-P.
Me2NCH (OEt)2 О.
QHtR-p.
Л M, v.
4NMC2 qh4r-p.
J CH3.
XXIV о «me2nch (oet)2 O.
XXV.
C5H4R-P.
NMe,.
XXVI.
В работе [21] конденсация хинона с Л^-арил-^-кетоенаминами XXVII приводит к производным 6-гидроксииндола XXIX. В этой работе авторы подтверждают, что реакция протекает с образованием промежуточного ад-дукта XXVIII, т. е. первой ступенью (как это уже обсуждалось выше) синтеза 6-гидроксииндолов является атака-углеродного атома енамина по углероду карбонильной группы хинона.
XXVII XXVIII XIX.
Впоследствии авторы [22] обосновали реальность этой схемы, проведя следующий синтез 6-гидроксииндола: R.
XXXIV R=H, Me, Ar.
Тот факт, что при окислении интермедиата XXXII до хинолацетата XXXIII последний быстро замыкается в 6-гидроксииндол XXXIV, по-видимому, подтверждает возможность подобной циклизации в ходе реакции Неницеску.
В работе [23] исследовали взаимодействие аминоурацила XXXV с наф-* тохиноном XX в АсОН и CH3NO2. В результате реакции образуется производное бензопиридоиндола XXXVI и продукт бис-присоединения урацила к нафтохинону XXXVII. Окисление XXXVII церий аммоний нитратом (CAN) привело к соответствующему хинону XXXVIII.
Me.
Процесс образования тетрацикла XXXVI протекает по обычной для реакции Неницеску схеме. Авторы [23] попытались синтезировать производное более обширной плоской системы, чем образующийся при использовании п-бензохинона, которое может представлять интерес для получения новых ин-текаляторов.
Конденсация и-бензохинона с енаминокетоном XXXIX протекает с образованием дибензофурана XL и спиросоединения XLI [24].
XXXIX.
По мнению авторов в реакции, имеет место два альтернативных направления: присоединение хинона по /^-положению енамина XL или присоединение хинона по-положению таутомерного диенамина XLI с последующей циклизацией. хинон соов.
XL.
XLI.
Введение
заместителей в хиноидное кольцо не влияет на ход реакции. Взаимодействие енаминокетона XXXIX с 2,6-дибромхиноном XXXVIII протекает, как и в работе [23], по двум направлениям [24].
Го.
В случае с фенилмеркаптохиноном XLIV реакция протекает по-видимому, по аналогичной схеме, но в этом случае выделить удалось только спиросоединение.
При использовании в реакции с л-бензохиноном енаминокетонов XLVa, 6, имеющих в 5 положении фенильный заместитель, образование спи-росоединений не наблюдалось. Продуктами реакции были дибензофуран XLVI и карбазол XLVII, соответственно.
XLVa, 6 a NRR =морфолиноXLVIX=0 б NRR=HNC6H40CH3−4 XLVII X=NC6H40CH3−4.
По мнению авторов отсутствие спиросоединений в этом случае, видимо, связано с наличием объемного фенильного заместителя в е-положении дие-наминового таутомера типа, А [25], что приводит к затруднению атаки хино-ном по-углеродному атому. и аоос^яА.
Интересная работа [26] посвящена исследованию конденсации ацетил-бензохинона XLVIII с 2-морфолиноциклогексаноном XLIX. На первом этапе конденсация приводит к циклическому аддукту L, который благодаря своей нестабильности при нагревании легко превращается в гидрохинон-аддукт LI.
Кислый гидролиз циклического аддукта L приводит к производному дибен-зофурана LIII.
О^/СНз но.
Nr.
Здесь особо следует отметить, что дигидробензофурановое производное LIII достаточно стабильно и не подвергается дезаминированию в условиях процесса, что связано с S-синрасположением протона и морфолинового остатка в 2,3-позициях бензофуранового фрагмента этого трициклического соединения.
Интересно, что когда в качестве енамина используют N-толиленами-ноциклогексенон LIV, реакция идет иначе, и основными продуктами являются 5-сг/н-гексагидродибензофуранон LX и производное изохинолиния LIX [26]:
О^/СНз.
О NH^^iP.
XLVIII О.
LIV.
LV.
