Роль мутаций некоторых генов естественного и приобретенного иммунитета в течении впервые выявленного туберкулеза у детей и подростков

Заключение

.

В различных популяциях, проживающих на территории России, показатели заболеваемости туберкулезом сильно варьируют. Взаимосвязь определенных генетических маркеров с заболеваниями, в том числе и туберкулезом, не является однозначной. Это подтверждается положительными ассоциациями с туберкулезом различных генетических вариантов одних и тех же генов в разных по происхождению популяциях.

Так высокий показатель заболеваемости туберкулезом в 2009 году выявлен в республике Тыва, уровень которого превышает средний по России в 2,7 раза. Показатели заболеваемости туберкулезом на 100.000 населения составляли в 2007 году — 183,3- в 2008 г. — 185,5- в 2009 г. — 229,3, тогда как по Российской Федерации в эти же годы — 83,3- 85,1 и в 2009 году 82,6. В Республике Тыва особенно высокая заболеваемость отмечается среди коренных жителей, которая в 4−7 раз превышает остальное население [19]. Можно предположить, что наличие туберкулеза у детей в большей степени связано с различными генетическими дефектами иммунной системы, тогда как у взрослых ведущими являются другие факторы (экологический, социальный), но при этом не исключается влияние генетических дефектов [27].

Поскольку тувинская популяция является относительно изолированной географическая изолированность, транспортная), и в такой популяции будут накапливаться чаще одинаковые мутации, и генотип будет иметь меньшую вариабельность (панмиксия внутри популяции), то для анализа генетической составляющей в заболевании туберкулезом данная популяция представляет значительный интерес. Исторически туберкулез не является «коренной» болезнью данного региона и скорее всего, был занесен в результате миграционных процессов населения. Кроме того, хорошо известно, что в эволюционном развитии остаются те гены, которые способствуют наилучшей адаптации организма в среде его обитании. Поэтому наличие этих двух факторов (искусственное привнесение болезни и эволюционное развитие.

84 генотипа) может создавать повышенный шанс заболеваемости туберкулезом в данном регионе.

Европейская популяция является составной группой различных популяций, проживающих на европейской территории России. Панмиксия в ней очень высока из-за быстрой миграции населения, и генотип имеет большую вариабельность, по сравнению с изолированной тувинской популяцией. Представляется интересным оценить роль полиморфизма генов в развитии туберкулеза в этих двух популяциях. Развитие болезни является результатом взаимодействия двух генотипов и в данном исследовании генотипа человека с генотипом микобактерии туберкулеза. Результат такого взаимодействия можно оценивать по различным клиническим параметрам, а также иммунологическим показателям. Во многих исследованиях описывается ассоциация полиморфизма генов иммунного ответа человека с туберкулезом: НЬА-ОЯ2, НЬА-ВЮ5,1Ь-1 Яа А2/1Ь -1Ь (+ 3953) А1+, аллели 11 214-ТЗ65−11 378 гена 1Ь-12 [28- 51- 124- 160- 205]. Также исследовался уровень провоспалительных и противоспалительных цитокинов при туберкулезе (14- 99- 180- 190- 209- 210].

В данном исследовании мы определяли роль полиморфизма генов Ыгатр1, ШЫу, 1Ь-10 у детей и подростков тувинской и европейской популяций при туберкулезе в сопоставлении с уровнем провоспалительных (№N7, Т№а, 1Ь1 (3) и противовоспалительных цитокинов (1Ь-10) в сыворотке крови у больных туберкулезом и клиническими параметрами заболевания (форма и распространенность процесса, выделение МБТ из мокроты и характер течения заболевания).

В ходе работы были обследованы больные туберкулезом (61 чел.) и контактные (57 чел.) дети и подростки тувинской национальности — всего 118 человек. Также дети и подростки из европейской части России: больные туберкулезом, находящиеся на стационарном лечении в Центральном НИИ туберкулеза РАМН (европейская популяция) — 135 человек, не больные туберкулезом (группа сравнения) — 51 человек.

В тувинской популяции, в группе больных детей и подростков встречались следующие формы туберкулеза: ИТ — 34,0% (ср.возр. — 15,8 лет), ОТ — 26,0% (ср.возр. — 15,5 лет), ТВГЛУ — 12,0% (ср.возр. — 11,16 лет), ПТК -28,0% (ср.возр. — 14,5 лет). В европейской популяции, в группе больных детей и подростков было следующее распределение форм туберкулеза: ИТ -24,5% (ср.возр. — 15,4 лет), ОТ — 21,0% (ср. возр. — 12,3 лет), ТВГЛУ — 27,5% (ср.возр. — 8,31 лет), ПТК -6,0% (ср.возр. — 8,9 лет) и больные с «другими формами ТБ» — 21,0% (ср.возр. — 12,0 лет).

При сравнении генотипов мутаций INT4 гена Nrampl, D543N гена Nrampl, +874 гена IFNy и 1082 гена IL-10 в тувинской популяции оказалось, что разницы между больными и контактными детьми по частоте встречаемости генотипов по каждой мутации не обнаружено. В обеих группах наблюдалась практически одинаковая частота встречаемости указанных генотипов.

В европейской популяции при сравнении тех же мутаций между группами больных и здоровых инфицированных детей и подростков выявлено достоверное различие в следующих генотипах: генотип С/С сайта INT4 гена Nrampl и два генотипа А/А и Т/Т сайта +874 гена IFNy. Так генотип С/С сайта INT4 гена Nrampl и генотип Т/Т сайта +874 гена IFNy достоверно чаще встречались в группе здоровых инфицированных детей и подростков, по сравнению с больными туберкулезом (% -6,45, р<0,05- л x -4,26, р<0,05). Для генотипа С/С сайта INT4 гена Nrampl отношение шансов заболеть туберкулезом было 8,8% (OR=0,088), а для генотипа Т/Т сайта +874 гена IFNy — 17% (0R=0,17). При этом, чем меньше значение OR по отношению к единице (OR.

По литературным данным, ассоциация сайта INT4 гена Nrampl с туберкулезом характерна для Африканских популяций [64- 85- 199].

Европейская популяция по мутации INT4 гена Nrampl не показала ассоциацию с туберкулезом, однако именно в ней частота генотипа С/С была.

86 выше (8%) у здорового контроля по сравнению с больными туберкулезом (4%) [182]. Для полиморфизма ШТ4 гена Игатр1 отношение шансов (СЖ) при суммировании данных (мета-анализ) всех исследований за период 19 982 004 года равнялся 1,14 [132], что является низкой ассоциацией с туберкулезом.

Для азиатских популяций ассоциация с туберкулезом характерна для мутации З’иТЫ и Э5431Г, что было показано при мета-анализе литературных данных с 1998;2004 года [132]. По данным нескольких исследований выявлено, что аллель, А сайта Э543Ы достоверно чаще встречается в азиатских популяциях (на основе 7 работ) — 12% у больных и 8% у здоровых, против 3% у больных и 1,7% в группе здоровых европейской популяции. При подсчете (Ж для всех популяций он равнялся 1,65, что дает среднюю ассоциацию с туберкулезом.

В нашем исследовании аллель, А сайта Б543Ы гена Игатр1 в тувинской популяции встречался в 9% случаев у больных и в 4% у контактов, против 1,5% у больных и 1% у здоровых инфицированных европейской популяции.

Генотип А/А сайта +874 гена ШИу достоверно чаще встречался в группе больных туберкулезом детей и подростков, по сравнению со здоровыми инфицированными {% =5,34, р<0,05), при этом отношение шансов заболеть было высоко (СЖ=3,68), а относительный риск заболеть был в два раза выше у носителей данного генотипа, ЫЯ=2,32.

Нам представляется, что генотип С/С сайта ШТ4 гена Игатр1 и генотип.

Т/Т сайта +874 гена 1ПЧу, достоверно чаще встречающиеся у здоровых детей и подростков, проживающих на европейской части России, могут рассматриваться как генотипы резистентности к туберкулезу. Стоит учитывать, что это только генотип одной мутации, а не гаплотип всего гена.

