Патогенез, клиника, диагностика и лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

Бремя сочетанной инфекции туберкулеза и ВИЧ растет в странах западной Европы, где высок уровень распространенности ВИЧ-инфекции (Kruijshaar М.Е., 2011). В странах с широкой распространенностью ВИЧ-инфекции отмечается рост числа случаев туберкулеза, особенно в странах Африки южнее Сахары. (Nunn Р., 2005).

Многие авторы отмечают сложность диагностики туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией (Алшинбаева Г. У., 2000, Пахунова И. И., 2002, Ерохин В. В., 2005, Abella’n-Marti'nez J., 2009, Зимина В. Н., 2010, Marchie Т.Т., 2010). Диагностика затрудняется и тем, что туберкулез, развивающийся на стадии СПИДа, в 50 — 70% случаев носит внелегочный характер (Rana F.S., 2000, Sharma S.K., 2004, Майорова М. О., 2011).

Летальность от туберкулеза и связанных с ним причин у лиц с ВИЧ-инфекцией колеблется от 22 до 34% (Demisse М. et al., 2001, Ansari N., 2002, Murray J., 2007). Отмечено, что морфологическая картина туберкулезного воспаления по мере прогрессирования иммунодефицита теряет черты специфичности (Зюзя Ю.Р., 2006). Большинство авторов описывают атипичность клинических проявлений туберкулеза с преобладающим поражением органов лимфатической системы у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, особенно на стадии СПИДа (Щелканова А.И., 2003, Борзенко A.C., 2003, Покровский В. В., 2003).

Туберкулез на фоне ВИЧ — инфекции значительно реже излечивается, и в 30% приводит к рецидиву (Nagai Н., 2003). Важную роль в лечении туберкулеза 7 большинство авторов придают ВААРТ, применение которой снижает уровень летальности на 63% (Уе1азсо М., 2009).

Цель работы.

Совершенствование принципов диагностики и лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией на основании современных данных о патогенетических механизмах его возникновения и течения, а также применения комплексного подхода к терапии сочетанных инфекций.

Задачи.

1. Обобщить 10-летние (2001;2011 гг.) результаты диагностики, лечения и длительного наблюдения за больными туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

2. Изучить патогенетические механизмы развития, а также клинические и морфологические особенности прогрессирования туберкулеза у больных на разных стадиях ВИЧ-инфекции.

3. Оценить влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на течение и эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, глубины иммуносупрессии, давности и распространенности туберкулеза, наличия лекарственной устойчивости МБТ, социально-демографических показателей.

4. Определить особенности развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.

5. Оценить эффективность и безопасность противовоспалительной гормональной терапии в лечении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

6. Разработать тактику диагностических и лечебных мероприятий у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна.

Впервые на основании клинико-морфологических сопоставлений и результатов длительного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией выявлены этапы прогрессирования и генерализации туберкулеза.

Впервые в Российской Федерации проведена оценка эффективности применения ВААРТ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, давности, распространенности туберкулеза, наличия лекарственной устойчивости МБТ, а также обоснованы сроки начала ВААРТ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией и доказана перспективность ее раннего применения,.

Предложен метод тест-терапии преднизолоном для диагностики воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ.

На основании полученных результатов обоснована эффективность и безопасность применения преднизолона в схемах патогенетического лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

Разработан алгоритм ранней диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость.

В работе на основании клинико-морфологических сопоставлений обоснованы клинические представления о механизмах генерализации (прогрессирования) туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, позволяющие проводить раннюю диагностику и прогнозировать течение туберкулеза у изучаемой категории больных.

На большом клиническом материале (572 больных) показана эффективность комбинированного антиретровирусного и противотуберкулезного лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Установлено, что оптимальным сроком начала антиретровирусной терапии при туберкулезе у больных ВИЧ-инфекцией является второй месяц от начала противотуберкулезного лечения.

Доказана перспективность применения преднизолона в комплексном лечении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в качестве эффективного и безопасного метода патогенетической терапии, приводящего к более быстрой и выраженной регрессии воспалительных изменений в пораженных туберкулезом органах.

