Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Роль окислительного стресса и глутатион-зависимых процессов в развитии клеточной лекарственной устойчивости и при терапии ряда заболеваний

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Обнаруженный рост экспрессии генов GLRX1 и GLRX2 у всех трех типов резистентных клеток, возможно, связан с активацией синтеза GSH de novo и является еще одним подтверждением усиления GSH-зависимых процессов в механизме формирования резистентности опухолевых клеток к DOX. Кроме того, значительное повышение уровня экспрессии генов изоформ Grx и общей активности Grx, по-видимому, является следствием… Читать ещё >

Роль окислительного стресса и глутатион-зависимых процессов в развитии клеточной лекарственной устойчивости и при терапии ряда заболеваний (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Окислительный стресс. Условия возникновения
      • 1. 1. 1. Основные активные формы кислорода
      • 1. 1. 2. Антиоксидантная защитная система. Антиокидантные ферменты
        • 1. 1. 2. 1. Супероксидцисмутаза
        • 1. 1. 2. 2. Каталаза
    • 1. 2. Глутатион и глутатион-зависимые ферменты
      • 1. 2. 1. Глутатион. Синтез de novo и ресинтез. Роль в организме и редокс-зависимых процессах
      • 1. 2. 2. Глутатионпероксидаза
      • 1. 2. 3. Глутатион S-трансферазы
    • 1. 3. Редокс-зависимые белки
      • 1. 3. 1. Тиоредоксин
      • 1. 3. 2. Тиоредоксинредуктаза
      • 1. 3. 3. Пероксиредоксин
      • 1. 3. 4. Глутаредоксин
    • 1. 4. Мультилекарственная устойчивость опухолевых клеток. Основные факторы формирования
      • 1. 4. 1. Трансмембранные белки
      • 1. 4. 2. Система детоксикации ксенобиотиков
      • 1. 4. 3. Топоизомеразы
      • 1. 4. 4. Ключевые гены, контролирующие апоптоз и развитие мультилекарственной устойчивости опухолевых клеток
    • 1. 5. Свободнорадикальный механизм действия антрациклинов и их противоопухолевая активность
    • 1. 6. Окислительный стресс в этиопатогенезе ряда заболеваний
      • 1. 6. 1. Патологии сердечно-сосудистой системы
        • 1. 6. 1. 1. Ишемия и инфаркт миокарда
        • 1. 6. 1. 2. Гипертензия
        • 1. 6. 1. 3. Атеросклероз
      • 1. 6. 2. Хронические обструктивные болезни легких
      • 1. 6. 3. АФК и онкогенез
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Культура клеток. Условия культивирования
    • 2. 2. Оценка цитотоксичности

    2.3. Схема оценки содержания ОБН и ОБ Б О, соотношения ОБН/ОББС, активности антиоксидантных ферментов, глутаредоксина и тиоредоксина в эритроцитах больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью пожилого возраста при использовании в терапии эмоксипина, мелатонина, элтацина.

    2.4. Схема оценки содержания ОБИ и ОБ Б О, соотношения ОБН/ОББС, активности антиоксидантных ферментов, глутаредоксина и тиоредоксина в эритроцитах больных хроническим обструктивным бронхитом пожилого возраста при использовании в терапии элтацина.

    2.5. Схема получения эритроцитов и гемолизата.

    2.6. Схема разрушения клеток.

    2.7. Оценка уровня образования супероксид-анион-радикала (Ог").

    2.8. Измерение хемилюменисценции.

    2.9. ЭПР-спектроскопия.

    2.10. Определение активности Си^п-супероксидцисмутазы.

    2.11. Определение активности Мп-супероксиддисмутазы.

    2.12. Определение активности каталазы.

    2.13. Определение активности глутатионпероксидазы.

    2.14. Определение активности глутатион-8-трансферазы.

    2.15. Определение активности глутатионредуктазы.

    2.16.0пределение активности НАДФН-хиноноксидоредуктазы 1.

    2.17.0пределение активности НАДФН-цитохром Р-450-редуктазы.

    2.18.Определение активности глутаредоксина.

    2.19. Определение активности тиоредоксина.

    2.20.0пределение активности тиоредоксинредуктазы.

    2.21. Определение активности у-глутамилцистеинсинтетазы.

    2.22.Определение активности у-глутамилтрансферазы.

    2.23 .Определение концентрации белка и гемоглобина.

    2.24. Определение содержания общего глутатиона (ОБН + ОББО).

    2.25. Определение содержания окисленного глутатиона (ОББС).

    2.26. Оценка внутриклеточного уровня белков с помощью метода Вестерн блоттинга.

    2.26.0ценка экспрессии генов с помощью ОТ-ПЦР анализа.

    2.27. Методы статистического анализа.

    РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

    ГЛАВА 3. Развитие адаптивного антиоксидантного ответа при формировании резистентности опухолевых клеток к доксорубицину.

    3.1. Экспрессия генов антиоксидантных ферментов при формировании резистентности опухолевых клеток к доксорубицину.

    3.1.1. Оценка экспрессии генов ключевых антиоксидантных ферментов.

    3.1.2. Оценка экспрессии гена гемоксигеназы 1.

    3.2. ОБН и ОБН-зависимые ферменты в формировании резистентности опухолевых клеток к доксорубицину.

    3.2.1. Изменение экспрессии генов ферментов, связанных с синтезом ОБН с1е поуо, — у-глутамилцистеинсинтетазы и глутатионсинтетазы.

    3.2.2. Роль у-глутамилтрансферазы в развитии резистентности опухолевых клеток к доксорубицину.

    3.2.3. Экспрессия гена глутатионредуктазы при формировании резистентности опухолевых клеток к доксорубицину.

    3.2.4. Изменение содержания GSH, GSSG при формировании резистентности опухолевых клеток к доксорубицину. Оценка соотношения GSH/GSSG -индекса клеточного редокс-статуса.

    3.2.5. GSH-зависимые ферменты, связанные с антиоксидантной защитой.

    3.2.5.1. Роль глутатион S-трансфераз.

    3.2.5.2. Роль глутатионпероксидазы.

    3.2.5.3. Роль глутаредоксина в развитии адаптивного антиоксидантного ответа.

    3.3. Роль тиоредоксина и тиоредоксинредуктазы в развитии адаптивного антиоксидантного ответа в опухолевых клетках, резистентных к доксорубицину.

    3.4. Экспрессия генов семейства пероксиредоксинов при формировании резистентности К562, MCF-7, SKOV-3 клеток к доксорубицину.

    3.5. Изменение экспрессии генов ключевых ферментов, участвующих в одноэлектронном и двухэлектронном восстановлении доксорубицина, в результате формирования лекарственной резистентности опухолевых клеток.

    3.5.1. Изменение уровня мРНК и активности НАДФН-цитохром Рредуктазы в резистентных к доксорубицину опухолевых клетках.

    3.5.2. Изменение уровня мРНК и активности НАД (Ф)Н:хипоноксидоредуктазы в резистентных к доксорубицину опухолевых клетках.

    3.6. Влияние формирования резистентности опухолевых клеток к доксорубицину на систему транспорта и депонирования железа.

    3.6.1. Изменение экспрессии генов рецептора трансферрина 1, Н- и L-цепей ферритина в опухолевых клетках, резистентных к доксорубицину.

    3.6.2. Изменение уровня свободного и связанного железа в клетках эритролейкемии человека К562 в результате формирования резистентности к доксорубицину.

    3.6.3. Активация продукции АФК в резистентных клетках эритролейкемии человека K562/DOX при действии доксорубицина и ФМА.

    3.7 Роль транскрипционного фактора Nrf2 в развитии адаптивного антиоксидантного ответа в опухолевых клетках, резистентных к доксорубицину.

    3.8. Экспрессия генов белков семейства Bcl-2 — Bcl-2, Вс1-х, Вах при формировании резистентности опухолевых клеток к доксорубицину.

    ГЛАВА 4. Исследование роли глутатиона и редокс-зависимой регуляции в антиоксидантной терапии больных ишемической болезнью сердца и хроническим обструктивным бронхитом.

    4.1. Сравнительное исследование влияния эмоксипина, мелатонина, элтацина на содержание GSH и GSSG, соотношение GSH/GSSG, активности антиоксидантных ферментов, глутаредоксина и тиоредоксина у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью пожилого возраста.

    4.2. Исследование влияния элтацина на содержание GSH и GSSG, соотношение

    GSH/GSSG, активности антиоксидантных ферментов, глутаредоксина и тиоредоксина у больных пожилого возраста с хроническим обструктивным бронхитом.

Актуальность проблемы. Окислительный (оксидативный) стресс связан с нарушением внутриклеточного баланса АФК/антиоксиданты, клеточного редокс-статуса и редокс-зависимого сигналинга наряду с активацией образования АФК, ростом свободнорадикальных и перекисных процессов, деструкцией клеточных структур [11, 20, 49, б, 299, 34, 476, 32, 21, 208, 474, 265, 41]. В зависимости от силы и длительности воздействия окислительный стресс может вызывать гибель клеток, либо возможно включение адаптивных защитных механизмов, которые приводят к росту клеточного редокс-статуса, восстановлению редокс-зависимого сигналинга и появлению нового соотношения АФК/антиоксиданты. Важным условием возможности развития такого адаптивного антиоксидантного ответа является существование редокс-зависимых генов. [45, 178, 183]. Регуляция экспрессии редокс-чувствительных генов, механизмы развития адаптивного антиоксидантного ответа (в частности, как одного из важных факторов формирования лекарственной устойчивости опухолевых клеток), а также механизмы регуляции клеточной антиоксидантной защиты с помощью препаратов с антиоксидантным действием, используемых в терапии заболеваний, патогенетическим фактором которых является окислительный стресс, представляют собой перспективные направления в области изучения роли окислительного стресса в развитии ряда патологий.

Одним из наиболее значительных ограничений эффективности химиотерапии рака является развитие множественной лекарственной устойчивости. Среди хорошо известных факторов, вызывающих развитие множественной лекарственной устойчивости, включая повышенную экспрессию трансмембранных транспортеров (Р-гп, MRP, LRP, BCRP), повышение уровня системы детоксикации, в значительной степени связанной с ростом экспрессии глутатион-Б-трансфераз, снижение экспрессии и активности топоизомеразы II, изменение экспрессии генов, блокирующее развитие апоптоза [43, 40, 48, 3, 4, 415, 525, 59, 395, 403, 511, 215], остаются малоизученными свободнорадикальные механизмы. Поэтому исследование роли адаптивного антиоксидантного ответа на прооксидантное действие противоопухолевых препаратов в формировании лекарственной резистентности опухолевых клеток, несомненно, имеет актуальное значение.

В настоящее время хорошо известно, что окислительный стресс является патогенетическим фактором развития целого ряда заболеваний [327, 457, 98, 79, 27, 42, 431. 210, 300, 434. 570, 119], включая кардиоваскулярные заболевания и хронические обструктивные заболевания легких. На существенный вклад свободнорадикальных процессов в патогенез таких заболеваний указывает ряд недавних эпидемиологических исследований, установивших, что повышение антиоксидантного статуса приводит к снижению риска их развития [404]. В связи с тем, что снижение уровня глутатиона и антиоксидантных ферментов является одним из ведущих факторов в развитии процессов не только ишемической болезни сердца и хронического обструктивного бронхита, но и старения [32], большой интерес вызывают препараты, которые могут повышать содержание глутатиона и активировать глутатион-зависимые реакции. В связи с этим актуальными являются исследования роли глутатиона и редокс-зависимой регуляции в антиоксидантном действии препаратов, используемых в терапии пожилых больных ишемической болезнью сердца и хроническим обструктивным бронхитом.

Целью настоящей работы являлось исследование основных биохимических механизмов развития адаптивного антиоксидантного ответа при формировании лекарственной устойчивости опухолевых клеток, а также изучение роли глутатиона и редокс-зависимой регуляции в антиоксидантном действии препаратов, используемых в терапии пожилых больных ишемической болезнью сердца и хроническим обструктивным бронхитом.