Ha/NfcOH ->¦ производное изохинолиния, 31% О.
NH.
LX.
54%.
И в том случае, когда в качестве исходного енамина берут 2-(п-толиламино)-циклопентен-2-он-1, образующийся гидрированный циклопен-табензофуран при обработке метанольным хлористым водородом превращается, в основном, в изохинолиниевое производное LXIV [26]: о.
LXIII.
Авторов интересовал вопрос — что первично в этой реакции — С-С присоединение по Михаэлю, свойственное реакции Неницеску, или циклопри-соединение по Дильсу-Альдеру. С помощью расчетов MNDO следует, что реакция протекает через (4+2) циклоприсоединение.
Таким образом, это исследование мы можем лишь условно отнести к реакции Неницеску, поскольку первая стадия процесса не полностью отвечает общепринятому механизму реакции, однако все другие промежуточные продукты (кроме адцуктов LI, LV), выделенные авторами, характерны для реакции Неницеску. Кроме того, следует отметить, что здесь скорее сказывается влияние структуры хинона (ацетилхинона), а не енамина и процесс цикло-присоединения включает образование связи между /^-углеродным атомом енамина и а-углеродным атомом хинона, т. е. общий ход процесса все же следует рассматривать в рамках этой реакции.
В работе [27] изучали конденсацию циклических а-оксоенаминов с бен-зохинонами. Взаимодействие л-бензохинона с //-циклогексиленамином LXIV протекает нехарактерно для реакции Неницеску: в результате образуются бензоксазепин LXV, а в качестве побочного продукта — 2,3-бисаддукт LXVI.
Образование последнего также нетривиально. Обычно образуются продукты 2,5 -присоединения.
LXVI.
Конденсация производного 2-морфолиноциклогексена LXVIIIa с хино-ном приводит к дигидробезофуранам LXIX. При обработке циклического ад-дукта LXIX кислотой, происходит элиминирование морфолина с образованием бензофурана LXXI. Соединение LXIX, по мнению авторов, находится в равновесии с соединением с открытым циклом LXX. Это предположение авторы подтвердили, обработав адцукт LXIX (LXX) уксусным ангидридом и получив бисацилированный открытый продукт LXXII.
LXXIII.
Реакция хинона с //-бензиламиноциклогексеном LXVIII6 неожиданно приводит к бензоксазину LXXIII.
Взаимодействие производного iV-морфолиноциклогептенона LXXIV с п-бензохиноном и 2,5-дихлорбензохиноном LXVII протекает по обычному пути, свойственному реакции Неницеску, и приводит к образованию циклических аддуктов — дигидробензофуранов LXXV, один из которых кислотной обработкой превращен в бензофуран LXXVI.
LXVU, R=C1.
LXXVо" a R=R=H б R’Cl, R=H.
LXXVI.
Представленные результаты показывают, что направление реакции зависит от величины карбонилсодержащего цикла в енамине и от заместителя у атома азота.
При взаимодействии хинона с 4-метоксифенильным производным 1,4-дигидропиридина LXXVII наблюдается неожиданное циклоприсоединение с образованием производных 1,4,4а, 9-тетрагидро-1-аза-9-оксафлуоренов [28].
СОМе.
LXXVTII.
СОМе.
LXXIX.
R =R «=Ac или R* = Ac, R = Me.
Согласно схеме, предложенной авторами, первой стадией является образование гидрохинон-аддукта, который затем циклизуется за счет атаки фенолят аниона по углероду иммониевого фрагмента с образованием 5-гидрокси-бензофурановой системы, конденсированной с пиридиновым циклом LXXVIII. Как видно из схемы, первая стадия — это, фактически, образование гидрохинон-аддукта, который далее циклизуется, по тому же типу, по которому происходит фурановая циклизация в реакции Неницеску — путем атаки кислорода фенолят аниона по углероду иммониевого фрагмента. В конечном итоге, результатом процесса является образование 5-гидроксибен-зофурановой системы, конденсированной с пиридиновым циклом.
I. 3. Ендиамины.
Проводилось исследование реакции Неницеску с ендиаминами (ЕДА), что представлялось интересным с учетом существенного повышения электронной плотности в-положении енаминового фрагмента за счет дополнительного влияния второй аминогруппы [29].