Как ассоциируются остальные генотипы конкретного гена к туберкулезу пока еще не изучено. Стоит отметить отсутствие генотипа С/С сайта ШТ4 у больных и контактных детей и подростков тувинской популяции, что может свидетельствовать в пользу возможной повышенной чувствительности к.

87 туберкулезу лиц тувинской национальности [Рудко, 2004]. По литературным данным существует и ряд других мутаций гена Nrampl, которые ассоциируются с туберкулезом, но в разных популяциях эта ассоциация по-разному проявляется (5(CA)n, «TGTG"/del 3'UTR, +274 СТ). [66- 82- 110- 152- 204].

Результаты полученные при исследовании пакистанской популяции, в которой было показано, что при сравнении не болеющего контроля с пациентами, имеющими различные формы туберкулеза, генотип Т/Т сайта +874 IFN-y ассоциировался с легочным туберкулезом, имеющим минимальные поражения, а генотип А/А сайта +874 IFN-y ассоциировался с тяжелыми формами легочного туберкулеза и генерализованным туберкулезом [161].

По данным нашего исследования генотип Т/Т сайта +874 гена IFNy можно рассматривать как генотип резистентности, а генотип А/А сайта.

874 гена IFNy, как генотип чувствительности к туберкулезу. Так генотип.

А/А сайта +874 гена IFNy достоверно чаще встречался у больных туберкулезом детей и подростков по сравнению со здоровыми инфицированными, проживающими на европейской части России, а в тувинской популяции частота генотипа А/А доминировала над генотипом.

А/Т в обеих группах (больные и контактирующие с больными ТБ). Связывая избыточное наличие в тувинской популяции чувствительного генотипа А/А сайта +874 гена IFNy и отсутствие резистентного генотипа С/С сайта INT4 гена Nrampl и генотипа Т/Т сайта +874 гена IFNy возможно предположить, что они оказывают определенное влияние на сложившуюся тяжелую эпидемическую ситуацию в Республике Тыва. При этом данные генотипы ассоциируются с заболеваемостью туберкулезом в целом, а не с какими-то отдельными его формами. По литературным данным в испанской популяции гомозигота по аллелю, А сайта +874 гена IFNy ассоциировалась с повышенной чувствительностью к туберкулезу [99]. В популяции западной.

Африки мутация +874 гена IFNy была представлена доминированием.

88 генотипа А/А у больных туберкулезом [110]. В китайской популяции мутация ПТЧ-у (+874 А/Т) была представлена аллелем, А достоверно чаще в группе больных туберкулезом [194]. Тем самым наши данные по этому генотипу подтверждают данные ранее проведенных исследований.

Уровень цитокинов определялся до начала лечения у детей и подростков больных туберкулезом из Республики Тыва и проживающих на европейской части России. Также определяли уровень цитокинов в процессе лечения у детей и подростков европейской части России (для детей и подростков из Республики Тыва измерение уровня цитокинов в динамике не проводилось).

Уровень цитокинов (№N7, ТТМТа, 1Ь-1 (3 и 1Ь-10) в тувинской популяции до начала лечения показал достоверное различие только по одному цитокину — 1Ь-1(3 между группами контактов и больных туберкулезом детей и подростков, р<0,05. Так в группе контактных его уровень был достоверно выше, по сравнению с уровнем в группе больных туберкулезом. По остальным цитокинам разницы между этими двумя группами не было обнаружено.

Данные по уровню цитокинов у больных туберкулезом детей и подростков, проживающих в европейской части России, отличались от уровня цитокинов детей и подростков тувинской популяции. Уровень №N7 был достоверно выше у больных европейской популяции (р=0,0005), уровень 1Ь-10 был выше в тувинской популяции (р=0,014). По остальным цитокинам различий не наблюдалось.

Уровень изучаемых цитокинов (№N7, ТИБа, 1Ь-1р и 1Ь-10) в целом в группе больных туберкулезом европейской части России до начала лечения многократно превышал контрольные значения содержания цитокинов в сыворотке, указанные фирмой производителем тест систем. Уровень №N7 достоверно снижался к третьему месяцу лечения, и сохранялся на том же уровне к шестому месяцу. Снижение уровня 1Ь-10 отмечалось в более поздние сроки, достоверно к 6-му месяцу лечения. Уровень 1Ь-1(3 не претерпевал существенных изменений, а уровень Т№а достоверно возрастал как к третьему месяцу лечения, так и далее к шестому. При группировании больных по типам начала заболевания (бессимптомное, подострое и острое), клиническим формам туберкулеза (ИТ, ОТ, ТВГЛУ и «другие формы ТБ») и фазам процесса (инфильтрация, кальцинация и уплотнение) тенденции в изменении содержания №N7, 1Ь-10 и Т№а соответствовали таковым в группе больных в целом. Уровень 1Ь-1(3 достоверно снижался при успешном лечении туберкулеза у больных с острым началом заболевания и при лечении таких форм как ИТ, ОТ и «другие формы ТБ». При лечении ТВГЛУ уровень 1Ь-1р не изменялся притом, что положительная динамика туберкулезного процесса отмечалась и у этой группы больных. При анализе уровня цитокинов в зависимости от наличия МБТ, выяснилось, что до начала лечения уровень всех цитокинов у больных с наличием МБТ в мокроте не имел различий с больными, у которых не отмечалось выделения МБТ. Уровень №N7 и 1Ь-10 у больных МБТ (+) и МБТ (-) достоверно снижался в процессе лечения, уровень Т№а достоверно повышался к шестому месяцу химиотерапии лишь у больных МБТ-, а уровень 1Ь-1|3 оставался неизменным. Влияние фактора наличия распада легочной ткани не отразилось на уровне содержания цитокинов. При изучении влияния фактора выраженности туберкулиновой чувствительности на уровень цитокинов (дети с нормергией и гиперергией) выяснилось, что достоверной разницы между уровнем всех цитокинов в этих группах не было. Тенденция изменения уровня цитокинов соответствовала общей группе больных туберкулезом.

Среди изученных цитокинов (№N7, ТЫБа, 1Ь-1(3 и 1Ь-10) у детей и подростков европейской популяции динамические изменения №N7 оказались наиболее показательными. По нашему мнению снижение в процессе лечения у больных туберкулезом уровня №N7 может служить дополнительным критерием успеха химиотерапии. Особенно четко это прослеживалось при динамическом изменении его уровня в группе больных туберкулезом, выявленных в фазе уплотнения.

Проводя наше исследование, мы ожидали снижения уровня провоспалительных цитокинов в процессе лечения, однако уровень TNFa повышался. Известно, что в процессе воспаления первично вырабатываются такие цитокины как IL-1, TNFa (макрофаги), которые в дальнейшем активизируют выработку IFNy (Т-клетки). Мы предполагаем, что при проведении химиотерапии инфекционная нагрузка снижается и поэтому идет снижение уровня IFNy, однако МБТ полностью не исчезает, поэтому уровень TNFa может оставаться повышенным, поддерживая механизмы защиты. Так повышение уровня TNFa в процессе лечения может быть связано с тем, что TNFa ингибирует рост микобактерий туберкулеза в легких человека, а при уменьшении его уровня начинается рост микобактерий.

В экспериментах было показано также, что повышение уровня TNFa наблюдается как при наличии живой микобактерии, так и при наличии ее компонентов [102], а нейтрализация TNFa подавляет рост гранулем, повышая чувствительность к туберкулезной инфекции с последующими осложнениями.

Литературных данных, сопоставляющих полиморфизм гена IFNy и уровень сывороточного IFNy с клинической характеристикой туберкулезного процесса, нами не обнаружено. Уровень цитокинов в супернатантах стимулированных макрофагов сопоставлялся с кожными реакциями (PPD+,.

PPD-) и у MDR больных [99- 190−201]. Для генотипа А/Т сайта +874 гена.

IFNy был отмечен сниженный уровень IFNy у пациентов с PPD+ и PPD-, имеющих гомозиготу по аллелю А, по отношению к другим генотипам (А/Т и Т/Т) [99]. В исследованиях [98- 134- 150] изучали содержание специфических IFNy-синтезирующих клеток среди субпопуляций лимфоцитов CD4+ и CD8+ в сопоставлении с данными кожных проб.

Динамические изменения уровня IFNy на разных сроках противотуберкулезной терапии, как и в нашем исследовании, также.