Задачи исследования: оценить вклад антиоксидантных и глутатион-зависимых ферментов, ферментов тиоредоксин-зависимой системы, пероксиредоксинов и транскрипционного фактора Nr?2 в развитие адаптивного антиоксидантного ответа в клетках эритролейкемии человека К562, аденокарциномы молочной железы MCF-7 и аденокарциномы яичника SKOV-3 при формировании резистентности к противоопухолевому препарату доксорубицину, обладающему прооксидантным действиемисследовать изменение экспрессии генов ферментов, участвующих в синтезе глутатиона de novo и в его восстановлении из окисленной формы GSSG, при формировании резистентности опухолевых клеток к доксорубицинуоценить характер изменения экспрессии генов ключевых ферментов, катализирующих однои двухэлектронное восстановление доксорубицина, и белков, контролирующих.

2+ внутриклеточный уровень ионов Fe, в резистентных клетках K562/DOX, MCF-7/DOX, SKVLB. Исследовать влияние развития резистентности к доксорубицину на внутриклеточный уровень свободного, связанного железа и образование АФК на примере клеток K562/DOX. исследовать характер изменения экспрессии генов белков семейства Вс1−2 — ВСЬ-2, ВСЬ-х и ВАХ в резистентных к доксорубицину опухолевых клеткахисследовать влияние препаратов эмоксипина, мелатонина, элтацина на активность ферментов, контролирующих содержание глутатиона и соотношение ОБН/ОББв, а также на активности антиоксидантных ферментов, глутаредоксина и тиоредоксина у пожилых больных стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностьюисследовать влияние элтацина на содержание глутатиона и соотношение ОЗН/ОББС, активности антиоксидантных ферментов, глутаредоксина и тиоредоксина у пожилых больных хроническим обструктивным брохитом.

Научная новизна работы.

Показано, что развитие адаптивного антиоксидантного ответа на прооксидантное действие доксорубицина в резистентных клетках эритролейкемии человека К562ЛЗОХ, аденокарциномы молочной железы МСР-7ЛЭОХ, аденокарциномы яичника БКУЬВ зависит от генеза клеток и имеет разный характер скоординированного изменения экспрессии генов антиоксидантных ферментов и ферментов, контролирующих внутриклеточный уровень глутатиона, генов белков глутаредоксини тиоредоксин-зависимых систем, пероксиредоксинов, белков транспорта и депонирования железа, ключевых ферментов, катализирующих однои двухэлектронное восстановление доксорубицина.

Установлен скоординированный рост экспрессии генов ферментов, контролирующих синтез глутатиона (у-глутамилцистеинсинтетазы, глутатионсинтетазы, у-глутамилтрансферазы), в резистентных клетках К562ЯЮХ, МСР-7ЯЮХ, БКУЬВ и показан зависимый от генеза клеток рост экспрессии генов изоформ глутатионпероксидазы (ОРх1, вРх4) и глутатионБ-трансферазы (вБТРЫ, 08ТА4−4), обладающих антиоксидантными фунщиями.

Показано, что резистентность клеток К562ЯЮХ, МСР-7/БОХ, БКУЬВ к доксорубицину связана с ростом экспрессии генов изоформ глутаредоксина (Огх1, Огх2) и пероксиредоксина 6, что демонстрирует усиление роли редокс-зависимых белков, окисленная форма которых восстанавливается глутатионом.

Показано, что изменение соотношения экспрессии генов НАДФН-цитохром-Р-450редуктазы и НАД (Ф)Н:хиноноксидоредуктазы 1 — ключевых ферментов, катализирующих, соответственно, однои двухэлектронное восстановление доксорубицина, а также экспрессии генов, контролирующих транспорт (рецептор трансферрина 1) и депонирование (Ни Ь-субъединицы ферритина) ионов железа, приводит к снижению внутриклеточного уровня свободного и связанного железа, снижению образования АФК и способствует развитию адаптивного антиоксидантного ответа в резистентных клетках К562ЛЭОХ.

Установлено, что развитие антиоксидантного ответа на прооксидантное действие доксорубицина в резистентных клетках К562/ТЮХ, МСР-7ЯЮХ, ЭКУЬВ связано с ростом внутриклеточного уровня транскрипционного фактора №:Е.

Показано, что рост экспрессии гена ВСЬ-2 и снижение уровня мРНК Вах-а в клетках К562ЛЭОХ и ЭКУЬВ, а также повышение уровня мРНК Вс1-х1 в клетках К562/ООХ, МСР-7/Т)ОХ, БКУЬВ характеризуют развитие резистентности опухолевых клеток к доксорубицину.

Продемонстрировано, что антиоксидантное действие препаратов эмоксипина, элтацина, мелатонина связано с повышением клеточного редокс-статуса, характеризуемого ростом соотношения ОБН/ОББС, и редокс-зависимой регуляцией соотношения активности глутаредоксина и тиоредоксина в эритроцитах пожилых больных стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью. Показано, что рост соотношения ОБН/ОББС при действии эмоксипина и элтацина связан с индуцирующим влиянием на ферменты синтеза глутатиона и его восстановления из окисленной формы (у-глутамилцистсинсинтетазу и глутатионредуктазу, соответственно).

Установлено, что антиоксидантное действие элтацина в терапии пожилых больных хроническим обструктивным бронхитом сопровождается ростом соотношения ОЗН/ОББС, а также повышением активности антиоксидантных ферментов (Си, 2п-супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы) и редокс-зависимой регуляцией соотношения активностей глутаредоксина и тиоредоксина.

Научная и практическая значимость.

Настоящая работа вносит вклад в развитие фундаментальных знаний о механизмах формирования лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Полученные данные о процессах, лежащих в основе развития адаптивного антиоксидантного ответа, как важном факторе формирования резистентности опухолевых клеток к противоопухолевому антибиотику доксорубицину, расширяют существующие представления об особенностях развития лекарственной устойчивости опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам с прооксидантным действием и могут быть использованы для разработки практических подходов, направленных на повышение эффективности химиотерапии. В частности, установленные особенности изменения экспрессии генов, участвующих в формировании адаптивного антиоксидантного ответа в зависимости от генеза опухолевых клеток, могут служить основой для создания оригинальных схем комбинированной химиотерапии, позволяющей усиливать направленный противоопухолевый эффект путем оптимизации сочетания доз базового прооксидантного противоопухолевого препарата со временем введения и типом препаратов, корректирующих состояние антиоксидантной защитной системы.

В связи с тем, что патогенетическим фактором ишемической болезни сердца и хронических обструктивных болезней легких является окислительный стресс, а также учитывая тот факт, что снижение уровня глутатиона и антиоксидантных ферментов является одним из ведущих факторов в развитии процессов старения, практическое значение имеют полученные данные о характере антиоксидантного действия эмоксипина и элтацина у больных пожилого возраста. Данные об индуцирующем действии на внутриклеточный уровень глутатиона, росте соотношения ОЗН/ОББС и редокс-зависимой регуляции соотношения активностей глутаредоксина и тиоредоксина, характеризующей снижение окислительного стресса, расширяют представления о действии этих препаратов у пожилых больных стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью и могут служить основой для практических рекомендаций с целью их широкого клинического использования.

Действие элтацина, вызывающее повышение внутриклеточного содержания глутатиона и клеточного редокс-статуса, характеризуемого ростом соотношения ОБН/ОББС, а также повышение активности антиоксидантных ферментов (Си, Хп-супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы) и редокс-зависимое изменение соотношения активностей глутаредоксина и тиоредоксина у больных хроническим обструктивным бронхитом пожилого возраста может служить рекомендацией к использованию этого препарата в качестве антиоксидантного адьюванта в терапии пожилых больных с данной нозологией.

Фармацевтическая композиция, индуцирующая биосинтез глутатиона, лежащая в основе действия элтацина, защищена патентом РФ № 2 096 034.

Положения, выносимые на защиту.

1. Значительный вклад в формирование резистентности клеток эритролейкемии человека К562, аденокарциномы молочной железы МСР-7 и аденокарциномы яичника БКОУ-З к обладающему прооксидантным действием противоопухолевому препарату доксорубицину вносит развитие адаптивного антиоксидантного ответа, который зависит от генеза клеток и имеет разный характер скоординированного изменения экспрессии генов антиоксидантных ферментов и ферментов, контролирующих внутриклеточный уровень глутатиона, а также генов белков глутаредоксини тиоредоксин-зависимых систем, пероксиредоксинов, белков транспорта и депонирования железа, ключевых ферментов, катализирующих однои двухэлектронное восстановление доксорубицина.

2. В развитии адаптивного антиоксидантного ответа на прооксидантное действие доксорубицина в резистентных клетках К562ЮОХ, МСР-7ЮОХ, БКУЬВ важную роль играют глутатион-зависимые процессы, что обусловлено ростом экспрессии генов ферментов, которые контролируют синтез глутатиона (у-глутамилцистеинсинтетазы, глутатионсинтетазы, у-глутамилтрансферазы), а также генов глутатион-зависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионЗ-трансферазы, глутаредоксина), обладающих антиоксидантными функциями.

3. Изменение соотношения экспрессии генов НАДФН-цитохром-Р-450 редуктазы и НАД (Ф)Н:хиноноксидоредуктазы 1 — ключевых ферментов, катализирующих, соответственно, однои двухэлектронное восстановление доксорубицина, а также экспрессии генов, контролирующих транспорт (трансферриновый рецептор1) и депонирование (Ни Ь-субъединицы ферритина) ионов железа, приводит к снижению внутриклеточного уровня свободного и связанного железа, снижению образования АФК и способствует развитию адаптивного антиоксидантного ответа в резистентных клетках К562ЯЮХ.

4. Развитие антиоксидантного ответа на прооксидантное действие доксорубицина в резистентных клетках К562ЯЮХ, МСР-7ЛЭОХ, БКУЬВ связано с ростом внутриклеточного уровня транскрипционного фактора №?2.

5. Рост экспрессии гена ВСЬ-2 и снижение уровня мРНК Вах-а в клетках К562ЯЮХ и БКУЬВ, а также рост уровня мРНК Вс1-х1 в клетках К562/БОХ, МСР-7Я)ОХ, БКУЬВ характеризуют развитие резистентности опухолевых клеток к доксорубицину.

6. Использование препаратов эмоксипина, элтацина, мелатонина в терапии пожилых больных стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью вызывает повышение клеточного редокс-статуса эритроцитов, характеризуемого ростом соотношения ОБН/ОББС, и изменение активности редокс-зависимых белков — рост активности глутаредоксина при снижении активности тиоредоксина, что свидетельствует об уменьшении окислительного стресса под влиянием этих препаратов. В отличие от мелатонина рост соотношения ОЗНАЗЗЗО при использовании эмоксипина и элтацина связан с индуцирующим влиянием на ферменты синтеза глутатиона (у-глутамилцистеинсинтетазу) и его восстановления из окисленной формы (глутатионредуктазу).

7. Использование элтацина в терапии пожилых больных хроническим обструктивным бронхитом приводит к росту антиоксидантного статуса эритроцитов, что сопровождается повышением внутриклеточного содержания GSH, соотношения GSH/GSSG, активности антиоксидантных ферментов (Си, 2п-супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы) и редокс-зависимьш изменением соотношения глутаредоксина и тиоредоксина — ростом и снижением их активности, соответственно.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на International.

ISSX-Workshop on Glutathione S-transferases (Noordwijkerhout, The Netherlands, 1995) — 6th.

European ISSX Meeting (Gothenburg, Sweden, 1997) — 7th European ISSX Meeting (Budapest, th.