Обосновано проведение тест-терапии преднизолоном для дифференциальной диагностики туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) и прогрессирования туберкулеза, обусловленного лекарственной устойчивостью МБТ на фоне начала ВААРТ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Клинические формы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией находятся в прямой зависимости от степени иммуносупрессии с преобладанием генерализованных форм на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, при этом наиболее частой локализацией являются лимфатические узлы различной локализации.

2. Туберкулез, развивающийся на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, характеризуется преобладанием продуктивного типа воспаления, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции в морфологической картине туберкулеза преобладает альтеративное воспаление. Переходным уровнем между продуктивными и альтеративными реакциями следует считать уровень СБ4-лимфоцитов в 200 кл/мкл.

3. В течении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией имеются последовательно сменяющие друг друга этапы преимущественно лимфогенного и гематогенного распространения МБТ.

4. Высокоактивная антиретровирусная терапия является эффективным компонентом комплексного лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, раннее назначение которой позволяет снизить летальность при генерализованных формах туберкулеза.

5. Воспалительный синдром восстановления иммунитета развивается у 17% больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, начинающих ВААРТ. Наличие лекарственной устойчивости МВТ не является критерием исключения всви.

6. Применение преднизолона повышает эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией и не оказывает иммуносупрессивного влияния на течение ВИЧ-инфекции.

Внедрение результатов исследования.

Направлена заявка на изобретение № 2 011 131 614/17 от 27.07.2011 «Способ определения воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии». Результаты исследований внедрены в клиническую практику Санкт-Петербургской городской туберкулезной больницы № 2, учебный процесс кафедры инфекционных болезней Казанского медицинского университета и кафедры фтизиатрии Военно-медицинской Академии им. С. М. Кирова.

Апробация результатов исследования.

Основные положения работы доложены и обсуждены на конференции.

СПб НИИ фтизиопульмонологии (20−21.04.2006), заседании научного общества фтизиатров С.-Петербурга (19.10.2006), XVI национальном конгрессе по болезням органов дыхания, II конгрессе Евроазиатского респираторного общества (14−17 11.2006 года, Санкт-Петербург), 11th European AIDS conference EACS (October 24−27.2007 Madrid, Spain), 3-й международной германороссийской конференции Форума Кох — Мечников «Современные тенденции в.

11 инфекционной патологии" (19−20.11.2007), 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (3−6 02. 2008 г. Бостон США), конференции «Социально значимые инфекции» (26.05.09 Санкт-Петербург), конференции Виноградовские чтения «Проблемы ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов в начале XXI века» (23.09.2009, Санкт-Петербург), 8 Nordic-Baltic congress of infectious diseases, (22−26.09.2009, Санкт-Петербург), 12th European AIDS conference/EACS ' 2009, Cologne, Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (21−23.10.2010, Санкт-Петербург), 2-й международной конференции «Интегративный подход к проблемам туберкулеза и ВИЧ-инфекции» (12−13.05.2011, г. Гомель, Республика Беларусь), 11 национальном съезде фтизиатров (1−3.06.2011, Москва).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 39 научных работ, в том числе 2 монографии и 12 работ, опубликованных в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора.

Материалы, использованные в диссертации, получены в результате собственных исследований автора. Автором определены цель и задачи работы, дизайн исследования, проведены поиск и анализ литературы, сбор, анализ, обобщение и математико-статистическая обработка полученных материалов. Автор лично обработал клинические данные по 1537 больным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, участвовал в лечении этих пациентов.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация изложена на 234 страницах текста, состоит из введения,.

ВЫВОДЫ.

1. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (СБ4-лимфоциты более 500 кл/мкл) у больных туберкулезом преобладает изолированное поражение органов грудной клетки, представленное в большинстве случаев инфильтративным (36,3%) и диссеминированным туберкулезом легких (30,9%>). На поздних стадиях ВИЧ-инфекции (при уровне СБ4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл) с наибольшей частотой регистрируют туберкулез множественной локализации (63,2%), сочетающий поражение органов грудной клетки и внелегочные локализации туберкулеза. При этом в структуре туберкулеза органов дыхания нарастает частота аденогенных форм туберкулеза. Среди клинических форм внелегочного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией преобладает поражение органов лимфатической системы (туберкулез внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов — у 24,4%, селезенки — у 16,0%), периферических лимфоузлов — у 12,8% пациентов).

2. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (СЭ4-лимфоциты более 500 кл/мкл) у больных туберкулезом в 95,5% случаев имеет место продуктивное гранулематозное воспаление, при снижении уровня С04-лимфоцитов менее.

200 кл/мкл в структуре туберкулезного воспаления регистрируют.

215 альтеративные реакции с выраженным экссудативным компонентом, доля которых при уровне СБ4-лимфоцитов менее 100 кл/мкл достигает 87,9%.

3. При генерализации (прогрессировании) туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией происходит последовательная смена легочной, лимфогенной и гематогенной фаз распространения. Риск развития генерализации туберкулеза зависит от исходного уровня С04-лимфоцитов, а ее тип (лимфогенный или гематогенный) — от динамики его снижения: при снижении уровня С D4-лимфоцитов развивается преимущественно гематогенная, при отсутствии снижения — лимфогенная генерализация туберкулеза.

4. Применение ВААРТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией повышает эффективность лечения туберкулеза, увеличивая долю больных с клиническим улучшением в течении туберкулеза до 66,3% (25,7% в группе сравнения, р<0,05), снижая уровень летальности до 16,3% (36,3% в группе сравнения, р<0,05), в том числе и у пациентов с лекарственной устойчивостью МВТ и распространенными полиорганными формами туберкулеза. Проведение ВААРТ снижает частоту обострений и рецидивов туберкулеза.

5. Оптимальным сроком начала ВААРТ является второй месяц от начала противотуберкулезной терапии. Начало ВААРТ на первом месяце противотуберкулезной терапии сопровождается более высоким уровнем летальности, а увеличение временного интервала между началом противотуберкулезного и антиретровирусного лечения приводит к увеличению доли больных с хроническим течением туберкулезного воспаления, при этом снижается доля больных, имеющих «клиническое улучшение» в течении туберкулеза.

6. Воспалительный синдром восстановления иммунитета развивается у 17,0% больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, начинающих ВААРТ. Риск развития ВСВИ зависит от исходного уровня С04-лимфоцитов и вирусной нагрузки ВИЧ в начале лечения.

7. Наличие лекарственной устойчивости МБТ не является критерием исключения диагноза туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома восстановления иммунитета, что может быть подтверждено проведением преднизолонового теста.

8. Применение преднизолона в схеме патогенетического лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией приводит к более быстрой и выраженной регрессии воспалительных изменений в пораженных туберкулезом органах, не оказывая негативного влияния на течение ВИЧ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных ВИЧ-инфекцией с уровнем С04-лимфоцитов менее 200 кл/мкл следует проводить поиск внелегочных локализаций туберкулеза, обращая внимание на поражение периферических и абдоминальных лимфоузлов.

2. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при подозрении на туберкулез целесообразно выполнять бактериологическое исследование мокроты, отделяемого свищей лимфоузлов, мочи и других биологических жидкостей.

3. В связи с сохраняющейся высокой частотой бактериовыделения у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции следует проводить лечение туберкулеза в противотуберкулезных стационарах, а не в инфекционных службах.

4. У пациентов с ВИЧ-инфекцией сочетание туберкулеза органов дыхания даже с одной внелегочной локализацией туберкулеза возможно рассматривать как генерализованный туберкулез.

5. В комплексное лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется включать высокоактивную антиретровирусную терапию.

6. У больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией целесообразно начинать.

ВААРТ на втором месяце противотуберкулезной терапии, в том числе и при выраженной иммуносупрессии и генерализованных формах.

217 туберкулеза.

7. В случае преобладания экссудативного компонента туберкулезного воспаления у больных ВИЧ-инфекцией показано применение преднизолона в схемах патогенетической терапии.

8. У больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом с ЛУ МБТ при ухудшении состояния на фоне начала ВААРТ рекомендуется проведение преднизолонового теста для дифференциальной диагностики ВСВИ.