91 проводились [133]. С помощью метода QuantiFERON-TB Gold In-tube было установлено, что уровень IFNy в процессе лечения снижается, его снижение соответствовало рентгенологической картине улучшения, но при этом другие клинические характеристики туберкулезного процесса не рассматривались.

Мы выделили две группы больных, имеющих диаметрально противоположные клинические характеристики туберкулеза легких и органов дыхания с целью сравнения полиморфизма сайта +874 гена IFNy и.

1082 гена IL-10, уровня IFNy и IL-10 в сыворотке крови и клинической картины заболевания. Первая группа из 10 человек больных туберкулезом детей и подростков имела острое начало заболевания, фазу инфильтрации, распад легочной ткани, выделяла МБТ. Во второй группе (8 человек) заболевание носило бессимптомное начало, процесс находился в фазе уплотнения, распада не определялось и МБТ не выделялись, активность процесса сохранялась. Было показано, что в первой группе больных с тяжелым течением туберкулеза уровень IFNy при генотипе А/Т сайта +874 гена IFNy был выше на 10%, по сравнению с уровнем IFNy при генотипе А/А на момент поступления в клинику, однако малое число наблюдений не позволило показать достоверность указанной тенденции по уровню IFNy.

Генотип А/А и A/G, сайта -1082 гена IL-10 не оказывал влияния на уровень.

IL-10 в сыворотке и не прослеживалось взаимного регулирования уровня сывороточного IFNy и IL-10. Во второй группе больных с более благоприятной клинической картиной уровень IFNy при генотипе А/Т сайта.

874 гена IFNy был в 1,75 раза (р=0,023) выше, по сравнению с уровнем.

IFNy при генотипе А/А на момент поступления в клинику. Влияния генотипа.

А/А и A/G сайта -1082 гена IL-10 на уровень IL-10 в сыворотке также не прослеживалось. Хотя сравнение первой и второй групп больных, имеющих генотип А/Т сайта +874 гена IFNy, не выявило достоверных различий в уровне сывороточного IFNy, отмечена тенденция этого процесса. Генотип.

А/А в этих двух группах достоверно отличался по уровню IFNy. Так в группе больных со скудной клинической симптоматикой уровень IFNy был.

92 достоверно ниже, по сравнению с группой больных с выраженной клинической картиной (р=0,005). Генотип A/G сайта -1082 гена IL-10 характеризовался достоверно более низким уровнем IL-10 в сыворотке у больных второй группы (р=0,042).

Таким образом, комплексное иммуно-генетическое и клиническое исследование позволило выявить влияние генетической компоненты на уровень цитокинов у впервые выявленных больных туберкулезом детей и подростков и взаимосвязь с выраженностью клинической симптоматики. Было показано, что роль полиморфизма +874 гена IFNy заключается во влиянии его на уровень цитокина IFNy при развитии туберкулеза до лечения, и этот уровень меняется в зависимости от аллельных вариантов и тяжести течения туберкулезного процесса при естественном развитии болезни.

Влияние полиморфизма на уровень цитокина нивелируется более сильным и эффективным компонентом, которым являются химиопрепараты, приводящие к более быстрому снижению инфекционной нагрузки с последующим заживлением туберкулезного воспаления, чем это могло бы происходить при естественном течение процесса.

По нашему мнению дальнейшее исследование возможной роли сочетания генотипов А/Т сайта +874 гена IFNy и A/G сайта -1082 гена IL-10 при увеличении числа наблюдений может позволить выявить предполагаемое положительное влияние данного протяженного гаплотипа на течение туберкулезного процесса. Данное предположение согласуется с результатами некоторых исследований. Так у колумбийцев генотип А/А сайта -1082 гена IL-10 и аллель Т сайта +874 гена IFNy ассоциировался с туберкулезным плевритом [113]. Генотип Т/Т ассоциировался с высоким уровнем IFNy и реже встречался у больных туберкулезом по сравнению со здоровым контролем у сицилийцев [138]. У китайцев генотип А/А сайта +874 гена IFNy чаще встречался у больных туберкулезом (Р<0.001, OR=3.79), и продуцировал меньший уровень IFNy [194]. А для IL-10 гаплотип GCC,.

93 образованный мутациями -1082 (G/A), -819(С/Т) и -592 (С/А), показал слабую ассоциацию вместе с генотипом А/А сайта +874 гена IFNy с внелегочным туберкулезом у китайцев. Было определено, что фактор транскрипции NFkB был связан с аллелем Т сайта +874 гена IFNy, который был представлен в группе здорового контроля [169]. Снижение уровня IFNy отмечалось для гомозиготы по аллелю А, по отношению к другим генотипам (А/Т и Т/Т) у больных испанцев [99].

Заболевание человека туберкулезом зависит от многих факторов и со стороны организма хозяина находится под полигенным контролем. Известна ассоциация HLA-DR аллелей с развитием заболевания. [28- 160−33- 145- 179]. В работе Delgado и соавторов удалось представить конкретный механизм влияния аллельного варианта DQB*0503 на функциональную активность кодируемого протеина, который имеет слабую аффинную связываемость с ESAT-6, что выражается в низком уровне IFNy [96]. Показана роль полиморфизма гена VDR [205] и роль самого витамина D3 [167], TOJIJI-2 рецепторов (TLR2 753N) и адаптерного протеина TIRAP сигнального пути TOJIJI-2 и ТОЛЛ-4 рецепторов [125- 154], полиморфизма промотерного региона DC-SING рецептора дендритных клеток [60] и генов SFTPA1 SFTPA2, кодирующих белки сурфактанта [105- 143]. Поэтому в дальнейшем было бы интересно провести исследование, сопоставляющее полученные нами данные с одним из выше перечисленных кандидатов.

1. Генотип С/С сайта ППГ4 гена № 1АМР1 и генотип Т/Т сайта +874 гена №N7 достоверно чаще встречаются у здорового контингента европейской части России (8% и 8%, соответственно) по сравнению с больными туберкулезом детьми и подростками (1% и 1%, соответственно). Эти генотипы являются маркерами резистентности в отношении туберкулезной инфекции. Отсутствие выявленных генотипов в тувинской популяции определяет повышенную заболеваемость туберкулезом коренного населения Республики Тыва.

2. Генотип А/А сайта +874 гена №N7 является маркером предрасположенности к заболеванию туберкулезом в обследованной группе детей и подростков европейской популяции. Наличие этого генотипа у большинства обследованных здоровых детей и подростков в тувинской популяции (84%) может способствовать повышенной заболеваемости туберкулезом коренной национальности. При этом, данный генотип ассоциируется с заболеванием туберкулезом в целом, а не с отдельными его формами.

3. Сравнение уровня цитокинов (№N7, Т№а, 1Ь-1р, 1Ь-10) у европейской и Тувинской популяций до начала противотуберкулезной химиотерапии показало, что только уровень №N7 у больных тувинской популяции до начала лечения был достоверно ниже (р=0,0005), чем у больных европейской популяции.

4. Успешная противотуберкулезная химиотерапия приводила к достоверному снижению уровня ПТМу и 1Ь-10 к 6-му месяцу пребывания в стационаре, уровень 1Ь-1|3 не изменялся, а уровень Т№а достоверно возрастал. Наиболее значимым для оценки тяжести туберкулезного процесса и эффективности проводимой терапии оказался №N7, уровень которого у больных туберкулезом детей и подростков достоверно снижался на 20% в процессе химиотерапии.

5. У больных со скудной клинической картиной уровень сывороточного №N7 при генотипе А/Т сайта +874 гена ШЫу в 1,75 раза (р=0,023) выше, по сравнению с уровнем №N7 при генотипе А/А до начала лечения. При сравнении групп больных со скудной и выраженной клинической симптоматикой получены достоверные различия (р=0,005) по уровню №N7 при генотипе А/А сайта +874 гена ШЫу: уровень №N7 был в 1,4 раза выше при выраженной клинической симптоматике.

1. Аксенова В. А., Мейснер А. Ф. Туберкулез у детей в России на рубеже XXI века // Педиатрия. 2002. — № 5. — С. 4−6.