Hungary, 1999) — 6 International Conference on Glutathione S-transferases (Uppsala, Sweden, 2000) — International ISSX Meeting (Munich, Germany, 2001) — Национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2001, 2005, 2006, 2007) — 6th Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2002) — Международном симпозиуме «Reactive oxygen and nitrogen species: diagnostic, preventive and therapeutic values» (Санкт-Петербург, 2002) — 11th Meeting of the Society for Free Radical Research International (Paris, France, 2002) — 3 Симпозиуме «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний у детей» (Москва, 2002) — 6th International Dead Sea Symposium on Cardiac Arrhythmias and Device Therapy (Tel Aviv, Israel, 2002) — 11th International Congress on Cardiovascular Pharmacotherapy (Montreal, Canada, 2002) — 23rd Congress of the European Atherosclerosis Society (Salzburg, Austria, 2002) — 8th European ISSX Meeting (Dijon, France, 2003) — Научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины» (Москва, 2003) — 3 Съезде биофизиков России (Воронеж, 2004) — 38th Annual Meeting of the European Society for Clinical Investigation (Utrecht, the Netherlands, 2004) — International Conference on Acute Cardiac Care (Rome, Italy, 2004) — 7th International ISSX Meeting (Vancouver, Canada, 2004) — 4 Симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических заболеваний» (Москва, 2004) — 9lh International Congress on Amino Acids and Proteins (Vienna, Austria, 2005) — 39th Annual Meeting of the European Society for Clinical Investigation (Athens, Greece, 2005) — 14th European Bioenergetics Conference (Moscow, Russian Federation, 2006) — 2nd Annual Congress of European Cardiac Arrhythmia Society (Marseille, France, 2006) — 7th International Conference on Biological Reactive Intermediates, Human Health and Disease (Tucson, Arizona, USA,.

2006) — 14 и 15 Международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, Крым, Украина, 2006, 2007) — 4 Крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Судак, Крым, Украина, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 75 работ. В ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК, опубликованы 22 статьи. Получен патент РФ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 230 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, двух глав результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы, который включает 577 источников, из них 526 зарубежных. Диссертация содержит 32 рисунка и 19 таблиц.

выводы.

1. Обнаружена связь формирования резистентности клеток эритролейкемии человека К562, аденокарциномы молочной железы МСР-7 и аденокарциномы яичника ЭКОУ-З к обладающему прооксидантным действием доксорубицину с развитием адаптивного антиоксидантного ответа, что выражается в скоординированном изменении экспрессии генов антиоксидантных ферментов и ферментов, контролирующих внутриклеточный уровень глутатиона, а также генов белков глутаредоксини тиоредоксин-зависимых систем, пероксиредоксинов, белков транспорта и депонирования железа, ключевых ферментов, катализирующих однои двухэлектронное восстановление доксорубицина. Характер развития адаптивного антиоксидантного ответа зависит от типа резистентных клеток.

2. Установлен рост экспрессии генов ферментов, контролирующих синтез глутатиона (у-глутамилцистеинсинтетазы, глутатионсинтетазы, у-глутамилтрансферазы), а также генов глутатион-зависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионБ-трансферазы) в резистентных к доксорубицину клетках К562/ООХ, МСР-7/ООХ, БКУЬВ.

3. Установлен рост экспрессии генов глутатион-зависимых редокс-белков глутаредоксина 1, глутаредоксина 2 и пероксиредоксина 6 в резистентных к доксорубицину опухолевых клетках.

4. На примере клеток К562/ЕЮХ показано, что изменение соотношения экспрессии генов НАДФН-цитохром-Р-450 редуктазы и НАД (Ф)Н:хиноноксидоредуктазы 1, а также экспрессии генов, контролирующих транспорт (трансферриновый рецептор 1) и депонирование ионов железа (Ни Ь-субъединицы ферритина), приводит к уменьшению внутриклеточного уровня железа (как свободного, так и связанного) и снижению образования активных форм кислорода.

5. Установлена прямая связь между ростом внутриклеточного уровня транскрипционного фактора № 12 и развитием антиоксидантного ответа на прооксидантное действие доксорубицина в резистентных клетках К562/ТЮХ, МСР-7/ТЮХ, БКУЬВ.

6. Показано, что развитие резистентности опухолевых клеток к доксорубицину связано с ростом экспрессии гена ВСЬ-2 и снижением уровня мРНК Вах-а в клетках К562ЛЮХ и БКУЬВ, а также с повышением уровня мРНК Вс1-х1 в клетках К562/ООХ, МСР-7/ТЮХ, БКУЬВ.

7. Установлено, что применение препаратов эмоксипина, элтацина, мелатонина в терапии пожилых больных стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью вызывает повышение клеточного редокс-статуса эритроцитов, характеризуемого ростом соотношения GSH/GSSG, а также изменение активности редокс-зависимых белков — рост активности глутаредоксина и снижение активности тиоредоксина. Рост соотношения GSH/GSSG при действии эмоксипина и элтацина связан с их индуцирующим влиянием на ферменты синтеза глутатиона и его восстановления из окисленной формы.

8. Применение препарата элтацина в терапии пожилых больных хроническим обструктивным бронхитом приводит к росту антиоксидантного статуса эритроцитов, что сопровождается повышением внутриклеточного содержания GSH, соотношения GSH/GSSG, активности антиоксид антных ферментов (Си, 7п-супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы) и редокс-зависимым изменением соотношения активностей глутаредоксина и тиоредоксина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Окислительной стресс связан с нарушением внутриклеточного баланса АФК/антиоксиданты, клеточного редокс-статуса и редокс-зависимого сигналинга наряду с активацией образования АФК, ростом свободнорадикальных и перекисных процессов, деструкцией клеточных структур [32, 476]. В зависимости от силы и длительности воздействия окислительный стресс может вызывать либо гибель клеток, либо включение адаптивных защитных механизмов, которые приводят к росту клеточного редокс-статуса, восстановлению редокс-зависимого сигналинга и появлению нового соотношения АФК/антиоксиданты. Важным условием возможности появления адаптивного антиоксидантного ответа является существование редокс-зависимых генов. [45]. Состояние экспрессии редокс-чувствительных генов и её изменение при окислительном стрессе, механизмы развития адаптивного антиоксидантного ответа, как одного из важных факторов формирования лекарственной устойчивости опухолевых клеток, а также механизмы регуляции клеточной антиоксидантной защиты с помощью препаратов с антиоксидантным действием, используемых в терапии заболеваний, патогенетическим фактором которых является окислительный стресс, представляют собой несомненно актуальные и перспективные направления в области изучения роли окислительного стресса в развитии ряда патологий и редокс-зависимых механизмов регуляции антиоксидантной защиты.

Одним из наиболее значительных ограничений эффективности химиотерапии рака является развитие множественной лекарственной устойчивости. Среди ряда хорошо известных факторов, вызывающих развитие МЛУ (в том числе повышение экспрессии генов ряда трансмембранных транспортеров — P-gp, MRP, LRP, BCRP, снижение экспрессии гена и активности топоизомеразы II, изменение экспрессии генов, контролирующих апоптоз [43, 40, 48, 3, 4, 415, 525, 59, 395]) свободнорадикальные механизмы остаются малоизученными, хотя действие химиотерапевтических агентов, обладающих прооксидантным эффектом, как правило, связано с развитием лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Поэтому исследование взаимосвязи формирования лекарственной устойчивости, состояния клеточного редокс-статуса и уровня свободнорадикальных процессов, несомненно, имеет актуальное значение.

В настоящей работе представлены данные, полученные в результате исследования механизма развития адаптивного антиоксидантного ответа как фактора формирования лекарственной устойчивости опухолевых клеток на модели клеточной резистентности к широко используемому в химиотерапии онкологических заболеваний антибиотику антрациклинового ряда DOX.

Цитотоксический эффект DOX в значительной степени связан с прооксидантным действием, обусловленным наличием хинона в его структуре. При действии ряда флавопротеинов, в том числе NADPH-цитохром P-450-редуктазы, NADH-дегидрогеназы, ксантиноксидазы, катализирующих одноэлектронное восстановление, происходит образование свободнорадикальной семихинонной формы доксорубицина, легко способной к рециклу в присутствии молекулярного кислорода с образованием супероксид-аниона и последующего каскада генерации АФК, включая Н2О2 и высокореакционноспособные 'ОН радикалы, образование которых резко ускоряется в присутствии ионов Fe2+[161].

Окислительный стресс, вызванный DOX, приводит к активации перекисного окисления липидов, белков, деградации ДНК [356]. Одновременно действие DOX может приводить к значительному снижению активностей антиоксидантных ферментов: каталазы, Cu, Zn-SOD, Mn-SOD, глутатионпероксидазы [458], что является следствием окислительной модификации аминокислотных остатков, агрегации и фрагментации белковых молекул, возникающих в результате действия окислительного стресса [92].

Представленные в данной работе результаты демонстрируют существенные изменения в экспрессии генов, связанные с антиоксидантной защитой, при формировании резистентности к DOX клеток трех клеточных линий различного генеза: эритролейкемии человека К562, аденокарциномы яичника человека SKOV-3, аденокарциномы молочной железы человека MCF-7.

Исходно имея разную чувствительность к цитотоксическому действию DOX (IC50−0,005, 0,008, 0,2 мкг/мл для клеток K562/S, MCF-7/S, SKOV-3, соответственно) при практически одинаковом уровне резистентности (IC50- 4,0, 4,1, 4,5 мкг/мл для клеток K562/DOX, MCF-7/DOX, SKVLB, соответственно), исследуемые линии опухолевых клеток демонстрируют разный тип адаптивного антиоксидантного ответа в результате развития лекарственной резистентности.

Поскольку сбалансированный рост экспрессии генов SOD2, CAT, GPX1, GPX4, составляющих первую линию антиоксидантной защиты, является эффективным механизмом, препятствующим образованию АФК [246], то обнаруженный существенный рост экспрессии этих генов в резистентных клетках K562/DOX и SKVLB может способствовать снижению в них уровня Н2О2. Значительное повышение в клетках K562/DOX и SKVLB как уровня мРНК, так и активности митохондриальной Mn-SOD в отличие от цитозольной Cu, Zn-SOD, что может объясняться тем фактом, что в отличие от.

Cu, Zn-SOD, которая обычно является конститутивно экспрессируемым белком, экспрессия гена SOD2 является зависимой от клеточного редокс-статуса и может индуцироваться АФК [519, 555]. Высокий уровень экспрессии гена SOD2 в резистентных клетках способствует снижению уровня образования АФК, усиливая процесс дисмутации образующегося в митохондриях Ojв Н2О2, эффективный катаболизм которой обеспечивается повышением экспрессии генов как каталазы, так и изоформ глутатионпероксидазы GPxl, GPx4, что способствует снижению внутриклеточного уровня Н2О2. Следует отметить, что в отличие от каталазы, преимущественно локализованной в пероксисомах, изоформа GPxl обнаружена как в цитозоле, так и в значительной степени в митохондриальном матриксе [304] и имеет более высокую, чем каталаза, специфичность по отношению к Н2О2 [17], что делает GPxl высоко функционально значимой в катаболизме Н2О2. Кроме того, GPxl обладает активностью и по отношению к органическим гидроперекисям [337]. Изоформа GPx4 локализована в межмембранном пространстве митоходрий, в ядре, эндоплазматическом ретикулуме, цитоплазме. Помимо Н2О2 GPx4 восстанавливает гидроперекиси фосфолипидов, холестерина, жирных кислот, кумола [331, 515], что усиливает роль глутатионпероксидазы в клеточной антиоксидантной защите.

Клетки K562/DOX и SKVLB различаются в скоординированности экспрессии генов антиоксидантной защиты. Так, в отличие от резистентных клеток SKVLB, у которых обнаружен преимущественный рост уровня мРНК и активности каталазы и GPx4 клетки K562/DOX, напротив, характеризуются более высоким уровнем мРНК и активности GPxl.