При взаимодействии 1-амино-1-анилино-2-ацетилэтилена с л-бензохи-ноном образуется так называемый карбиноламин — 2-амино-3-ацетил-7а-гидрокси-5,7а-дигидро-1-фенилиндолинон-5 LXXX, который затем превращен в 2-амино-3-ацетил~5-гидрокси-1-фенил-6-хлориндол при действии на него ацетилхлорида в пиридине [30].
ЕА.
ЕДА о.
Ч^ч, сн, onT4.
NH2.
Ph.
CH3COCI РУ.
Реакция л-бензохинона с 1-амино-2-ацетил-1-бензоиламиноэтиленом LXXXI [30] приводит к гидрохинон-адцукту LXXXII, который при окислении неожиданно трансформируется в 4-ацетиламино-5-(2, 5 -дигидрокси-фенил)-2-фенилоксазол LXXXIII, т. е. индолизации по Неницеску не происходит, а образование оксазольного цикла протекает с миграцией ацильного остатка к атому азота.
СОСН3 но.
LXXXIII.
СОСН3.
1.4. Нитроенамины.
Известны работы, посвященные взаимодействию хинонов с /?-нитроена-минами. Для других енаминов обычное направление реакции Неницеску связано с образованием 5-гидроксииндолов, однако, как уже отмечалось, при использовании /?-нитроенаминов получают 6-гидроксииндолы.
В работе [31] впервые в реакции Неницеску использованы нитроенами-ны, имеющие в-положении первичную или вторичную аминогруппы с различными заместителями.
Установлено, что при конденсации бензохинона с первичным енамином LXXXIVa в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида приводит к образованию исключительно бензофурана LXXXV с выходом 57%. В реакции с участием jV-метиленамина LXXXIV6 выделяют два продукта — бензо-фуран LXXXV с выходом 67% и производное индола LXXXVI6 с выходом 7%. При использовании //-бензиленамина LXXXIVb, соотношение полученных продуктов бензофуран — индол смещается в сторону увеличения содержания последнего (бензофуран — индол, ~50:16%), хотя бензофурановая циклизация еще превалирует. Использование А^-ариленаминов LXXXIVr-ж приводит к дальнейшему увеличению количества индольных производных (LXXXVI) в смеси. n02 но. ас0н/ас20 Н r.
LXXXTV LXXXV a R=H, б R= Me, в R=CH2Ph, г R=Ph, д RN^ftjMe-p, е R^I^OMe-p, ж R=C6Ii, CI-p.
Таким образом, при применении енаминов LXXXIV6, B, e соотношение индол-бензофуран возрастает по мере перехода от ТУ-метилк N-арил-енаминам. Авторы приводят предполагаемый механизм реакции образования 6-гидроксииндолов, в котором первой стадией является присоединение ена-мина по карбонилу хинона.
NOj I r H.
N02.
NOj.
N^R.
Исследование реакции Неницеску с вторичными циклическими нитро-енаминами показало, что направление реакции зависит от величины насыщенного цикла последних [32]. При конденсации я-бензохинона с енамином, содержащим пятичленный цикл, LXXXVIIa выделены два основных продукта реакции — производное 5-гидроксибензофурана LXXXVilla с выходом 34%, и продукт бис-присоединения амина к хинону — гидрохинон LXXXIXa с выходом 20%.
LXXXVIIa.
LXXX Villa.
LXXXIXa.
При использовании в реакции енамина, содержащего шестичленный цикл LXXXVII6 в реакции, помимо производного бензофурана LXXXVIII6 и производного гидрохинона LXXXIX6, образуется замещенный 4,5-дигидрок-сииндол ХС. Выход бензофурана LXXXVIII6 составляет только 16%, а индола- 1%.
N02.
NC0CH3.
XCI.
LXXXIX6.
Дальнейшее увеличение размера кольца вторичного енамина, т. е. использование енамина LXXXVIIb, привело к тому, что выделить замещенный бензофуран не удалось. Процесс протекает неоднозначно и в результате реакции был выделен ряд веществ, все они — производные индола. он.
ОАс.