2. Александрова Ю. Н. О системе цитокинов // Педиатрия. 2007. — Т.86. — № 3. — С. 124−128.

3. Апт A.C., Кондратьева Т. К. Туберкулез: патогенез, иммунный ответ и генетика хозяина// Молекулярная биология. 2008. Т.42. — № 5, С.1−11.

4. Бережков Л. Ф. Физиология и патология подросткового периода // В сб.: Туберкулез у подростков (раннее выявление, профилактика, особенности клинического течения). Труды ЦНИИТ. — том XL, 1984. — С.40−43.

5. Богданова Е. В. Туберкулез у детей раннего и дошкольного возраста из семейного контакта: Автореф. дис.. канд. мед. наук. -М., 1998.

6. Гунтупова Л. Д., Борисов С. Е., Купавцева Е. А., и соавт. Цитокиновый профиль при гранулематозных болезнях легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. — № 6. — С. 10−13.

7. Дятлова Н. С. Заболеваемость туберкулезом на спаде эндемии: Дисс. докт. мед. наук. М., 1974. — 268 с.

8. Еремеев В. В., Майоров К. Б. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию // Пробл. туб. -2002. -№ 3. С. 54−58.

9. Заболотных Н. В. Экспериментальное обоснование перспективных технологий терапии туберкулеза с использованием рекомбинантных интерлейкинов и синтетического дипептида бестима: дис.. д-ра мед. наук. -СПб. 2003.-219с.

10. Кисина Т. Е., Фрейдлин И. С., Кноринг Б. Е. и др. Особенности субпопуляционного состава циркулирующих лимфоцитов у больных туберкулезом с различным пролиферативным ответом на туберкулин // Мед. иммунология. 2004. -Т.6,№ 3−5. -С.312−313.

11. Кноринг Б. Е. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом и его роль в диагностике, прогнозировании течения и иммунокоррекции терапии: автореф. дис.. д-ра мед. наук. СПетербург. — 1996.

12. Кноринг Б. Е., с соавт. Определение состояния иммунитета и уровней |цитокинов для оценки течения туберкулеза легких // Пособие для врачей. Шб. 1998.

13. Кноринг Б. Е., Елькин A.B., Смирнов М. Н., с соавт. Иммунокоррекция ронколейкином при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. 1999. -№ 5. — С.26−29.

14. Кноринг Б. Е., Симбирцев A.C., Сахарова И. Я., с соавт. Изменения в продукции интерлейкина l?, фактора некроза опухоли-a и интерлейкина2 в зависимости от состояния иммунитета у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1999. — № 4. — С.31−35.

15. Кноринг Б. Е., Титаренко О. Т., Сахарова И. Я., с соавт. Взаимосвязь продукции цитокинов и активности аденозиндезаминазы при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. — 2000. — № 3. — С.38- 41.

16. Кноринг Б. Е., Фрейдлин И. С., Симбирцева A.C. и др. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких // Медицинская иммунология. -2001. -Т.З. -№ 1. -С. 61−69.

17. Массино C.B. Основные этапы развития борьбы с туберкулезом в СССР // Руководство по туберкулезу. Лапина Л. И., Массино C.B. М., 1962. t.IV. С.9−25.

18. Матракшин А. Г., Поспелов Л. Е., Цой К. Н., с соавтор. Изучение генотипа у больных туберкулезом издоровых ревакцинированных БЦЖ детейтувинской национальности // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -1999.-№ 1.-С. 25−27.

19. Маянский А. Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопато-генетические аспекты) // Иммунология. 2001. — № 2 — С.53−63.

20. Маянский Л. Н., Роос Д., Кнайперс Т. Каспазонезависимый путь клеточной гибели нейтрофилов человек, индуцированных TNFa // ЦК и воспаление. 2003. — Т.2. — № 1. — С.29−35.

21. Митинская Л. А. Туберкулез у детей. М., 2004. — 195 с.

22. Незлин С. Е. Смертность от туберкулеза в Москве // Вопр. туб. 1930. -№ 1. — С. 80−82.

23. Овсянкина Е. С., Губкина М. Ф., Сон И. М. Профилактика и выявление туберкулеза у детей и подростков. М., 2008. — 215 с.

24. Погожева Л. М., Мурашкина Г. С., Новикова Н. М. и др. Туберкулез в Сибири в начале XXI века // Пробл. туб. И болезней легких. 2003. — № 5. -С. 51−64.

25. Поспелов Л. Е. Мишин В.Ю., Сайдулаев A.A., Нагорная Е. Д. Характеристика HLA системы антигенов у больных остропрогрессирующим туберкулезом легких. Материалы VII Российского съезда фтизиатров: «Туберкулез сегодня». М. — 2003. — С.56.

26. Поспелов Л. Е., Матракшин А. Г., Ларионова Е. Е., с соавтор. Ассоциация туберкулеза со специфичностями гена HLA-DRBIb различных регионах Тувы //Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. — № 7. -С.23−25.

27. Поспелов Л. Е., Серова Л. Д., Маленко А. Ф., Литвинов В. И. изучение связи распределения антигенов локуса DR системы HLA и туберкулеза в различных популяциях // Пробл. Туб. 1987. — № 10. — С. 54−56.

28. Пунга В. В., Капков Л. П. Туберкулез в России // Пробл. туб. 1999. — № 1. — С.4−6.

29. Рабухин А. Е. Эпидемиология и профилактика туберкулеза. М., 1957. -267 с.

30. Рудко A.A. Аллельные варианты генов подверженности к туберкулезу у тувинцев / Автореферат. Томск 2004.

31. Руководство по лечению туберкулеза у детей, для национальных программ борьбы с туберкулезом. ВОЗ. 2006. Женева.

32. Садыков A.C., Фондаминская Л. Д., Поспелов Л. Е., Маенко А. Ф. Антигены HLA при различных формах и вариантах течения туберкулеза легких // Пробл. Туб. 1999. — № 2 — С.6−1.

33. Салина Т. Ю., Морозова Т. И. Интерферон-у и IgG-антитела к M. Tuberculosis в сыворотке крови больных активным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. — № 11. — С. 43−45.

34. Сельцовский П. П. Динамика эпидемиологической обстановки по туберкулезу в г. Москве в конце 19 и 20 столетия // Научные труды к 75-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г. Москвы / под ред. В. И. Литвинова. М., 2001. — С.96−91.

35. Сельцовский П. П., Литвинов В. И. Социальные аспекты эпидемиологической ситуации по туберкулезу. М., 2004. — 222 с.

36. Сон И. М. Характеристика эндемии туберкулеза в Москве: Автореф. дис.. докт. мед. наук. М., 2002. — 47 с.

37. Тотолян A.A., Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы. Том 1-Й. -СПб.: «Наука». 1999. — 230 с.

38. Тотолян A.A., Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы. Том III—V. -Спб.: «Наука». 1999. — 390 с.

39. Туберкулез в Российской Федерации 2009 г. // Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации. М., 2010. — 223 с.

40. Туберкулез органов дыхания / под ред. А. Г. Хоменко. М., 1988. -575с.

41. Туберкулез у детей и подростков / под ред. Е. Н. Янченко, М. С. Греймер. -С.-П., 1999.-336 с.

42. Фирсова В. А. Туберкулез у подростков. М., 2010. — 223 с.

43. Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. М. И. Перельмана. -М., 2007.-512 с.

44. Ходзицкая В. К. Значение некоторых факторов при оценке туберкулиновой аллергии у детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции//Проблемы туберкулеза. 1991. № 3. С.23−25.

45. Чернеховская Н. Е., Свистунова А. С., Свистунов Б. Д. Туберкулез на рубеже веков. М., 2000. — 371 с.

46. Чучалин А. Г. Новые данные иммунных реакций при туберкулезе // РМЖ. 2004. — Т.12. — № 2- с.3−5.

47. Шилова М. В. Туберкулез в России в 2007 году. М., 2008. — 152 с.

48. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М.: «Медицина» 1999. — 606с.

49. Akahoshi M,. et al., Influence of interleukin-12 receptor betal polymorphisms on tuberculosis // Hum. Genet. 2003. — Vol.112. -P. 237−243.