Развитие резистентности клеток MCF-7 к DOX приводит к несколько другому соотношению изменения экспрессии ключевых антиоксидантных ферментов: одновременно со снижением уровней мРНК и активностей Mn-SOD и каталазы наблюдается значительный по сравнению с мРНК GPx4 рост мРНК GPx-1 наряду с существенным повышением активности GPx как по отношению к Н2О2, так и к органическим гидроперекисям (гидроперекиси кумола и гидроперекиси трет-бутила). Полученные результаты подтверждаются данными ряда авторов [58, 481]. В то же время Mimnaugh E.G. с соавт. установлено повышение активности Mn-СОД в клетках MCF-7/DOX [354]. В этой связи, по-видимому, можно считать справедливым предположение Akman S.A. с соавт. [58] о том, что это противоречие может возникать в результате того, что исследователи имеют дело с разными этапами развития адаптивного антиоксидантного ответа, что связано со специфичностью развития резистентности клеток MCF-7 к DOX. При этом высокий уровень мРНК GPx-1 можно рассматривать как эффект специфической активации экспрессии гена GPX1 в клетках MCF-7/DOX. Определенным подтверждением предположения Akman S.A. с соавт. можно считать и практическое отсутствие изменения в клетках MCF-7/DOX экспрессии гена НО-1, повышение экспрессии которого расценивается как адаптивный и протекторный ответ на окислительный стресс [448].

Напротив, существенный рост уровня мРНК НО-1 в резистентных клетках K562/DOX и в меньшей степени в клетках SKVLB, по-видимому, может служить отражением степени развития адаптивного антиоксидантного ответа. Следует отметить, что НО-1 (или Hsp32) относится к белкам теплового шока, индуцируется широким рядом факторов, включая действие Н2О2 [212], и обладает антиоксидантным эффектом, способствуя образованию билирубина [77], который может служить ловушкой для пероксильных радикалов [489]. В то же время, по-видимому, НО-1 может характеризовать развитие клеточной резистентности. В частности, установлено, что сверхэкспрессия гена НО-1 в нейронах — фактор, с которым связывают появление резистентности к окислительному стрессу, вызываемому действием глутамата [125].

Характерным для всех трех исследуемых линий опухолевых клеток является значительный рост экспрессии генов ключевых ферментов синтеза GSH de novo — как у-глутамилцистеинтрансферазы, так и глутатионсинтетазы, что следует, по-видимому, оценивать как важный механизм в развитии адаптивного антиоксидантного ответа на прооксидантное действие DOX и указывает на значимость в этом процессе самого GSH и GSH-зависимых реакций. У всех трех сублиний резистентных клеток установлен рост уровня мРНК как каталитической (y-GCSH), так и регуляторной (y-GCSL) субъединиц у-GCS — скорость-лимитирующего фермента в синтезе GSH, катализирующего образование у-глутамилцистеина [408]. Интересным фактом является выравнивание соотношения уровней мРНК каталитической и регуляторной субъединиц y-GCS к эквимолярному в резистентных клетках K562/DOX и SKVLB в отличие от клеток MCF-7/DOX, где это соотношение остается неизменным по сравнению с чувствительными клетками. Вероятно, такое изменение соотношения уровней мРНК каталитической и регуляторной субъединиц y-GCS может способствовать созданию более оптимальных условий для активности у-GCS, так как ассоциация y-GCSL и y-GCSH субъединиц, снижая Km для глутамата и повышая Ki для GSH, являющегося аллостерическим ингибитором y-GCS [240, 394], приводит к повышению каталитической эффективности y-GCS.

Различие в соотношении каталитической и регуляторной субъединиц y-GCS в исследуемых линиях клеток, а также разная степень повышения уровня мРНК этих субъединиц в ходе развития лекарственной резистентности, по-видимому, указывают на существование разных механизмов контроля экспрессии генов GCSH и GCSL в зависимости от генеза клеток.

На то, что АФК, образуемые DOX, могут вызывать рост экспрессии генов субъединиц y-GCS, указывают данные об индуцирующем действии АФК на биосинтез GSH посредством активации транскрипции генов y-GCSL и y-GCSH [554]. К росту синтеза GSH de novo может приводить окислительный стресс, вызываемый различными факторами, в том числе ионами Fe2+, а также противоопухолевыми препаратами, такими как цисплатин и мелфалан [396, 565, 370]. В последнем случае окислительный стресс может вызывать появление лекарственной резистентности у опухолевых клеток, которая характеризуется высоким уровнем экспрессии генов субъединиц y-GCS.

На АФК-зависимую активацию транскрипции генов y-GCSL и y-GCSH указывает наличие в их промоторной области ARE, с которым связывается транскрипционный фактор Nrf-2, активацию которого вызывает рост внутриклеточного уровня АФК [153, 30].

Синтез GSH de novo индуцируется не только АФК, но такими продуктами перекисного окисления липидов как 4-гидрокси-2,3-ноненаль — одним из главных продуктов свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты [315]. При этом регуляция генов субъединиц y-GCS осуществляется через активацию транскрипционного фактора АР-1 в результате фосфорилирования его субъединицы cJun и последующего связывания с TRE элементом в промоторной области [526]. Предполагается, что индукция синтеза GSH de novo может быть результатом одновременного действия факторов транскрипции Nrf2 и АР-1 [154].

Наблюдаемый в настоящей работе рост экспрессии генов y-GCSL и y-GCSH у всех трех исследуемых типов резистентных клеток скоординирован с ростом экспрессии гена GS, катализирующей образование GSH из у-глутамилцистеина и глицина, что создает оптимальные условия для синтеза GSH de novo. Усиливает этот эффект рост экспрессии гена у-глутамилтрансферазы, который отмечен как результат развития резистентности к DOX у всех трех клеточных линий. y-GT осуществляет транспорт у-глутамильных групп в клетку, а также поддерживает внутриклеточную концентрацию цистеина, которая наряду с уровнем активности y-GCS является фактором, лимитирующим синтез GSH [506, 417]. Так, образующийся после отрыва у-глутамильной группы от экстраклеточного GSH под действием y-GT цистеинилглицин гидролизуется мембраносвязанными дипептидазами с высвобождением цистеина, который транспортируется в клетку. Кроме того, y-GT участвует в реакции транспептидирования, в результате которой у-глутамильная группа от экстраклеточного GSH и глутамина, содержащегося в частности в ряде сред для культур клеток, может переноситься на другие аминокислоты, в том числе и на цистеин и цистин, которые затем легко поступают в клетку [61, 286].

Ряд работ показывает, что рост экспрессии гена y-Gt не только является маркером опухолевого роста, но и является важным фактором в появлении резистентного фенотипа опухолевых клеток [416]. В частности, в опухолевых клетках яичника степень резистентности к цисплатину хорошо коррелирует с ростом экспрессии гена y-Gt и внутриклеточным уровнем GSH [193].

Оценивая полученные данные, необходимо подчеркнуть, что координация экспрессии генов y-GCSL, y-GCSH, GS, y-GT, возникающая у клеток K562/DOX, MCF-7 и SKVLB, создает благоприятные условия для существенного роста внутриклеточного содержания GSH через активацию его синтеза de novo.

Уровень GSH в клетке поддерживается также за счет его восстановления из окисленной формы GSSG, катализируемого глутатионредуктазой. Однако нами установлен рост уровня мРНК GR и ее активности только у K562/DOX и SKVLB клеток и практически отсутствие изменения экспрессии гена GSR у клеток MCF-7/DOX. Тем не менее, в клетках MCF-7/DOX, несмотря на отсутствие изменения в активности GR, наблюдается снижение уровня GSSG, которое происходит на фоне снижения уровня GSH в отличие от клеток K562/DOX и SKVLB, у которых, напротив, обнаружено снижение уровня GSSG наряду с ростом внутриклеточного содержания GSH, что определяет рост соотношения GSH/GSSG в этих клетках, тогда как в клетках MCF-7/DOX это соотношение мало отличается от такового в чувствительных клетках.

Особенность изменения содержания GSH и GSSG в клетках MCF-7/DOX может объясняться значительной индукцией GSH-зависимых ферментов, таких как глутатион S-трансфераза (изоформа GST Р1−1) и глутатионпероксидаза (изоформа GPxl), повышение активности которых (в 17 — 18 раз), а также заметное повышение активности Grx на фоне более слабого роста активности y-GCS, чем у клеток K562/DOX и SKVLB, по-видимому, может служить причиной существенного снижения внутриклеточного содержания GSH. Кроме того, сверхэкспрессия гена трансмембранного транспортера MRP1, отмечаемая рядом авторов в клетках MCF-7/DOX [135, 274], может вызывать в значительной степени снижение внутриклеточного уровня GSSG, так как обеспечивает эффективный выброс GSSG из клетки.

Значительный рост экспрессии генов изоформ глутатион S-трансферазы (GST Р1−1 и GST А4−4) при формировании резистентности к DOX в исследуемых линиях опухолевых клеток существенно усиливает развитие адаптивного антиоксидантного ответа, так как GST играет большую роль в процессах, блокирующих развитие окислительного стресса. В то же время GST придается большое значение в формировании лекарственной резистентности опухолевых клеток за счет усиления процессов детоксикации противоопухолевых препаратов и/или их высокореакционноспособных метаболитов путем GSH-зависимой коньюгации. Среди 7 классов цитозольных изоформ GST: a, jj., п, а, 0, со, С, изоформы аил классов играют важную роль в детоксикации продуктов окислительного стресса [64]. Индукция изоформ GSTP1−1 и GSTA4−4 в значительной степени связана с активацией свободнорадикальных процессов.

Нами установлена зависимость характера изменения экспрессии изоформ GSTP1−1 и GSTA4−4 в резистентных клетках. В отличие от клеток MCF-7/DOX, где отмечен наиболее высокий рост экспрессии гена изоформы GSTP1−1, обладающей высокой активностью по отношению к продуктам перекисного окисления ДНК и липидов [91], в клетках K562/DOX и SKVLB обнаружен доминирующий рост экспрессии гена GSTA4 (в 16 — 18 раз, соответственно). С ферментативной активностью изоформы GSTA4−4 в значительной степени связана защита клеток от продуктов перекисного окисления липидов — 4-гидрокси-2,3-ноненаля, способного активировать развитие апоптоза [152, 171].

Полученные в данной работе данные позволяют говорить о заметном изменении экспрессии генов редокс-зависимых белков (глутаредоксина, тиоредоксина, тиоредоксинредуктазы, пероксиредоксина) при формировании резистентности опухолевых клеток к DOX. В настоящее время результаты многих исследований [260, 100] свидетельствуют в пользу важной роли этих белков в поддержании клеточного редокс-гомеостаза и редокс-зависимой регуляции целого ряда внутриклеточных процессов, в том числе пролиферации, дифференцировки и апоптоза. Сочетание антиоксидантных свойств и способности активировать транскрипцию генов, в том числе некоторых антиоксидантных ферментов, а также ингибировать редокс-зависимые пути активации апоптоза свидетельствуют о важном вкладе этих ферментов в антиоксидантную защитную систему, что повышает устойчивость клеток к окислительному стрессу [260]. Тгх и Grx являются дисульфидредуктазами, входят в состав суперсемейства тиоредоксинов и образуют Тгхи Grx-зависимые системы. Первая система содержит помимо Тгх НАДФ-зависимую тиоредоксинредуктазу, которая восстанавливает окисленную форму Тгх. Система глутаредоксина включает GSH в качестве агента, восстанавливающего окисленный Grx, и глутатионредуктазу, восстанавливающую GSH из его окисленной формы [174].

Обнаруженный рост экспрессии генов GLRX1 и GLRX2 у всех трех типов резистентных клеток, возможно, связан с активацией синтеза GSH de novo и является еще одним подтверждением усиления GSH-зависимых процессов в механизме формирования резистентности опухолевых клеток к DOX. Кроме того, значительное повышение уровня экспрессии генов изоформ Grx и общей активности Grx, по-видимому, является следствием развития адаптивного антиоксидантного ответа, когда начинают активироваться процессы восстановления дисульфидов и смешанных дисульфидов (GS-S-белок), образовавшихся под действием окислительного стресса, так как изоформы Grx обладают более высокой специфичностью по отношению к глутатионилированным производным белков и эффективно катализируют процесс деглутатионилирования [174, 197, 568]. Следует отметить, что глутатионилирование изменяет функции целого ряда важных для обменных процессов и регуляции белков, и, как следствие, меняет биологическую функцию целого ряда процессов в организме. Деглутатионилирование, катализируемое изоформами Grx, как правило, восстанавливает функциональную активность белков. В частности, глутатионилирование комплекса I в дыхательной цепи митохондрий в условиях развития окислительного стресса приводит к росту уровня образования 0'2 ~, генерируемого комплексом I, в то время как его деглутатионилирование под действием Grx2 вызывает снижение уровня образования АФК [174], что повышает внутриклеточный уровень антиоксидантной защиты.