По мнению авторов [32] значительная конформационная подвижность семичленного кольца обуславливает достаточную стабильность соответствующего катиона иммония А, вследствие чего выделенные при реакции енамина LXXXVIIb и w-бензохинона соединения, в основном, принадлежат к 5-гидроксииндольному ряду.
Таким образом, для циклических енаминов при увеличении величины цикла превалирует индольная циклизация.
I. 5. Диендиаминокетоны.
При использовании диендиаминокетонов в качестве «енаминовой компоненты», при взаимодействии с я-бензохиноном можно было ожидать, что электрофильная атака будет протекать, как по /?-, так и по-положению ди-ендиаминовой системы.
В качестве исходных соединений выбраны 1-ароил-2-ариламино-4-диме-тиламинобутадиены-1,3 XCII [33], которые при кондесации с л-бензохи-ноном в уксусной кислоте давали производные индолилбензофурана XCIV. n-" о.
О, xx-jc.
— i.
NMe2 н xcii хаи xciv.
В этой работе впервые отмечен случай нехарактерного протекания реакции Неницеску: в конечном продукте сохраняется диметиламиногруппа, т. е. не происходит обычного для реакции Неницеску отщепления амина (МегЬГН), а замыкание бензофуранового цикла сопровождается дегидрированием, С2-Сз связи. Авторы объяснили это стерическими причинами. В интер-медиатах XCIII протоны в положении 3 дигидрофуранового цикла и 2-диметил-аминогруппа находятся в S-син-положении, что затрудняет отщепление диметиламиногруппы. Строение соединений доказано методами ЯМР. Впоследствии аналогичные результаты были получены на большом числе примеров [34].
При использовании диендиаминов, содержащих не кето-, а нитрогруппу в-положении, реакция останавливается на стадии образования бензофури-ленаминов [35]. При взаимодействии диендиамина — 2,4-бис (диметиламино)-1-нитробутадиен-1,3 (XCV) с и-бензохиноном получен «продукт Неницеску» XCVI вместе с продуктами монои бис-1,4-циклоприсоединения к хинону -2,6-бис (диметиламино)-1,4-нафтохиноном XCVII и 2,6-бис-(диметиламино)-5,10-антрахиноном XCVIII [35].
— NOz но.
Me2N4.
XCV.
NMe,.
XCVIII, 9%.
Также в работе [35] использован другой диендиамин — 4-диметиламино-2-(4-метоксифениламино)-1-нитробутадиен-1,3 XCIX. Реакция протекает с образованием бензофуриленамина XCVI, который, как и в предыдущей реакции, далее не превращается в производное бензофурилбензофурана, подобное индолилбензофурану [33].
CH3N02 ^ ^.
NO,.
NMe,.
XCVI но.
ЫОз.
NMe2.
OCH3 С.
По данным масс-спектра бензофуран XCVI содержит примесь с М+=3 53, которой авторы приписали структуру индола С.
1.6. Гетериленамины.
В реакции Неницеску в качестве енаминовой компоненты использовали, также, гетериленамины. Соединения структуры XXV и XXVI вводили во взаимодействие с л-бензохиноном [17]. Результаты этой работы дали дополнительную информацию о стереохимических аспектах реакции Неницеску.
При введении в реакцию Неницеску гетериленамина XXVI, содержащего ароильный заместитель в 3 положении бензофуранового кольца получено бензофурановое производное, содержащее диметиламиногруппу, т. е. реакция протекает аналогично реакции хинона с диендиаминокетоном [34].
МеО.
QH4R-P.
NMe2.
2,3-дегидриMeCL рование |—.
1 J.
При взаимодействии с гетериленамииом XXV, наличие довольно сильного электроноакцептора, такого как аннелированный бензохиноновый цикл, могло привести к S-син-анти инверсии и образованию нового бензофурано-вого кольца без заместителя во втором положении. Предположения, высказанные авторами в этой работе, подтверждены экспериментальными данными. син-анта-инверсия.
— Me2NH.
S-анти изомер
При использовании гетериленамина (XCVI), содержащего сильный акцептор (NO2 — группу) в 3-положении фуранового цикла, реакция с хиноном протекала с образованием 2-незамещенного бензофурана [36].
В данном случае дегидрирование промежуточного соединения не имеет места и стабилизация происходит за счет отщепления диметиламина.