50. Alcais A., Alter A., Antoni G. et al. Stepwise replication identifies a low-producing lymphotoxina allele as a major risk factor for early onset leprosy // Nature Genetics. 2007. — № 39. p. 517−522.

51. Alcais, A., Fieschi, C., Abel, L. and Casanova, J.L. Tuberculosis in children and adults: two distinct genetic diseases // Journal of Experimental Medicine. -2005.-Vol. 202. P.1617−1621.

52. Ansari A., Talat N., Jamil В., et al. Cytokine gene polymorphisms across tuberculosis clinical spectrum in Pakistani patients // PLoS One. 2009. -4(3):e4778.

53. Ates O., Musellim В., Ongen G., Topal-Sarikaya A. Interleukin-10 and Tumor Nercosis Factor-a gene polymorphism in tuberculosis // J.Clin.Immunol. -2008. -№ 28. P.232−236.

54. Awomoyi A.A., Marchant A., Howson J.M., et al. Interleukin-10, polymorphism in SLC11A1 (formerly NRAMP1), and susceptibility to tuberculosis // J. Infect. Dis. 2002. Vol.186. — P. 1808−1814.

55. Awomoyi A.A., Nejentsev S., Richardson A., et al. No association between interferon-gamma receptor-1 gene polymorphism and pulmonary tuberculosis in a Gambian population sample // Thorax. 2004. — Vol.59. — P.291−294.

56. Baghdadi J. El, Remus N., Benslimane A. et al. Variants of the human NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in Morocco // int. j. tuberc. Lung. Dis. 2003. — № 7(6). P.599−602.

57. Barbulescu Gabriela G., Badulescu Laurentia I. Clinical and epidemiological data in tuberculosis (TB) — AIDS patients // Europ. Resp. J. — 2005. — Vol. 26, Suppl. 40.— P. 2708.

58. Barreiro, L.B., Neyrolles, O., Babb, C.L., et al. Promoter variation in the DC-SIGN-encoding gene CD209 is associated with tuberculosis // PLoS Medicine. 2006. -№ 3:e20.

59. Beckhurst C., Evans S., Mefarlane A., Packo G. Factors influencing the distribution of tuberculosis cases in an inner London borough // Common Dis. Public Health. 2000.-v. 3 (l).-p. 28−31.

60. Bekker L. G., Maartens G., Steyn L. and G. Kaplan. Selective increase in plasma tumor necrosis factor-alpha and concomitant clinical deterioration after initiating therapy in patients with severe tuberculosis // J. Infect. Dis. -1998. -178:580−584.

61. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T., et al. Assessment of the interleukin 1 gene cluster and other candidate gene polymorphisms in host susceptibility to tuberculosis // Tuber. Lung. Dis. 1998. — 79(2):83−9.

62. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T., et al. Variations in the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans // N. Engl. J. Med. -1998. -Vol.338. 10:640−4.

63. Bellamy R., Ruwnede C., Corrah T., et al. Tuberculosis and chronic hepatitis B virus infection in Africans and variation in the vitamin D receptor gene. // J. Infect. Dis. 1999. — 179:721−724.

64. Bennett S., Lienhardt C., Bah-Sow O., et al. Investigation of environmental and host-related risk factors for tuberculosis in Africa: II. Investigation of host genetic factors // Am. J. Epidemiol. 2002. — 155:1074- 1079.

65. Bhatti N., Law M.R., Morris J.K. et al. Increasing incidence of tuberculosis in the United States. Implications for diagnosis and treatment // Clin. Chest. Med. 1989.-v. 10(3). -p.297−313.

66. Bidwell J., Keen L., Gallagher G., et al. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes and Immunity. -1999. № 1. -p.3−19.

67. Bidwell J.L., Wood N.A.P., Morse H.R., et al. Human cytokine gene nucleotide sequence alignments // Eur. J. Immunogenet. 1998. — 25:83−266.

68. Bidwell J.L., Wood N.A.P., Morse H.R., et al. Human cytokine gene nucleotide sequence alignments: supplement 1 // Eur. J. Immunogenet. 1999. -26:135−223.

69. Bidwell J.P. Nuclear matrix proteins and osteoblast gene expression // J. Bone Miner Res. 1998, — 13:155−167.

70. Blackwell J.M., and Searle S. Genetic regulation of macrophage activation: understanding the function of Nrampl (Ity/Lsh/Bcg) // Immunol. Lett. 1999. -65:73−80.

71. Blackwell J.M., Goswami T., Evans C.A.W., et al. SLC11A1 (formerly NRAMP1) and disease resistance // Cell Microbiol. 2001. — № 3(12):773−84.

72. Blackwell J.M., Searle S., Goswami T. and Miller E.N. Understanding the multiple functions of Nrampl // Microbes. Infect. 2002. — № 2:317−321.

73. Bonecini-Almeida M.G., Chitale S., Boutsikakis I., et al. Induction of in vitro human macrophage anti-Mycobacterium tuberculosis activity: requirement for IFN-gamma and primed lymphocytes // J. Immunol. 1998. -Vol.160, p.4490−4499.

74. Book Tuberculosis. 2007. — p.220−225.

75. Boussiotis V.A., Tsai E.Y., Yunies E.J., et al. IL—10 producihg T-cell suppress immune responses in anergic tuberculosis patients // J.Clin.Invest. -2000. -Vol.105. -P.1317−1325.

76. Bryder L. Below the Magic Mountain A Social History of Tuberculosis in Twentieth-Century Britain. 1988. — Oxford Univ Pr.

77. Bulat-Kardum L., Etokebe G.E., Knezevic J., et al. Interferon-gamma receptor-1 gene promoter polymorphisms (G-611AT-56C) and susceptibility to tuberculosis // Scand. J. Immunol. 2006. — 63(2): 142−50.

78. Buschman E., Skamene E. and Schurr E. Human genetics of infectious diseases: progress and prospects in The Genetic Basis of Common Diseases // Oxford University Press. 2002. — p. 181- 197.

79. Cardoso F.L., Antas P.R., Milagres A.S. et al. T-cell responses to the Mycobacterium tuberculosis-specific antigen ESAT-6 in Brazilian tuberculosis patients // Infect. Immun. 2002. — 70:6707−14.

80. Casanova J.L. and Abel. L. Genetic dissection of immunity to mycobacteria: the human model // Annu. Rev. Immunol. 2002. — 20:581−620.

81. Celia M. T. Greenwood, T. Mary Fujiwara, Lucy J. Boothroyd. Linkage of Tuberculosis to Chromosome 2q35 Loci, Including NRAMP1, in a Large Aboriginal Canadian Family // Am. J. Hum. Genet. 2000. — 67(2):405—416.

82. Cellier M., Prive G., Belouchi A., et al. Nramp defines a family of membrane proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. 1995. — 92:10 089−10 093.

83. Cervino C. L., Lakiss S., Sow O. and Hill V. S. Allelic association between the NRAMP 1 gene and susceptibility to tuberculosis in Guinea-Conakry // Ann. Hum. Genet. 2000. — 64:507−512.

84. Chan J., Flynn J.L. Nitric oxide in Mycobacterium tuberculosis infection. In: Fang F.C., editor. Nitric oxide and infection // New York: Kluwer Academic Plenum. 1999. — p. 281 -310.

85. Choi Y., Kim J.J. B cells activated in the presence of Thl cytokines inhibit osteoclastogenesis // Exp. Mol. Med. 2003. — 35:385−92.

86. Cohen S.B., Crawley J.B., Kahan M.C., et al. Interleukin-10 rescues T cells from apoptotic cell death: association with an upregulation of Bcl-2 // Immunology. 1997.-92(1): 1−5.

87. Condos R., Rom W.N., Liu Y., Schluger N.W. Local immune responses correlate with presentation and outcome in tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997.-p. 157−172.

88. Daley C.I. The typically «atypical» radiographic presentation of tuberculosis in advanced HIV disease // International Journal Tuberculosis Lung Diseas. -1995. -Vol. 76. N6. -p.475−476.

89. Davies P. The effects of poverty and ageing on the increase in tuberculosis // Arch. Chest. Dis. 1999. — v. 54 (2). — p. 168−171.