Как и цитозольная изоформа Grxl, митохондриальная изоформа Grx2 способена восстанавливать окисленную форму аскорбиновой кислоты [264], что усиливает их роль в росте клеточного антиоксидантного статуса опухолевых клеток при развитии резистентности к противоопухолевым препаратам. Кроме того, изоформы Grx способны вносить существенный вклад в защитные механизмы, препятствуя развитию апоптоза. Так, Grxl обладает протективным действием в защите клеток от апоптоза, индуцированного II2O2, посредством регуляции редокс-состояния протеинкиназы Akt [372]. Кроме того, протеинкиназа ASK1 неактивна в связанном с Grxl состоянии, тогда как окисление Grxl приводит к разрушению этого комплекса и индуцирует развитие апоптоза [486].

Grx2 может также влиять на механизм апоптоза, подавляя его развитие посредством предотвращения выхода цитохрома с из митохондрий и окисления кардиолипина [167]. Использование siPHK приводит к снижению внутриклеточного уровня Grx2 и значительному повышению апоптоза клеток HeLa, вызванного окислительным стрессом при действии DOX, что сопровождается усилением токсического эффекта DOX [311].

Необходимо отметить вклад в антиоксидантную защиту клеток изоформ Trxl и Тгх2. Помимо способности (как кофактора) восстанавливать пероксиредоксины, разлагающие Н2О2 и гидроперекиси [437], Тгх1 может «тушить» 'Ог и играть роль «ловушки» 'ОН радикалов [144]. В то же время, Тгх1 регулирует активность редокс-зависимых транскрипционных факторов ИР-кВ и АР-1, обеспечивая их транслокацию из цитоплазмы в ядро при действии окислительного стресса [224], что может вносить значительный вклад в регуляцию транскрипции генов антиоксидантных ферментов.

В свою очередь, ингибирующее действие Тгх1 на протеинкиназу А8К-1 и р53-МАРкиназу путем непосредственного связывания играет важную роль в предотвращении активации апоптоза [451, 213]. Как и Тгх1, Тгх2 может быть «ловушкой» свободных радикалов, а также совместно с пероксиредоксином 3 (см. ниже) участвует в катаболизме Н2О2, что значительно усиливает антиоксидантную защиту митохондрий и наряду со способностью Тгх2 блокировать выход цитохрома с может препятствовать развитию апоптоза при действии окислительного стресса [144, 437, 504].

В отличие от практически одинакового роста экспрессии гена цитозольной изоформы Огх1 в исследуемых типах резистентных клеток следует отметить обнаруженный в настоящей работе значительный рост экспрессии гена митохондриальной изоформы вгх2: более высокий в клетках К562ЛЭОХ в отличие от клеток МСР-7ЛЭОХ, а также появление значительного уровня экспрессии гена ОЬЯХ2 в клетках БКУЬВ в отличие от чувствительных клеток БКОУ-З, где уровень мРНК вгх не детектировался.

В то же время, в отличие от отсутствия изменения экспрессии гена ТЮС1 в резистентных клетках К562ЯЮХ и МСР-7ЛЭОХ, в клетках БКУЬВ установлен заметный рост уровня мРНК цитозольной изоформы ТИХ1. Полученные данные демонстрируют специфический механизм регуляции экспрессии генов ОЬЮС2 и ТЯХ1 в клетках БКУЬВ в результате формирования резистентности к БОХ.

Полученные результаты также свидетельствуют в пользу существования определенной скоординированности в изменении экспрессии генов изоформ Тгх и (Згх в опухолевых клетках в результате развития резистентности к БОХ. Так, отсутствие изменения экспрессии гена ТЯХ1 в резистентных клетках К562ЛЭОХ и МСР-7ЛЭОХ, в значительной степени компенсируется существенным ростом экспрессии гена ОЬКХ1, тогда как незначительный рост экспрессии гена ТКК2 — заметным ростом экспрессии гена в1ЛХ2 во всех трех линиях клеток. При этом наблюдается рост соотношения Огх/Тгх по уровню мРНК, который зависит от типа резистентных клеток.

Отдельно отметим значительный рост экспрессии гена тиоредоксинредуктазы 1 во всех резистентных клетках, подчеркнув, что ТгхШ не только служит кофактором Тгх1, но и обладает самостоятельной антиоксидантной активностью — способностью восстанавливать Н2О2 и гидроперекиси липидов в присутствии НАДФН [101].

Следует подчеркнуть, что участвующие в контроле клеточного редокс-балланса [100] Grxи Trx-зависимые системы функционально связаны и дополняют друг друга. В этой связи изменение соотношения этих двух систем в пользу Grx в резистентных к DOX клетках исследуемых линий можно рассматривать и как следствие активации синтеза GSH de novo, и как следствие изменения редокс-зависимой регуляции, что является не только результатом, но и способствует усилению развития адаптивного антиоксидантного ответа.

Формирование резистентности к DOX приводит к росту экспрессии гена PRDX6 у всех трех исследуемых типов резистентных клеток, что также может служить определенным подтверждением усиления роли GSH-зависимых процессов для такого типа лекарственной устойчивости, так как окисленную форму изоформы Ргх 6 восстанавливает GSH наряду с низкомолекулярными тиолами в отличие от других изоформ Ргх, для которых источником электронов служит Тгх [335]. Важность роли Ргх 6 в антиоксидантной защите демонстрирует способность восстанавливать не только Н2О2, но также гидропероксиды фосфолипидов жирных кислот, а также способность служить защитой от 'ОН радикалов [336]. Следует отметить обнаруженный у резистентных клеток SKVLB в отличие от клеток K562/DOX и MCF-7/DOX рост уровня мРНК Ргх 1 и мРНК Ргх 2, что наряду с повышением уровня мРНК Тгх 1, служащего источником электронов для окисленных форм Ргх 1 и Ргх 2, является результатом скоординированного роста экспрессии генов PRDX1, PRDX1 и TRXJ, возникающего в процессе формирования резистентности к DOX и являющегося специфичным для данного типа клеток.

В результате проведенного нами исследования сделана оценка уровня экспрессии гена одного из основных ферментов, осуществляющих одноэлектронное восстановление хинона в структуре DOX, что приводит к образованию семихинонных радикалов, быстро автоокисляющихся в присутствии молекулярного кислорода с образованием Oj~ и последующей генерацией Н2О2 и *ОН. Локализованная на цитоплазматической поверхности эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны, НАДФН-цитохром Р-450 редуктаза функционирует не только как переносчик электронов с ФАД и ФМН на НАДФН-цитохром Р450 монооксигеназу [243], но и восстанавливает широкий ряд соединений, включая препараты антрациклинового ряда. Обнаруженное в данной работе существенное снижение экспрессии гена P450R в резистентных клетках MCF-7/DOX в отличие от отсутствия изменения его экспрессии в клетках K562/DOX и SKVLB при формировании резистентности к DOX (совместно с ростом экспрессии генов GSTP1 и GPX1, GPX4) создает высокий уровень первой линии антиоксидантной защиты, дополняющийся ростом второй линии антиоксидантной защиты, который обеспечивается повышением экспрессии генов GLRX1, GLRX2, TRX1, TRX2, PRDX6.

В то же время в клетках K562/DOX и SKVLB установлен рост экспрессии гена НАД (Ф)Н:хиноноксидоредуктазы 1, катализирующей двухэлектронное восстановление хинонов с образованием гидрохинонов. Напротив, в клетках MCF-7/DOX обнаружено снижение экспрессии гена NQ01, что вызвано нарушением его регуляции на уровне Ah рецептора [116]. Антиоксидантный эффект, который может оказывать НАД (Ф)Н:хиноноксидоредуктаза 1, связан со снижением уровня DOX и его высокореакционноспособных интермедиатов и, как следствие, со снижением образования АФК в результате редокс-цикла хинона в их структуре, а также с образованием дигидрохинонов, легко выводимых из клеток в виде неактивных глюкуронатов и конъюгатов с глутатионом. Последнее, как полагает ряд авторов, можно считать весьма условным, хотя такие метаболиты установлены для DOX [480, 500]. Кроме того, весьма значительным является антиоксидантный эффект, который может оказываться НАД (Ф)Н:хиноноксидоредуктазой 1 благодаря восстановлению эндогенных хинонов, в частности убихинона (коэнзима Q) в убихинол, что повышает защиту клеточных мембран от окислительного стресса, наряду с восстановлением а-токоферолхинона, образующегося в результате перекисного окисления а-токоферола, в а-токоферолгидрохинон [156].

Действие DOX вызывает существенные изменения клеточного гомеостаза железа путем инактивации IRP1 — железо-регуляторного белка, сбалансированно контролирующего уровень синтеза TfR (Fe — транспортного белка) и ферритина (депо железа), в результате действия образующегося при его метаболизме вторичного спирта доксорубицинола или АФК, генерируемых рециклом хинона в его структуре [111]. При этом действие доксорубицинола приводит к удалению иона железа из каталитического 4Fe — 4S кластера IRP1, супрессируя его активность как цитозольной аконитазы. В свою очередь, АФК превращают такую форму IRP1, лишенную ферментативнй активности, в «нуль» — форму белка, которая не способна ни связываться с мРНК трансферрина и мРНК ферритина (тем самым нарушая регуляцию трансляции соответствующих белков), ни приобретать вновь активность аконитазы. Следует отметить, что при действии DOX наблюдается необратимая инактивация другого железо-регуляторного белка — IRP2, вызываемая в этом случае действием только АФК [111]. При этом, использование миметиков СОД или ГПО оказывает протекторное действие, защищая аконитазу от инактивации при действии DOX [207].

Вызываемый DOX дисбаланс в регуляции внутриклеточного железа усиливается его способностью связываться с ионами железа, что способствует развитию DOX-зависимого окислительного стресса. Комплекс DOX-Fe3+ может восстанавливаться в DOX-Fe2+ при действии НАДФН-цитохром Р-450 редуктазы, что сопровождается, как обсуждалось выше, образованием семихинонного радикала Б ОХ, 02~ и в последующем посредством реакции Хабера-Вайса, катализируемой ионами Ре2+, приводит к образованию высокореакционноспособных 'ОН радикалов, активации ПОЛ, повреждению ДНК, развитию апоптоза [359].

Очевидно, что механизмы развития резистентности к БОХ, направленные на устранение дисбаланса в регуляции внутриклеточного уровня Бе, зависят от типа клеток, что предусматривает особенности внутриклеточной регуляции и особенности деструкции, вызванной БОХ, и поэтому может иметь место либо одновременное снижение экспрессии, генов как ТЖЛ, так и обеих субъединиц ферритина (клетки К562/БОХ), либо одновременное повышение их экспрессии, как это наблюдается у клеток МСР-7/БОХ, либо как у клеток БКУЬВ — наряду с повышением экспрессии гена 7У<7?7 наблюдается только рост экспрессии гена Н-субъединицы ферритина.

Разноплановое изменение внутриклеточного уровня ТЖ1 и ферритина в зависимости от типа клеток наблюдается при развитии резистентности опухолевых клеток и к другим противоопухолевым препаратам. Так, резистентность к галлию, который обладает значительной противоопухолевой активностью и заметным образом изменяет баланс и пути использования внутриклеточного Бе, у клеток промиелоцитной лейкемии НЬ-60 связана с ростом уровня ТЖЛ и со снижением уровня ферритина [131], напротив, в Т-лимфобластных клетках лейкемии человека ССЮ^-СЕМ — со снижением уровня ТЖЛ [130].