При использовании в качестве енаминовой компоненты производных бензофурана, содержащих Ж^-группы в конденсированном бензольном ядре и в бензольном заместителе, т. е. удаленных от бензофуранового кольца, ни в одном из рассмотренных случаев в ходе реакции Неницеску не образуется соединений, без диметиламиногруппы в положении 2 образованного бензо-фуранового кольца [37].
Как уже упоминалось ранее, в случае использования диендиаминов [35] впервые было показано, что удаление электроноакцепторных заместителей от С3-атома приводит к исключению «S-CHH->S-aHTH обращения» конфигурации и затруднению элиминирования диметиламиногруппы — основным процессом является 2,3-дегидрирование.
I. 7. Азаенамины.
Важным фактором, обеспечивающим возможность протекания реакции Неницеску является повышенная электронная плотность в-положении ена-мина. Как уже упоминалось ранее, изменение характера различных заместителей оказывает значительное влияние на скорость и направление реакции [3]. При сопоставлении структур енамина и гидразона авторы работы [38] пришли к выводу, что и гидразоны, являющиеся по существу азаенаминами, могут вступать во взаимодействие с хинонами. енамин гидразон.
Впервые в качестве енаминовой компоненты был использован азаена-мин — фенилгидразон бензальдегида CI [38]. При конденсации енамина CI с и-бензохиноном или хлорбензохиноном образуется аза-гидрохинон-аддукт CII.
CIII CIV.
Известно, что для циклизации гидрохинон-аддуктов в индолы требуется окисление их до соответствующих хинон-аддуктов [3]. «Аза-гидрохинон-аддукты» довольно стабильны и требуется их окисление внешним реагентом, т. е. наличие электроноакцепторной азагруппы приводит к затруднению процесса окисления, и окислительная способность хинона в данном случае, по-видимому, недостаточна для трансформации гидрохинон-аддукта в хинон-аддукт. Окисление аддуктов СИ феррицианидом калия приводит к «индолизации» по Неницеску с образованием 5-гидроксииндазолов CIV, в реакции также образуются производные индазол-хинона CIII, причем в качестве основного продукта.
В продолжение исследований в работе [39] изучали взаимодействие п-бензохинона и нафтохинона с замещенными гидразонами: «-бром- (CVa), п-нитро- (CV6), я-метокси- (CVIb) фенилгидразонами бензальдегида. о v о.
QH4R-P IIуН.
Ph CVa-в гО.
QH4R-P.
ОН CVI V.
Ph.
L О.
QHtR-p V.
Ph J г.
Ph.
CVII6 СУ1Па-в a R=Br, б R=N02, в R=OMe.
Реакция и-бензохинона с гидразоном CVr, содержащим нитрогруппу не в альдегидном, а в «гидразиновом» бензольном кольце протекает медленно, и продукт реакции CIX был выделен с низким выходом. и, а о.
QH4N02-P.
CVr.
При использовании в конденсации с азаенаминами СУв, д нафтохинона XX получены диоксобензиндазолы СХа, б. Здесь, как и в предыдущем примере выделить промежуточные «аза-гидрохинон-аддукты» не удалось. Г.
QH4R-P V.
ЧА.
СУв, д в R=OMe.
QH.R-P.
СХа, б a R=OMe б R=H.
Таким образом, было показано, что реакция хинонов с гидразонами, названная авторами аза-Неницеску реакцией, носит общий характер. Кроме теоретической значимости процесса возможность подхода к 5-гидроксиинда-золам и индазолхинонам [39] представляет и практический интерес, так как среди гетероциклов этого типа найдена большая группа биологически активных соединений [40].
Интересна работа [41], в которой сделана попытка провести реакцию аза-Неницеску, используя не Л^-фенил-, а TV-метилгидразоны различных альдегидов. Реакция проводилась с нафтои бензохинонами на многочисленных примерах. Во всех случаях не наблюдалось С-С присоединения по Михаэлю как в работе [38], а были получены аддукты (CXII, CXVII, CXIX) образующиеся за счет C-N присоединения гидразона к хинону. Замыкание цикла в производные бензиндазола проводили в жестких условиях. о о сн3 CXIII о о.
CXV о о сн3 CXVIa, 6 a R,=Ph б Rj=Ac о о.