90. Davies R., Tocque K., Bellis M. et al. Historical declines in tuberculosis in England and Wales: improving social conditions or natural selection? // I.J. Tubercle Lung Dis. 1999. — v. 3 (12). — p. 1051−1054.

91. Delgado Julio C., Baena Andres Thim, Sok, and Goldfeld Anne E. Ethnic-Specific Genetic Associations with Pulmonary Tuberculosis // The Journal of Infectious Diseases. 2002. — 186:1463−1468.

92. Delgado, J.C., Baena, A., Thim, S. and Goldfeld, A.E. Aspartic acid homozygosity at codon 57 of HLA-DQ b is associated with susceptibility to pulmonary tuberculosis in Cambodia // Journal of Immunology. -2006. -176: 1090−1097.

93. Dieli F., Sireci G., Caccamo N., et al. Selective Depression of Interferon-g and Granulysin Production with Increase of Proliferative Response by Vg9/Vd2 T Cells in Children with Tuberculosis // The Journal of Infectious Diseases. 2002. 186:1835−1839.

94. Dolores Lopez-Maderuelo, Francisco Arnalich, Rocio Serantes, et al. Interferon-y and Interleukin-10 Gene Polymorphisms in Pulmonary Tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2003. — Vol.167, -p.970−975.

95. Dubaniewicz A. HLA-DR antigens in patients with pulmonary tuberculosis in northern Poland. Preliminary report // Arch. Immunol. Ther. Exp. 2000. -48(l):47−50.

96. Elif Kupeli, Demet Karnak, Sumru Beder, et al. Diagnostic Accuracy of Cytokine Levels (TNFa IL-2 and IFNy) in Bronchoalveolar Lavage Fluid of Smear-Negative Pulmonary Tuberculosis Patients // Respiration. 2008. — 75:7378.

97. Fleming M.D., Romano M.A., Su M.A., et.al. Nramp2 is mutated in the anemic Belgrade (b) rat: evidence of a role for Nramp2 in endosomal iron transport // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. — 95:1148−1153.

98. Fleming M.D., Trenor, C.C., Ill, Su M.A. et al. Microcytic anaemia mice have a mutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene // Nat. Genet. -1997. 16:383−386.

99. Floros J., Lin H.M., Garcia A., et al. Surfactant protein genetic marker alleles identify a subgroup of tuberculosis in a Mexican population // Journal of Infectious Diseases. 2000. — 182:1473−1478.

100. Franchimont D., Galan J., Gablina M. et all. Inhibition of Thl immune respons by glucocorticoids: dexame thosone selectively inhibits IL-12 indenced Stat 4 phosphorylation in T-Lymphocytes // J. Immunol. -2000. Vol. 164. — P. 1768−1774.

101. Fraser D.A., Bulat-Kardum L., Knezevic J., et al. Interferon-gamma receptor-1 gene polymorphism in tuberculosis patients from Croatia // Scand. J. Immunol. 2003. — 57(5):480−4.

102. Fulton S.A., Johnsen J.M., Wolf S.F., Seiburch D.S., Boom W.H. Interleukin-12 production by human monocytes infected with Mycobacterium tuberculosis: role of phagocytosis // Infectionis Immunology. 1996. — Vol.64. -№ 7. -p.2523−2531.

103. Gao P. S., Fujishima S., Mao, Xiao-Quan et al. Genetic variants of NRAMP1 and active tuberculosis in Japanese populations // Clin. Genet. 2000. -58:74−76.

104. Graham S. Cooke, Sarah J. Campbell, Jackson Sillah, et al. Polymorphism within the Interferon-y Receptor Complex Is Associated with Pulmonary Tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2006. — Vol 174. — p 339−343.

105. Grigg R N. The arcane of tuberculosis // Am. Rev. Tuberc. Respir. Dis. -1958.-v. 78.-p. 151−172.

106. Handbook of Tuberculosis: Immunology and Cell Biology / Edited by Stefan H.E. Kaufmann and Warwick J. Britton Copyright 2008 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim ISBN: 978−3-527−31 887−2- p295−33.

107. Henao M.I., Montes C., Paris S.C., Garcia L.F. Cytokine gene polymorphisms in Colombian patients with different clinical presentations of tuberculosis // Tuberculosis. 2006. -86(1):11−19.

108. Henderson R. A., Watkins S. C. and Flynn J. L. Activation of human dendritic cells following infection with Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol. 1997. 159:635−643.

109. Hoal E. G., Lewis L-A., Jamieson S. E. SLC11A1 (NRAMP1) but not SLC11A2 (NRAMP2) polymorphisms are associated with susceptibility to tuberculosis in a high-incidence community in South Africa // INT. J. TUBERC. LUNG. DIS. 2004. 8(12): 1464−1471.

110. Hwang J.H., Kim E.J., Kim S.Y., et al. Polymorphisms of interferon-gamma and interferon-gamma receptor 1 genes and pulmonary tuberculosis in Koreans // Respirology. -2007. 12(6):906−10.

111. Hyoung Doo Shin, Byung Lae Park, Lyoung Hyo Kim, et.al. Common interleukin 10 polymorphism associated with decreased risk of tuberculosis // Experimental and Molecular medicine. 2005. — Vol. 37, No. 2, 128−132.

112. Jouanguy E., Altare F., Lamhamedi S., et al. Interferon-gamma-receptor deficiency in an infant with fatal bacillie Calmette-Guerin infection // N. Engl. J. Med. 1996.-335: 1956;61.

113. K.P.W.J. McAdam NRAMP1 (SLC11A1) and vitamin D receptor genes: disease associations 11 The Netherland journal of medicine. 2004. — Vol.62. № 3. -p.42−45.

114. Keane J., Gershon S., Wise R.P., et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent // N. Engl. J. Med. -2001.-345:1098−104.

115. Khomenko A.G., Litvinov V.I., Chukanova V.P., Pospelov L.E. Tuberculosis in patients with various HLA phenotypes // Tubercle. -1990. -71:187−190.

116. Khor, C.C., Chapman, S.J., Vannberg, F. O., et al. A Mai functional variant is associated with protection against invasive pneumococcal disease, bacteremia, malaria and tuberculosis // Nature Genetics. 2007. — 39:523−528.

117. Kim Hung Leung, Shea Ping Yip, Wa Sang Wong, et al. Sexand age-dependent association of SLC11 Al polymorphisms with tuberculosis in Chinese: a case control study // BMC Infectious Diseases. 2007. -7:19.

118. Kim J.H., Lee S.Y., Lee S.H., et al. NRAMP1 genetic polymorphisms as a risk factor of tuberculous pleurisy // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2003. — 7:370−375.

119. Kindler V., Sappino A. P., Grau G. E., et al. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection // Cell. 1989. -56:731−740.

120. Lammas D.A., Stober C., Harvey C.J., et al. ATP-induced killing of mycobacteria by human macrophages is mediated by purinergic P2Z (P2X7) receptors // Immunity. 1997. -7(3):433−44.

121. Law K.F., Jagirdar J., Weiden M.D., et al. Tuberculosis in ed HIV — positive patients: cellular response and immune activation in the lung // American Journal Respiration Critical Care Medicine. 1996. — Vol. 153. -№ 4. — p.1377−1384.

122. Li H.T., Zhang T.T., Zhou Y.Q., et al. SLC11A1 (formerly NRAMP1) gene polymorphisms and tuberculosis susceptibility: a meta-analysis // int. j. tuberc. lung. dis. 2006. 10(1):3−12.

123. Lee Sei Won, Lee Choon-Taek, Yim Jae-Joon. Serial interferon-gamma release assays during treatment of active tuberculosis in young adults // BMC Infectious Diseases. 2010. — 10:300.

124. Li Lia, Sui-hua Laob, Chang-you Wua. Increased frequency of CD4+CD25high T reg cells inhibit BCG-specific induction of IFN-y by CD4+ T cells from TB patients // Tuberculosis. 2007. — Vol.87. — p. 526−534.

125. Liaw Y-S. Variations in the NRAMP1 gene and susceptibility of tuberculosis in Taiwanese // Int. j. tuberc lung. dis. 2002. — 6(5):454⁴⁶⁰.