Нами выборочно сделана оценка внутриклеточного уровня свободного и связанного железа в результате формирования резистентности к БОХ в клетках К562/БОХ, в которых наблюдается снижение экспрессии генов, связанных как с транспортом (ТЖЛ), так и с депонированием (Ни Ь-субъединицы ферритина) железа.

Отметим, что клетки К562 имеют низкий уровень экспрессии генов эмбрионального (е) и фетального (у) глобинов, при этом экспрессия гена р-глобина в неиндуцированных клетках отсутствует [344]. При стандартных условиях у клеток К562 практически отсутствует спонтанная дифференцировка, однако ряд соединений может вызывать эритроидную дифференцировку клеток К562. В этом случае деление клеток существенно замедляется и клетки начинают синтезировать гемоглобин.

Обнаруженное методом ЭПР в клетках К562/БОХ снижение как свободного «лабильного» железа (Бе2+), так и связанного Ре3+ (по всей видимости в виде комплексов с ферритином), при одновременном росте уровня антиоксидантной ферментативной системы, может расцениваться как скоординированное адаптивное изменение в ответ на деструктивное действие, вызываемое АФК и метаболитами (доксорубицинолом), генерируемыми DOX, и может рассматриваться как адаптивный механизм снижения поступления железа в клетку, направленный на снижение риска развития Ре2±зависимых деструктивных процессов и снижение деструктивного действия окислительного стресса, инициируемого действием роста концентрации DOX в процессе формирования резистентности опухолевых клеток. Полученные результаты согласуются с нашими данными о снижении экспрессии генов TFR1, H-Ferritin, L-Ferriin. Кроме того, высокий уровень экспрессии генов и рост активности ферментов антиоксидантной защиты наряду с заметным снижением внутриклеточного уровня свободного железа в клетках K562/DOX в значительной степени объясняют существенное снижение образования Oj~ в присутствии DOX, а также данные люминол-зависимой хемолюминесценции об отсутствии активирующего действия ФМА на образование АФК в отличие от чувствительных клеток. Таким образом, можно говорить о появлении скоординированного редокс-зависимого адаптивного ответа в К562 клетках в процессе развития резистентности к прооксидантному действию DOX, что способствует подавлению свободнорадикальных процессов.

Как было показано выше, развитие резистентности к DOX связано с скоординированным ростом экспрессии целого ряда генов, что приводит к развитию адаптивного антиоксидантного ответа, способного подавлять вызываемый DOX окислительный стресс. Такой эффект скоординированного роста экспрессии генов, в частности, может объясняться активацией редокс-зависимого транскрипционного фактора Nrf2, значительное повышение внутриклеточного содержания которого было установлено в настоящей работе с использованием метода Вестерн блоттинга во всех трех типах резистентных клеток.

Nrf2 активирует экспрессию генов, целого ряда антиоксидантных ферментов и ферментов II фазы биотрансформации ксенобиотиков, содержащих в промоторной области ARE, регуляция которого осуществляется путем связывания с Nr 12, в виде гетеродимера с низкомолекулярными Maf белками [30]. Уровень Nrf2 негативно регулируется белком Keapl, который функционирует как субстратный адаптор Ез-убиквитинлигазы и в норме поддерживает низкий уровень Nrf2 в цитоплазме за счет его убиквитирования и деградации. При действии окислительного стресса Cys-остатки в комплексе Keapl-Си13−11Ьх1-Ез-убиквитинлигазы окисляются, ингибируя активность фермента, что приводит к повышению содержания Nrf2, последующей его транслокации в ядро, сопровождающейся активацией ARE — содержащих генов [571,284].

Среди установленных в настоящее время ARE-содержащих генов, регулируемых Nrf2 находятся гены антиоксидантных ферментов — Mn-SOD (SOD2), каталазы (CAT), гемоксигеназы 1 (НО-1) — гены ферментов, обеспечивающих поддержание внутриклеточного уровня GSH за счет его синтеза de novo и восстановления GSSG, -Ни L субъединицы у-глутамилцистеинсинтетазы (y-GCSH, y-GCSL), у-глутамилтрансферазы (y-Gt), глутатионредуктазы (GSR) — гены редокс-зависимых белков — тиоредоксина1 (TRX1), тиоредоксинредуктазы1 (TRXRD1), пероксиредоксина1 (PRDX1), пероксиредоксина 2 (PRDX2) — гены изоформ глутатион S-трансферазы — GSTP1−1 ОGSTP1), GSTA4−4 ((GSTA4) — ген НАД (Ф)Н:хиноноксидоредуктазы 1 (N001) — гены Н и L-субъединиц ферритина (H-Ferritin, L-Ferritiri). Число генов, находящихся под контролем Nrf2, постоянно растет [509, 545]. Активация Nrf2 наряду с другими редокс-чувствительными транскрипционными факторами, такими как АР-1 и NF-kB, может приводить к изменению экспрессии многих генов, вызывая редокс-зависимое изменение их экспрессии, обеспечивая развитие скоординированного ответа генома на действие окислительного стресса. Появление и развитие адаптивного антиоксидантного ответа является следствием такого процесса.

Формирование резистентности к DOX у всех трех линий опухолевых клеток связана с существенными изменениями экспрессии генов ключевых белков семейства Bcl-2, обладающих антиапоптотическими — белки Вс1−2 и Bcl-xl и проапоптотическими свойствами — белок Вах. Состояние экспрессии генов этих белков во многом определяет чувствительность клеток к факторам, индуцирующим апоптоз. Для целого ряда типов опухолей установлена высокая корреляция между повышением внутриклеточного уровня антиапоптотических белков Вс1−2 и/или Bcl-xl с одной стороны и усилением степени малигнизации, прогрессии опухолевого роста и развитием резистентности к химиотерапии с другой стороны [430].

Наибольшая разница в уровне мРНК у всех трех линий резистентных клеток по сравнению с чувствительными клетками установлена для Вс1−2: максимальное повышение уровня мРНК наблюдалось в K562/DOX клетках, в меньшей степени — в клетках SKVLB, отсутствие изменения — в клетках MCF-7/DOX. Напротив, рост уровня мРНК Bcl-xl, которая является длинной сплайсинговой формой мРНК Вс1-х [106], обнаружен во всех трех типах резистентных клеток: максимальный — в MCF-7/DOX клетках и минимальный — в K562/DOX клетках.

При оценке внутриклеточного содержания белка Вс1−2 установлен его рост в клетках K562/DOX и SKVLB и, напротив, — снижение в клетках MCF-7/DOX. В последнем случае снижение уровня белка Вс1−2, как полагают Ogretman Р. и Safa А. [397], может объясняться определенным специфическим дефектом в механизме трансляции в клетках MCF-7/DOX. В то же время относительное содержание белка Bcl-xl значительно повышалось во всех трех типах резистентных клеток по сравнению с чувствительными клетками.

Стоит отметить, что в пользу существенной роли Вс1−2 в развитии резистентности опухолевых клеток к DOX служат данные о значительном снижении клеточной резистентности к DOX при использовании антисмысловых олигонуклеотидов к мРНК Bcl-2 [406]. Вместе с тем в ряде работ показано, что протекторное действие Вс1−2 связано с уменьшением образования АФК [170] и подавлением развития перекисного окисления липидов [226], что наряду с ингибирующим действием Вс1−2 на выход цитохрома с из митохондрий [439], препятствует развитию апоптоза. Кроме того, у мышей, нокаутных по гену BCL-2, наблюдается повышенная чувствительность к действию прооксидантов [157]. Установлено также, что использование антисмысловых олигонуклеотидов к Мп-СОД может приводить к росту образования АФК [529] и к снижению экспрессии генов BCL-2 и BCL-x [528], что указывает на связь их экспрессии с уровнем клеточного антиоксидантного статуса.

Локализация Вс1−2 на внешней поверхности внутриклеточных мембран (митохондрий, саркоплазматического ретикулума, ядра) [36], способность вызывать снижение уровня образования Oj ~ и Н2О2 в митохондриях может в значительной степени объяснять антиапоптотический эффект Вс1−2, что, вероятно, в определенной степени связано со способностью Вс1−2 связываться с GSH и, по-видимому, регулировать его транспорт в митохондрии, ядро [37, 38]. В то же время взаимодействие цитоплазматического Вах, обладающего проапоптотичесой активностью, с мембранами митохондрий приводит к открытию мегаканала митохондрий, так называемой мегапоры или поры временной проницаемости (РТР, permeability transition роге), падению трансмембранного потенциала, увеличению трансмембранной проницаемости с последующим выходом цитохрома с из митохондрий, что связано с ранними событиями в развитии апоптоза [400]. Напротив, белки Вс1−2 и Bcl-xl обладают антиапоптотическим эффектом, который связан с их способностью блокировать образование пор в митохондриях под действием белка Вах. Такая способность объясняется присутствием ВНЗ домена у Bcl-2, Bcl-xl и Вах, что способствует образованию Вах/Вс1−2 и Bax/Bcl-xl гетеродимеров и ингибирует функциональную активность Вах, препятствуя развитию апоптоза [467].

В настоящей работе в клетках K562/DOX и MCF-7/DOX обнаружено значительное снижение мРНК Вах-а — одной из сплайсинговых форм мРНК Вах, с трансляцией которой связана активация апоптоза [539]. Однако в клетках SKVLB не установлено различий в уровне мРНК Вах-а по сравнению с чувствительными SKOV-3 клетками. Отсутствие изменения в уровне мРНК Вах-а в клетках этого типа, может в определенной степени объясняться обнаруженной в клетках SKOV-3 мутацией в гене ВАХ, вызывающей инактивацию его проапоптотической активности [39], что в свою очередь приводит к формированию клеток, устойчивых к индукции апоптоза [302].

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что рост экспрессии гена BCL-2 и снижение уровня мРНК Вах в клетках K562/DOX и MCF-7/DOX, а также повышение уровня мРНК Bcl-xl в клетках K562/DOX, MCF-7/DOX, SKVLB связаны с формированием резистентности этих клеток к DOX.

Тот факт, что рост экспрессии генов BCL-2 и BCL-х происходит при одновременном росте антиоксидантного статуса резистентных клеток, по-видимому, может служить подтверждением связи уровня Bcl-2, Bcl-xl и уровня антиоксидантной защиты.

Таким образом, результаты настоящей работы свидетельствуют о развитии адаптивного антиоксидантного ответа на окислительный стресс, вызываемый DOX, как важного фактора формирования резистентности клеток эритролейкемии человека К562, аденокарциномы молочной железы MCF-7 и аденокарциномы яичника SKOV-3 к противоопухолевому действию этого препарата, который Развитие адаптивного антиоксидантного ответа доказывается скоординированным изменением экспрессии генов основных антиоксидантных ферментов, генов тиоредоксин-зависимой системы и пероксиредоксинов, генов, контролирующих систему транспорта и депонирования железа и, соответственно, регулирующих внутриклеточный уровень свободного железа, а также направленным на снижение DOX-зависимого образования АФК сбалансированным изменением соотношения экспрессии генов НАДФН-цитохром-Р-450 редуктазы и НАД (Ф)Н-хиноноксидоредуктазы — ключевых ферментов, катализирующих, соответственно, однои двухэлектронное восстановление DOX. Значительный рост экспрессии генов, контролирующих синтез GSH и его восстановление из окисленной формы GSSG, а также генов GSH-зависимых ферментов, обладающих антиоксидантными функциями, демонстрирует важный вклад GSH-зависимых процессов в развитие адаптивного антиоксидантного ответа на прооксидантное действие доксорубицина. Полученные данные показывают также зависимость характера формирования антиоксидантного ответа от генеза исследуемых типов клеток, что, по-видимому, объясняется спецификой клеточной редокс-зависимой регуляции. Подтверждением формирования клеточной лекарственной устойчивости являются данные, касающиеся изменения экспрессии генов основных белков семейства Вс1−2, участвующих в регуляции механизма апоптоза — рост экспрессии генов антиапоптотических белков Bcl-2, Bcl-xl и, напротив, снижение экспрессии гена белка Вах с проапоптотической функцией.