СНз АсОН О н, с н^аъ н3 + I.
N. О.
Нз.
QH4R-P.
Г4!
О СНз R, CXVII а, б о cxvm CXI г.
О N. СХЗХ I сн3.
QH4R-P.
Авторы, сравнивая свои результаты с результатами работы [38] объясняют образование N-, а не С-адцуктов большей нуклеофильностью азота в N-метилгидразонах по сравнению с vV-фенилгидразонами.
II. Новые хиноны в реакции Неницеску.
Имеется только одно краткое сообщение, появившееся недавно [42], посвященная использованию гетероциклического хинона в реакции Неницеску. Взаимодействие 2-фенилизоиндол-1,3,4,7-тетраона СХХ с /?-аминокрото-новыми эфирами не приводит к обычному продукту реакции Неницеску — 5-гидроксипирролоизоиндолину CXXI. Реакция протекает за счет нуклеофиль-ной атаки-углеродного атома енамина по С3а, вместо С5, в результате получают соединение структуры СХХИ.
СХХ.
СН3.
CXXII.
COOR.
CXXIII.
Оказалось, что перегруппировка этого вещества в ароматическое соединение возможна, выделен продукт СХХШ, строение которого подтверждают рентгеноструктурным анализом.
III. Краткие сведения о биологической активности.
Знакомство с публикациями последнего десятилетия по реакции Неницеску обнаружило не прекращающийся интерес к поиску биологически активных соединений в этом ряду. Приведем несколько примеров.
На основе реакции Неницеску с использованием л-бензохинона и 3-амино-3-арилпропионатов образуется 5-гидроксииндол. Метилирование гид-роксигруппы и затем нитрование по положению 4 индольного цикла привело к образованию 2-арил-3-этоксикарбонил-4-нитро-5-метоксииндолу, который окислили солью Фреми (нитрозодисульфонат калия) до соответствующего производного индолхинона CXXIV [43].
CXXIV.
Серию индолхинонов изучали как потенциальные противоопухолевые соединения.
Также для изучения противоопухолевой активности с использованием реакции Неницеску было получено промежуточное соединение III для синтеза индолхинона ЕО 9, структура которого сходна с митомицином [7]. oconh2 lltl OCH3.
Митомицин С.
MeO.
COOMe.
COOMe.
Me СНО.
III.
COOB о CH3 E09.
В работе [8] по реакции Неницеску получают 1,2,3-замещенный 5-гид-роксииндол VI, промежуточный продукт для синтеза LY 311 727 — избирательного ингибитора фермента фосфолипазы А2 (s-PLA2), катализирующего процесс гидролиза фосфодиэфирных связей фосфолипидов, входящих в состав биологических мембран. осн3 н<
NH,.
LY 311 727.
На основе бензокарбазолов XVII, получены соединения структуры XVIII и XIX [15], использованные в работе [16] для синтеза аналогов эллиптицина.
— БИБЛИОТЕКА '.
Среди этих аналогов обнаружена цитостатическая активность соединений (CXXV и CXXVI) и противоопухолевая активность (соединение CXXVII). сн3 сн3о. н сн3 Эллиптицин.
В работе [44] на основе реакции Неницеску получают 2-метил-З-бен-зоил-5-оксибензофураны CXXVIII, которые являются исходными соединениями для синтеза гидрохлоридов 2-метил-3-бензоил-4-диалкиламинометил-5-гидроксибензофуранов CXXIX.
Полученные соединения структуры CXXIX проявили заметную мест-ноанестезирующую активность.
Исследование [45] посвящено разработке нового препаративного синтеза производных бензофуро[3,2-е]пиридина и получению ключевых соединений СХХХ, которые по данным фармакологического изучения проявили слабую психотропную активность. сн3о^ н.
СХХХ R.
Резюмируя все вышеизложенное, следует еще раз отметить, что интерес к реакции Неницеску вполне оправдан: вариации исходных компонентов приводят к новым гетероциклическим соединениям, интересным как для изучения их химических свойств, так и для поиска биологически активных соединений.
Обсуждение экспериментальных результатов.