126. Lienhardt C., Bennett S., Del Prete G., et al. Investigation of environmental and host-related risk factors for tuberculosis in Africa: I. Methodological aspects of a combined design // Am. J. Epidemiol. 2002. — 155:1066−1073.

127. Lin Y., Zhang M., Hofman F.M., et al. Absence of a prominent Th2 cytokine response in human tuberculosis // Infect. Immun. 1996. — 64:1351−1356.

128. Liu W., Cao W-C., Zhang C-Y. VDR and NRAMP1 gene polymorphisms in susceptibility to pulmonary tuberculosis among the Chinese Han population: a case-control study // INT. J. TUBERC. LUNG. DIS. 2004. — 8(4):428−434;

129. Liu W., Zhang C.Y., Tian L. et al. A case-control study on natural-resistance-associated macrophage protein 1 gene polymorphisms and susceptibility to pulmonary tuberculosis // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2003. -37(6):408-l 1.

130. Ma X., Dou S., Wright J.A. 5'dinucleotide repeat polymorphism of NRAMP1 and susceptibility to tuberculosis among Caucasian patients in Houston, Texas // INT. J. TUBERC. LUNG. DIS. 6(9):818−823:2002.

131. MacMicking J.D., North R.J., LaCourse R., et al. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis // Proc. Natl. Acd. Sci.USA. 1997. 94:5243−8.

132. Malik S., Greenwood C.M., Eguale T., et alVariants of the SFTPA1 and SFTPA2 genes and susceptibility to tuberculosis in Ethiopia // Human Genetics. -2006. 118:752−759.

133. Mehra, N.K. Role of HLA linked factors in governing susceptibility to leprosy and tuberculosis // Tropical Medicine and Parasitology. 1990. — № 4 1:352−354.

134. Mendez-Samperio P., Trejo-Echeverria A., Ayala-Verdin H. Regulation of interleukin-12 production in human cells stimulated with Mycobacterium bovis BCG // Cell Immunol. 1998. -№ 10. 189(l):25−30.

135. Mirsaeidi S.M., Houshmand M., Tabarsi P., et al. Lack of association between interferon-gamma receptor-1 polymorphism and pulmonary TB in Iranian population sample // J. Infect. 2006. — 52(5):374−7.

136. Moore K.W., Vieira P., Fiorentino D.F., et al. Homology of cytokine synthesis inhibitory factor (IL-10) to the Epstein-Barr virus gene BCRFI // Science. 1990. — 8−248(4960): 1230−4.

137. Mosmann T.R. Properties and functions of interleukin-10 // Adv. Immunol. -1994.-56:1−26.

138. Nemeth J., Winkler Heide-Maria, KarlhoferF., et al. T cells co-producing Mycobacterium tuberculosis-specific type 1 cytokines for the diagnosis of latent tuberculosis // Eur. Cytokine Netw. 2010. — Vol.21 № 1. -p.34−39.

139. Newport M, Levin M, Blackwell J. et al. Evidence for exclusion of a mutation in NRAMP1 as the cause of familial disseminated atypical mycobacterial infection in a Maltese kindred // J. Med. Genet. 1995. — 32:904−906.

140. Newport M. J., Awomoyi A. A., Blackwelly J. M. Polymorphism in the Interferon-g Receptor-1 Gene and Susceptibility to Pulmonary Tuberculosis in The Gambia // Scandinavian Journal of Immunology. 2003. — 58:383−385.

141. Nicholson S., Bonecini-Almeida H.G., Lapae Silva J.R.L., et al. Inducible nitric oxide synthase in pulmonary alveolar macrophages from patients with tuberculosis // J. Exp. Med. 1996. — 183:2293−2302.

142. Ogus, A.C., Yoldas, B., Ozdemir, T., et al. The Arg753Gln polymorphismof the human toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease // European Respiratory Journal. 2004.-23:219−223.

143. Oh J.H., Yang C.S., Noh Y.K., et al. Polymorphisms of interleukin-10 and tumour necrosis factor-alpha genes are associated with newly diagnosed and recurrent pulmonary tuberculosis // Respirology. 2007. — 12(4):594−598.

144. Onay H., Ekmekci A.Y., Durmaz B., et al. Interferon-gamma gene and interferon-gamma receptor-1 gene polymorphisms in children with tuberculosis from Turkey // Scand. J. Infect. Dis. 2010. — 42(l):39−42.

145. Oral H.B., Budak F., Uzaslan E.K., et al. Interleukin-10 gene polymorphism as a potential host susceptibility factor in tuberculosis // Cytokine. 2006. — 35(3−4):143−7.

146. Orme I.M. and Cooper A.M. Cytokine/chemokine cascades in immunity to tuberculosis // Immunol. Today. 1999. — 20:307−312.

147. Ottenhoff T.H., Verreck F.A., Lichtenauer-Kaligis E.G., et al. Genetics, cytokines and human infectious disease: lessons from weakly pathogenic mycobacteria and salmonellae // Nat Genet. 2002. — 32(1):97−105.

148. Pospelov L.E., Matrakshin A.G., Chernousova L.N., et al. Association of various genetic markers with tuberculosis and other kung disease in Tuvinian children // Tubercle and lung disease- 1996. — 77:77−80.

149. Prabhu Anand S., Harishankar M., Selvaraj P. Interferon gamma gene +874A/T polymorphism and intracellular interferon gamma expression in pulmonary tuberculosis // Cytokine. 2010. — 49(2): 130−3.

150. Prabhu Anand S., Selvaraj P., Jawahar M.S., et al. Narayanan Interleukin-12B & interleukin-10 gene polymorphisms in pulmonary tuberculosis Indian // J. Med. Res. -2007. 126:135−138.

151. Redpath S., Ghazal P., Gascoigne N.R. Hijacking, exploitation of IL-10 by intracellular pathogens // Trends Microbiol. 2001. — 9:86−92.

152. Roach D.R., Bean A.G., Demangel C., et al. TNF regulates chemokine induction essential for cell recruitment, granuloma formation, and clearance of mycobacterial infection // J. Immunol. 2002. — 168:4620−4627.

153. Robert J. Wilkinson, Punita Patel, Martin Llewelyn, et al. Influence of Polymorphism in the Genes for the Interleukin (IL)-l Receptor Antagonist and IL-lb on Tuberculosis // J. Exp. Med. 1999. — 189(12):1863−74.

154. Robinson D.S., Ying S., Taylor I.K., et al. Evidence for a Thl-like bronchoalveolar T-cell subset and predominance of interferon-gamma gene activation in pulmonary tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994. -149:989−93.

155. Rockett K.A., Brookes R., Udalova I., et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induces nitric oxide synthase and suppresses growth of Mycobacterium tuberculosis in a human macrophage-like cell line // Infect. Immun. 1998. -66:5314−5321.

156. Rossouw M., Hendrik J Nel, Cooke G., et al. Association between tuberculosis and a polymorphic NFkB binding site in the interferon y gene // The Lancet.-2003, — Vol. 361.-P. 1871 1872.

157. Rousset F., Garcia E., Defrance T., et al. Interleukin 10 is a potent, growth and differentiation factor for activated human B lymphocytes // Proc. Nat. Acad. Sei. USA.- 1992. 89(5): 1890−3.

158. Ryu S., Park Y.K., Bai G.H., et al. 3'UTR polymorphisms in the NRAMP1 gene are associated with susceptibility to tuberculosis in Koreans // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2000. — 4: 577−580.

159. Sahiratmadja E., Wieringa F.T., van Crevel R. et al. Iron deficiency and NRAMP1 polymorphisms (INT4, D543N and 3'UTR) do not contribute to severity of anaemia in tuberculosis in the Indonesian population // Br. J. Nut. 2007. -98(4):684−690.

160. Sanchez F.O., Rodriguez J.I., Agudelo G., Garcia L.F. Immune responsiveness and lymphokine production in patients with tuberculosis and healthy controls // Infect. Immun. 1994. — 62:5673−678.

161. Schauf V., Rom W. N, Smith K. A., et al. Cytokine gene activation and modified responsiveness to interleukin-2 in the blood of tuberculosis patients // J. Infect. Dis. 1993. — 168:1056−1059.