Продолжая тему, касающуюся роли окислительного стресса и GSH-зависимых реакций при ряде редокс-зависимых заболеваний, вторая часть работы посвящена исследованию механизмов, связанных с ролью GSH, соотношения GSH/GSSG, а также редокс-зависимых белков тиоредоксина и глутаредоксина в антиоксидантном действии препаратов (эмоксипина, элтацина, мелатонина), используемых в терапии больных ИБС и хроническим обструктивным бронхитом, патогенетическим фактором которых является окислительный стресс.

Существенное значение в развитии ишемии и инфаркта миокарда играет рост генерации АФК, активация которой во многом связана с увеличением одноэлектронного восстановления кислорода в митохондриях, снижением рН, усилением катаболизма АТФ, накоплением гипоксантина, активацией ксантиноксидазы, активацией нейтрофилов продуктами фосфолиполиза и протеолиза, которая приводит к гиперпродукции АФК, внутриклеточным накоплением катехоламинов и их автоокислением, деградацией арахидоновой кислоты, а также с ингибированием активности антиоксидантных ферментов, прежде всего SOD и GPx [31, 27]. Резкая активация свободнорадикальных процессов наблюдается в состоянии ишемии/реперфузии, что приводит к значительному повреждению кардиомиоцитов [27]. Следует отметить повышенное содержание липопероксидов и снижение активности глутатионпероксидазы у больных стенокардией [24].

Полученные в настоящей работе данные касаются антиоксидантного эффекта эмоксипина, элтацина, мелатонина в терапии больных, страдающих одновременно стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью (И — III ФК по классификации NYHA) пожилого возраста.

Использование эмоксипина и элтацина показало их антиишемический и антиангинальный эффекты, что сопровождалось положительным изменением клинической симптоматики в более ранние сроки по сравнению с действием базисной терапии, улучшением сократительной функции миокарда и гемодинамики [29, 15, 16]. В то же время действие мелатонина оказалось мало эффективным [29].

Характерной особенностью действия исследованных препаратов оказалось повышение соотношения GSH/GSSG. Однако причина этого роста зависела от типа препарата. Если в случае действия эмоксипина и элтацина рост GSH/GSSG был вызван как повышением активности y-GCS — скорость-лимитирующего фермента синтеза GSH de novo, так и активности GR, восстанавливающей GSH из его окисленной формы GSSG, что приводит к росту содержания GSH и снижению уровня GSSG, соответственно, то мелатонин, не оказывая влияния на активность этих ферментов, вызывал повышение соотношения GSH/GSSG, снижая уровень GSSG, по-видимому, за счет способности играть роль «ловушки» свободных радикалов [432].

Известно, что мелатонин (Ы-ацетил-5-метокситриптамин) — гормон, синтезируемый в эпифизе и во многих других органах и клетках, способен подавлять перекисное окисление липидов более эффективно, чем витамины С или Е [187]. Его антиоксидантное действие в значительной степени объясняется антирадикальной активностью в отношении *ОН, 0'2 ~ радикалов [409]. Кроме того, мелатонин может вызывать повышение активности антиоксидантных ферментов, в частности GPx и Cu, Zn-SOD, а также стимулировать синтез GSH путем индукции y-GCS [398, 531]. Однако в использованной дозе (3 мг/сутки) у исследуемой группы больных мелатонин не оказывал такого эффекта.

Эмоксипин (2-этил-6-метил-3-оксипирин) как производное 3-оксипиридина также обладает антирадикальной активностью в отношении 'ОН, 0~, ROj радикалов, подавляет перекисное окисление липидов, повышает уровень GSH и активности антиоксидантных ферментов [14]. Последние данные подтверждают полученные нами результаты: использование эмоксипина приводит к повышению активности Cu, Zn-SOD и GPx в эритроцитах исследуемой группы больных.

Действие элтацина, содержащего аминокислоты глицин, глутаминовую кислоту, цистин, активирует синтез GSH de novo. Известно, что действие окислительного стресса индуцирует транспорт цистина во многие типы клеток, в том числе в эритроциты, через.

Хстранспортную систему [150] с последующим восстановлением до цистеина, а также ускоряет транспорт глутамата, вызывая тем самым активацию синтеза GSH [316, 151, 425]. Так, показано, что транспорт цистина в клетки легких является скорость-лимитирующим процессом в синтезе GSH особенно в условиях окислительного стресса [150]. В этой связи является целесообразным использование элтацина при ряде заболеваний, связанных со снижением внутриклеточного содержания GSH, вызванного действием окислительного стресса, в частности при ИБС и хроническом обструктивном брохите.

Действительно, использование элтацина в терапии пожилых больных, страдающих одновременно стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью приводит не только к повышению содержания GSH, но и к росту активности антиоксидантных ферментов (Cu, Zn-SOD, каталазы, GPx), что может происходить за счет активации транскрипционного фактора АР-1, вызываемой ростом соотношения GSH/GSSG [89].

Действие исследуемых препаратов приводило к редокс-зависимому изменению активностей Grx и Тгх: к росту активности Grx и, наоборот, снижению активности Тгх, что, по-видимому, определяется повышением соотношения GSH/GSSG.

Рост активности Grx, которая зависит от уровня GSH и активности GR, восстанавливающей GSH из GSSG, в значительной степени может определяться ростом соотношения GSH/GSSG, которое характеризует повышение клеточного редокс-статуса и, следовательно, снижение окислительного стресса, являющегося одним из ключевых факторов, способствующих развитию ИБС. Тгх, как и Grx, является редокс-зависимым белком из группы тиолдисульфидредуктаз и обладает антиоксидантными свойствами, которые проявляются в способности восстанавливать внутрии межмолекулярные дисульфидные связи в белках, в том числе и пероксиредоксинах и глутатионпероксидазах, разлагающих гидроперекиси липидов и Н2О2, а также в способности непосредственно восстанавливать Н2О2 и GSSG и играть роль «ловушки» 'ОН радикалов [388, 144]. Известно также, что определение активности Тгх в эритроцитах и плазме крови может быть использовано для оценки уровня окислительного стресса при ряде заболеваний [377]. В этой связи повышение активности Тгх, по-видимому, может рассматриваться как следствие индукции фермента в ответ на развитие окислительного стресса [362, 444], тогда как снижение — как характеристика подавления уровня окислительного стресса.

Таким образом, из полученных результатов следует, что эффект действия элтацина и эмоксипина на антиоксидантный статус в эритроцитах больных пожилого возраста, страдающих одновременно стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью, сопровождается ростом соотношения GSH/GSSG в результате активации процессов синтеза GSH и его ресинтеза из GSSG. Напротив, мелатонин в используемой дозе (3 мг/сутки) вызывает рост соотношения GSH/GSSG, по-видимому, благодаря роли «ловушки» свободных радикалов. Повышение клеточного редокс-статуса, характеризуемого ростом соотношения GSH/GSSG, сопровождается изменением активности редокс-зависимых белков — ростом активности Grx и снижением активности Тгх, что свидетельствует о степени снижения окислительного стресса под влиянием исследуемых препаратов. Наиболее выраженный эффект установлен у элтацина, в меньшей степени — у эмоксипина, минимальный — у мелатонина.

Исследование действия элтацина у пожилых больных с хроническим обструктивным брохитом комплексно с базисной терапией позволило установить, что в отличие от базисной терапии использование элтацина вызывает рост активности антиоксидантных ферментов (Cu, Zn-SOD, каталазы, GPx), соотношения GSH/GSSG и редокс-зависимое изменение активности Тгх и Grx в эритроцитах, которые широко используются для мониторинга стадии заболевания ХОБЛ на основании определения дисбаланса между АФК-продуцирующими и антиоксидантной системами, служащего причиной развития окислительного стресса — патогенетического фактора ХОБЛ [319, 524, 357].

Рост соотношения GSH/GSSG при действии элтацина является результатом активации синтеза GSH и его ресинтеза из GSSG вследствие повышения активности у-GCS и GR, соответственно.

Подобный эффект отмечен для N-ацетил — L — цистеина, который как и элтацин (комплекс заменимых аминокислот: глицина, глутаминовой кислоты, цистина — предшественников GSH, так как в клетке цистин легко превращается в цистеин [450]) повышает внутриклеточный уровень GSH за счет активации его синтеза как предшественник GSH, а также подавляет активацию транскрипционного фактора NF-kB [548, 407, 412], что приводит к снижению продукции про-воспалительных цитокинов, в том числе IL-1, IL-8, TNF-a, вызывающих рост продукции АФК и развитие процессов воспаления.

Следует отметить, что развитие ХОБЛ связано первоначально с ростом активности антиоксидантных ферментов, у-глутамилцистеинсинтетазы, глутатионредуктазы, а также активности редокс-зависимых белков — прежде всего тиоредоксина, обладающего не только антиоксидантными функциями, но в большей степени участвующего в редокс-зависимом сигналинге и регуляции редокс-зависимых транскрипционных факторов, в ответ на развитие окислительного стресса, вызываемого полютантами (в том числе Оз, NO2, SO2 и другими компонентами табачного дыма, промышленным и транспортным загрязнением воздуха больших городов) через активацию образования АФК нейтрофилами, макрофагами, эозинофилами, эпителиальными клетками бронхолегочного тракта. Основная генерация АФК осуществляется НАДФН-оксидазой, присутствующей в фагоцитах и эпителиальных клетках, миелопероксидазой нейтрофилов, пероксидазой эозинофилов, системой ксантин-ксантиноксидаза, дыхательной цепью митохондрий [424]. Первоначально рост уровня АФК и продуктов перекисного окисления липидов, в частности 4-гидрокси-2-ноненаля, вызывая активацию процессов воспаления, приводит также к активации МАР-киназы-зависимого сигнального пути и редокс-зависимых транскрипционных факторов, таких как NF-kB и АР-1, которые не только активируют экспрессию целого ряда генов, способствующих развитию воспаления, но и вызывают рост экспрессии генов (гены y-GCSH, GPX1, SOD2, TRX1, НО-1), повышающих уровень антиоксидантной защиты. При этом Trxl не только индуцируется действием NF-kB, но и, в свою очередь, вызывает активацию этого транскрипционного фактора [211].

Однако дальнейшая прогрессия ХОБЛ приводит к подавлению антиоксидантной системы, прежде всего за счет супрессии гена y-GCSH и снижения внутриклеточного уровня GSH [281, 86], а также за счет снижения экспрессии генов GSH-зависимых ферментов, в том числе гена GLRX1 [410].

Напротив, использование элтацина вызывает рост соотношения GSH/GSSG, что, по-видимому, в значительной степени определяет рост активности Grx и, наоборот, снижение активности Тгх. Последний факт, вероятно, может определяться также большей востребованностью Grx в условиях снижения окислительного стресса для восстановления функциональной активности белков путем восстановления их смешанных дисульфидов с GSH, по отношению к которым Grx в отличие от Тгх обладает высокой специфичностью [174].

Следует отметить, что у больных хроническим обструктивным бронхитом использование элтацина приводило к улучшению клинической симптоматики, что сопровождалось повышением насыщения крови кислородом и снижением рСОг в большей степени, чем в случае применения только базисной терапии [8], что в значительной степени связано с антиоксидантным эффектом элтацина.

Таким образом, использование элтацина в терапии больных хроническим обструктивным бронхитом приводит к росту антиоксидантного статуса эритроцитов, что связано с ростом внутриклеточного содержания GSH, соотношения GSH/GSSG, активности антиоксидантных ферментов и редокс-зависимым изменением соотношения Grx и Тгх — ростом активности Grx и снижением активности Тгх.

Результаты, представленные в настоящей работе, свидетельствуют о важной роли глутатион-зависимых процессов как в развитии адаптивного антиоксидантного ответа на прооксидантное действие доксирубицина в резистентных опухолевых клетках, так и в антиоксидантном действии препаратов эмоксипина, элтацина, мелатонина у пожилых больных стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью, а также у пожилых больных хроническим обструктивным бронхитом.