При изучении реакции Неницеску обычно, в той или иной мере, исследуется проблема влияния на ее ход и результаты структурных особенностей исходных енаминов или хинонов, причем, как это видно из литературного обзора, вариации енаминов реализованы в значительно большей степени. Из хинонов преимущественно использовались производные бензои нафтохинона [2,3].
В настоящей работе для исследования реакции Неницеску использованы как принципиально новые хиноны, так и новые енамины.
В качестве новой хинонной компоненты нами выбраны гетероциклические хиноны, которые ранее в реакции Неницеску практически не использовались1.
Введение
таких хинонов в реакцию привлекало нас возможностью синтеза новых систем, в которых пиррольный (или фурановый) циклы были бы аннелированы с исходным гетероциклом. Кроме того, нас интересовала зависимость направления реакции от характера гетероатома в хиноне.
В качестве исходных хинонов нами выбраны бензимидазолхинон (4,7-диоксобензимидазол), индазолхинон (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол), а также бензофуранхинон (3-метил-4,7-диоксобензофуран).
Во второй части работы в качестве енаминовой компоненты использовали енамины а-оксолактамов, отличающиеся наличием электроноакцепторной (CONH) группы в «-положении и, соответственно, необычным для енаминовой системы распределением электронной плотности.
1 Единственная работа, в которой были в качестве исходных соединений использованы производные бензимидазолхинона, опубликована в [46] выполнена без подробного спектрального анализа образующихся продуктов и обсуждения возможных направлений протекания реакции Неницеску, которая для несимметричных хинонов может давать самые различные конденсированные индольные и бензофурановые производные.
Гетероциклические хиноны в реакции Неницеску.
Основные выводы.
1. Впервые в реакции Неницеску в качестве хиноновой компоненты использованы гетероциклические хиноны такие, как: бензимидазолхинон (4,7-диоксобенимидазол), индазолхинон (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол), а также бензофуранхинон (3-метил-4,7-диоксобензофуран). Установлено, что в случае использования в реакции Неницеску бензимидазолхинона протекает исключительно индольная циклизация. Индазолхиноны и бензофуранхинон конденсируются с енаминами с образованием как индол-, так и бензофуран-содержащих трициклических соединений. При конденсации енаминов с ин-дазолхинонами синтезированы производные новой гетероциклической системы — пирроло[2,3-е]индазолы. Показана зависимость направления реакции от характера заместителей в енамине и гетероатома в исходном гетероциклическом хиноне. Разработан препаративный метод синтеза новых трициклических соединений, содержащих фрагменты индола и бензофурана, представляющие интерес для биологического изучения, а также для синтеза на их основе новых функциональных производных этого ряда.
2. Впервые в качестве енаминовой компоненты были исследованы енамины а-оксолактамов — 3-пиперидино-5,6-дигидропиридин-2-(1Н)-он и 3-пипериди-но-1,5,6,7-тетрагидроазепин-2-он, содержащие в а-положении электроноак-цепторный лактамный карбонил. Установлено, что их использование протекает с образованием пиридои азепинобензофуранов. Обнаружена необычная и неизвестная ранее для реакции Неницеску, трансформация промежуточных циклических гидрохинон-адцуктов в производные пирролои пири-дохроменов.
3. Установлено, что при последовательной обработке хроменопиридинов хлор-ацетилхлоридом и первичным арилалкиламином протекает рециклизация в неизвестные ранее производные пиридопиразиндионов. Препаративность разработанного метода позволяет получить разнообразные производные, включающие в свою структуру фрагмент 2,5-дикетопиперазина для биологического изучения.
4. Изучены альтернативные направления взаимодействия хинонов с енаминами с привлечением, в первую очередь ЯМР-спектроскопических, исследований, что позволило расширить представления о механизме реакции Неницеску.
5. Фармакологическое изучение полученных соединений показало, что среди производных хроменопиридина и пиперазин-2,5-диона обнаружен ряд веществ, обладающих выраженной противоязвенной активностью. Установлено, что соединение 9-ацетокси-4-(2-пиперидиноацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-хромено[3,4-Ь]пиридин-5-он проявляет умеренные седативные и миоре-лаксирующие свойства. Показано, что 1,2-диметил-3-этоксикарбонил-5-окси-6,8-дифенилпирроло[3,2-е]индазол обладает заметной цитотоксической активностью.