162. Scola L., Crivello A., Marino V., et al. IL-10 and TNF-alpha polymorphisms in a sample of Sicilian patients affected by tuberculosis: implication for ageing and life span expectancy // Mech. Ageing. Dev. 2003. — 124:569−572.

163. Selvaraj P., Chandra G., Kurian S.M., et al. NRAMP1 gene polymorphism in pulmonary and spinal tuberculosis // Curr. Sci. 2002. — 82:451−454.

164. Sharma S., Bose M. Role of cytokines in immune response to pulmonary tu berculosis // Asian Pac. J. Allergy immunol. 2001. — Vol.19. — № 3. — P.213−219.

165. Sieling P.A., Abrams J.S., Yamamura M., et al. Immunosuppressive roles for IL-10 and IL-4 in human infection. In vitro modulation of T cell responses in leprosy//J. Immunol. 1993. 150(12):5501−10.

166. Singh, S.P., Mehra, N.K., Dingley, H.B., et al HLA-A, -B, -C andDR antigen profile in pulmonary tuberculosis in North India // Tissue Antigens. -1983.-21:380−384.

167. Smith S., Liggit D., Jeromsky H., Tan X., Skerrett J., Wilson C.B. Alocal role for tumor necrosis factor alfa in the pulmonary inflammatory response to.

168. Mycobacteriae tuberculosis infection // Infect. Immun. 2002. — Vol. 70. -P.2082;2089.

169. Smith S.M., Klein M.R., Malin A.S., et al. Decreased IFNgamma and increased IL-4 production by human CD8(+) T cells in response to Mycobacterium tuberculosis in tuberculosis patients // Tuberculosis. 2002. — 82(1):7−13.

170. Soborg C., Andersen A.B., Hans O., et al. Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 1 Polymorphisms Are Associated with Microscopy-Positive Tuberculosis // The Journal of Infectious Diseases. 2002. -186:517−521.

171. Sodhi A., Gong J., Silva C., Qian D., Barnes P.F. Clinical correlates of interferon gamma production in patients with tuberculosis // Clin. Infect. Dis. -1997.-25:617−20.

172. Standiford T.J., Strieter R.M., Lukacs N.W., Kunkel S.L. Neutralization of IL-10 increases lethality in endotoxemia. Cooperative effects of macrophage inflammatory protein-2 and tumor necrosis factor // J. Immunol. 1995. -155(4):2222−2229.

173. Stead W.W., Dutt A.K. Epidemiology and Host Factors // In Handbook «Tuberculosis» editor Schlossberg D. Springer-Velag. — 1994. — № 4. — p. 1−15.

174. Stein C.M., Zalwango S., Chiunda A.B., et al. Linkage and association analysis of candidate genes for TB and TNFalpha cytokine expression: evidence for association with IFNGR1, IL-10, and TNF receptor 1 genes // Hum. Genet. 2007. 121(6):663−673.

175. Styblo K. Epidemiology of tuberculosis. Selected Papers. KNCV // The Hague. The Netherlands. 1991. — p. 216.

176. Sugisaki K., Dannenberg A.M., Abe J. Tsuruta, et al. Nonspecific and immune-specific up-regulation of cytokines in rabbit dermal tuberculous (BCG) lesions // J. Leukoc. Biol. 1998. — 63:440−450.

177. Surcel H.M., Troye-Blomberg M., Paulie S., et al. Thl/Th2 profiles in tuberculosis, based on the proliferation and cytokine response of blood lymphocytes to mycobacterial antigens // Immunology. 1994. -81:171−176.

178. Taype C.A., Castro J.C., Accinelli R.A., et al. Association between SLC11A1 polymorphisms and susceptibility to different clinical forms of tuberculosis in the Peruvian population // Infect. Genet. Evol. 2006. — 6(5):361−367.

179. Ting L.M., Kim A.C., Cattamanchi A., Ernst J.D. Mycobacterium tuberculosis inhibits IFN-gamma transcriptional responses without inhibiting activation of STAT1 //J. Immunol. 1999. — 163:3898−3906.

180. Tomioka H., Maw W.W., Sato K., Saito H. The of tumor necrosis factor-a in interferon y or interleukin-1 in the induction of immunosuppresive macrophages of Mycobacterium avium complex infection // Immunology. — 1996. — Vol.88. -№ 1. — P.61−67.

181. Tso H.W., Ip W.K., Chong W.P., et al. Association of interferon gamma and interleukin 10 genes with tuberculosis in Hong Kong Chinese // Genes Immun. -2005. 6(4):358−363.

182. Turner J., Dockrell H.M. Stimulation of human peripheral blood mononuclear cells with live Mycobacterium bovis BCG activates cytolytic CD8+ cells in vitro // Immunology. 1996. — Vol.87. — № 3. — P.339−342.

183. Valone, S. E., Rich E. A., Wallis R. S. and J. J. Ellner. Expression of tumor necrosis factor in vitro by human mononuclear phagocytes stimulated with whole Mycobacterium bovis BCG and mycobacterial antigens 11 Infect. Immun. 1988. -56:3313−3315.

184. Vankayalapati R, Wizel B, Weis SE et al. Serum cytokine concentrations do not parallel Mycobacterium tuberculosis-induced cytokine production in patients with tuberculosis // Clin. Infect. Dis. 2003. — 36:24−28.

185. Vejbaesya S., Chierakul N., Luangtrakool P., et al. NRAMP1 and TNF-alpha polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in Thais // Respirology. 2007. -12(2):202−206.

186. Velez D.R., Hulme W.F., Myers J.L., et al. Association of SLC11A1 with tuberculosis interactions with NOS2A and TLR2 in African-Americans and Caucasians // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2009. — 13(9): 1068−1076.

187. Vidal S., Tremlay M.L., Govoni G., et al. The Ity/Lsh/Bcg Locus: Natural Resistance to Infection with Intracellular Parasites is Abrogated by Disruption of the Nrampl Gene // J. Exp. Med. 1995. — 182:655−666.

188. Vidyarani M., Selvaraj P., Prabhu Anand S., et al. Narayanan Interferon gamma (IFNy) and interleukin-4 (IL-4) gene variants and cytokine levels in pulmonary tuberculosis // Indian. J. Med. Res. 2006. — P. 403−410.

189. Vilcek J., Klion A., Henriksen-DeStefano D., et al. Defective gammainterferon production in peripheral blood leukocytes of patients with acute tuberculosis//J. Clin. Immunol. 1986. 6:146−151.

190. Wang C-H., Lin H-C., Liu C-Y., et al. Upregulation of inducible nitric oxide synthase and cytokine secretion in peripheral blood monocytes from pulmonary tuberculosis patients // Int. j. tuberc. Lung. Dis. 2001. — 5(3):283—291.

191. Wenghong Zhang, Linyun Shao, Xinhua Weng, Variants of the Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 1 Gene (NRAMP1) Are Associated with Severe Forms of Pulmonary Tuberculosis // Clinical Infectious Diseases. -2005.-40:1232−1236.

192. Wilkinson, R.J., Llewelyn, M., Toossi, Z., et al. Influence of vitamin D deficiency andvitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis among Gujarati Asians in west London: a case-control study // Lancet. 2000. — Vol. 355. — P.618−621.

193. Yabin Q., Yunxia T., Duozhi C. et al. Genetic polymorphisms in alveolar macrophage response-related genes, and risk of silicosis and pulmonary tuberculosis in Chinese iron miners // Int. J. Hyg. Environ. Health. 2007. -210(6):679−89.

194. Yamada H., Mizumo S., Horai R. Protective role of interleukin-1 in Mycobacteriae infection in IL-1 alpha/beta doubl-knockout mice // Lab. Invest. -2000. Vol.88.-№ 1. P.61−67.

195. Yung-Hsiang Hsu. Association of NRAMP 1 Gene Polymorphism with susceptibility to Tuberculosis in Taiwanese Aboriginals // Formos. Med. Assoc. -2006.-Vol.105. № 5. P.363−369.

196. Zhang M., Gately M.K., Wang E., et al. Interleukin 12 at the site of disease in tuberculosis//J. Clin. Invest. 1994.-93:1733−1739.

197. Zhang M., Lin Y., Iyer D.V., et al. T cell cytokine responses in human infection with Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immun. 1995. — 63:32 313 234.