Показать весь текст

Список литературы

  1. A.B., Дубина Е. Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. -Санкт-Петербург: ИКФ «Фолиант», 2000 104 С.
  2. М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов.- М.: Медицина, 1989.-368С.
  3. Т.А., Покатаев И. А., Тимофеева Н. В., Ожерельев A.C. Новый маркер мультилекарственной резистентности — BCRP // Антибиот. химиотер.— 2003.— Т. 48.-С. 33−41.
  4. A.A., Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине.- М.: Издательство Московского Университета, 1998.-С. 119−142.
  5. Е.Б., Храпова Н. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии 1985 — Т. 54 — С. 1540−1558.
  6. А.Ф. Нитрозильные комплексы негемового железа в тканях животных и микроорганизмов. Дис.. докт. физ-мат. наук, М.: ИХФ, 1980.
  7. Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вест. Рос. Акад. Наук- 1998, вып. 7.-С. 43−51.
  8. Ю.А., Азизова O.A., Деев А. И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Серия Биофизика 1991 — Т. 29.— 250С.
  9. Ю. А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах М.:Наука, 1972.- 242С.
  10. С. Медико-биологическая статистика М.: «Практика», 1999 — 459 С.
  11. А.П., Овчинников B.JI., Полумиксов В. Ю. и др. Антиоксидант эмоксипин: влияние на формирование очага некроза и репаративные процессы при инфаркте миокарда. // Кардиология.— 1990 — № 7 — С. 50−53
  12. K.M., Воронина Т. А., Смирнов Л. Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС М: из-во НИИ биомедицинской химии РАМН-1995.-171С.
  13. P.M., Келимбердиева Э. С., Тейблюм М. М. и др. Оценка эффективности метаболической терапии комплексом аминокислот у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста // Клин, мед.- 1999.- Т. 77, № 4,-С. 39−42.
  14. P.M., Лилица Г. В., Калинина Е. В. Эффективность эмоксипина в комплексой терапии пожилых больных постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью // Клин, мед.- 2004 Т. 82, № 12 — С. 19−21.
  15. Н.К., Ланкин В. З., Меныцикова Е. Б. Окислительный стресс-М.:МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001, — 343С
  16. В. Электронный парамагнитный резонанс в биологии.- М.: Мир, 1972.-296С.
  17. Э.С. Сравнительная оценка эффективности метаболической терапии комплексом аминокислот (глутаминовой кислоты, глицина, цистина) и предукталом больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста. Дисс. к.м.н-Москва, 1999. 154С.
  18. Ю.П. Свободные радикалы и их роль в биологических системах .-М.:МГУ, 1973.-240С.
  19. В.И., Колесниченко Л. С. Глутатион митохондрий // Биохимия — 2007.-1.12, вып.7 — Р. 856−859.
  20. В.З., Вихерт A.M., Тихазе А. К. и др. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза // Вопр. мед. химии.- 1989.Т. 35, № 3.-С. 18−24.
  21. В.З., Каценович Э. Р., Костко С. З. и др. Изменение активности антиоксидантных ферментов в крови больных ишемической болезнью сердца при лечении нитросорбитом // Кардиология 1987 — № 10 — С. 117−119.
  22. В.З., Коган А. Х., Ковалевская А. Л. и др. Ферменты детоксикации активных форм кислорода и липоперекисей при экспериментальной ишемии и инфаркте миокарда // Бюлл. эксп. биол. мед.— 1982 Т. 93, № 5 — С. 58−60.
  23. В.З., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. Пособие для врачей.— М., 2001— 78С.
  24. В.З., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы при заболевании сердечно-сосудистой системы. // Кардиология 2000 — Т.40, № 7.-С. 48−61.
  25. В.З., Тихазе А. К., Осис Ю. Г. и др. Ферментативная регуляция перекисного окисления липидов в биомембранах: роль фосфолипазы Аг и глутатионтрансферазы // Докл. АН СССР 1985 — Т. 282, вып. 1- С. 204−207.
  26. Г. В., Заславская P.M., Калинина Е. В. Эффективность метаболических препаратов в комплексном лечении пожилых больных постинфарктным кардиосклерозом и недостаточностью кровообращения // Клин, мед.- 2005- Т. 83, № 3.- С. 54−57
  27. В.В., Вавилин В. А., Зенков Н. К., Меныцикова Е. Б. Активная защита при окислительном стрессе. Антиоксидант-респонсивный элемент //Биохимия, — 2006.- Т. 71, вып. 9.- С. 1183−1197
  28. Е.Б., Зенков Н. К., Ланкин В. З. и др. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания Новосибирск: APTA, 2008.— 284С.
  29. Е.Б., Ланкин В. З., Зенков Н. К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты.- М.:"Слово", 2006 553С.
  30. В.В. Геномика сахарного диабета типа 1 и его поздних осложнений // Мол. биология.-2004.-Т. 38, № 1- С. 150−164
  31. А.Н., Якутова Э. Ш., Владимиров Ю. А. Образование гидроксильных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа // Биофизика — 1993.-Т. 38, вып. З.-С. 390−396
  32. A.B. Взаимодействие активного кислорода с ДНК // Биохимия 1997 Т. 62, вып. 12.-С. 1571−1578
  33. В.М., Козинец Г. И. Морфология апоптоза при гематопоэзе в норме и патологии //Гематология и трансфузиология-1995 -Т. 40, № 50 С. 17−25.
  34. Н.Т., Райхлин А. Н. Регуляция и проявление апоптоза при физиологических условиях и в опухолях // Вопр. онкол.- 2002 Т. 48, № 2 — С. 159−171
  35. Н.Т., Смирнова Е. А., Перевощиков А. Г. Апоптоз и его роль в механизмах регуляции роста опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью // Архив патологии — 1996.- № 2, — С. 3−8
  36. A.B., Сладкова Л. В., Обухова В. В. и др. Инактивация и сенсибилизация опухолевых клеток с помощью трансфекции геном Вах //Мол. биология.- 2005.- Т. 39, N1.- С. 40−47
  37. П.В., Семейкин A.B., Федотчева Т. А. и др. Стероидные гормоны как модуляторы состояния множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток // Вопр. биол. мед. фармацев. химии 2002- № 3 — С. 1017.
  38. В.П. Кислород и явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода— М.:МГУ, 2000.-48С
  39. С.К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания // Пульмонология.— 2006.- Т. 5 — С. 122−126.
  40. A.A. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток // Биохимия — 2000.— Т. 65, вып. 1.- С. 112 126
  41. А.К., Ланкин В. З., Колычева С. В. и др. Антиоксидант пробукол как регулятор интенсивности процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов в крови больных с коронарным атеросклерозом // Тер. арх.- 1997, — Т. 69, вып.9.- С. 35−41
  42. К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов //Биохимия, — 2002.- Т. 67, № 3.- С. 339−352
  43. H.H. Глутатионредуктаза. // Белки и пептиды /Ред. В. Т. Иванов, В. М. Липкин М.:Наука, 1995,-Т. 1.-С. 78−83.
  44. H.H. Глутамилтрансфераза — фермент, расщепляющий глутатион.
  45. Успехи биол. химии.- 1998.- Т. 38.- С. 225−237.
  46. A.A. Развитие множественной лекарственной устойчивости как срочный ответ клетки на экзогенное воздействие // Биол. мембраны, — 2003- Т.20.-С. 236−243
  47. Н.М. Физико-химия рака // Природа, — 1982, — № 1- С. 76−83
  48. Э.Ш., Осипов А. Н., Костенко О. В. и др. Взаимодействие гипохлорита с оксигемоглобином приводит к освобождению железа в каталитически активной форме // Биофизика- 1992.-Т. 37, вып. 6 С. 1021−1028
  49. Н.И., Коновалова Г. Г., Ланкин В. З. Изменение активности антиоксидантных ферментов у больных гипертонической болезнью // Кардиология.- 1992, — Т. 32, № 3, — С. 46−48
  50. Adachi Т., Pimentel D.R., Heibeck Т. et al. S-glutathionylation of ras mediates redox-sensitive signaling by angiotensin II in vascular smooth muscle cells // J. Biol. Chem.- 2004.- Vol. 279.- P. 29 857−29 862
  51. Adler V., Yin Z., Fuchs S. et al. Regulation of JNK signaling by GSTp // EMBO J.-1999.-Vol. 18.-P. 1321−1334.
  52. Aebi H. Catalase in vitro // Methods Enzymol.- 1984.- Vol. 105 P. 121−126.
  53. Afanas’ev I.B. Superoxide ion: chemistry and biological implications- Boca Raton: CRC Press, 1989.-Vol.1.-300P
  54. Akashi M., Hachiya M., Paquette R.L. et al. Irradiation increases manganese superoxide dismutase mRNA levels in human fibroblasts. Possible mechanisms for its accumulation//!. Biol. Chem.- 1995.-Vol. 270.-P. 15 864−15 869
  55. Akerboom T.P., Narayanaswami V., Kunst M., Sies H. ATP-dependent S-(2,4-dinitrophenyl)glutathione transport in canalicular plasma membrane vesicles from rat liver//J. Biol. Chem.- 1991.-Vol. 266.-P. 13 147−13 152
  56. Akman S.A., Forrest G., Chu F.F. et al. Antioxidant and xenobiotic-metabolizing enzyme gene expression in doxorubicin-resistant MCF-7 breast cancer cells //Cancer Res.- 1990.-Vol. 50.-P. 1397−1402
  57. Alton P.A., Harris A.L. The role of DNA topoisomerases II in drug resistance // Br. J. Haematol.- 1993.-Vol. 85.-P. 241−245
  58. Anderson M.E., Meister A. Transport and direct utilization of gamma-glutamylcyst (e)ine for glutathione synthesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983.-Vol. 80.-P. 707−711
  59. Arai M., Imai H., Koumura T. et al. Mitochondrial phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase plays a major role in preventing oxidative injury to cells // J. Biol. Chem.- 1999.- Vol. 274.-P. 4924−4933
  60. Armstrong R.N. Structure, catalytic mechanism, and evolution of the glutathione transferases // Chem. Res. Toxicol.- 1997.- Vol. 10, — P. 2−18
  61. Arner E.S.J., Holmgren A. Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin reductase // Eur. J. Biochem.- 2000.- Vol. 267.- P. 6102−6109
  62. Arrick B.A., Nathan C.F. Glutathione metabolism as a determinant of therapeutic efficacy: a review // Cancer Res.- 1984.- Vol. 44- P. 4224−4232
  63. Aust S.D., Morehouse L.A., Thomas C.E. Role of metals in oxygen radical reactions // Free Radic. Biol. Med.- 1985.- Vol. 1.- P. 3−25
  64. Avissar N., Finkelstein J.N., Horowitz S. et al. Extracellular glutathione peroxidase in human lung epithelial lining fluid and in lung cells // Am. J. Physiol 1996-Vol. 270,-P. L173-L182
  65. Bachur N.R., Cordon S.L., Gee M. V., Kon H. NADPH-cytochrome P-450 oxidoreductase activation of quinone anticancer agents to free radicals // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1979, — Vol. 76.-P. 954−957
  66. Bachur N.R., Cradock J.C. Daunomycin metabolism in rat tissue slices // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1970.-Vol. 175.-P. 331−337
  67. Banci L., Benedetto M., Bertini I. et al. Solution structure of reduced monomelic Q133M2 copper, zinc superoxide dismutase (SOD). Why is SOD a dimeric enzyme?//Biochemistry.- 1998.-Vol. 37-P. 11 780−11 791
  68. Bandyopadhyay S., Starke D.W., Mieyal J.J., Gronostajski R.M. Thioltransferase (glutaredoxin) reactivates the DNA-binding activity of oxidation-inactivated nuclear factor I // J. Biol. Chem.- 1998, — Vol. 273.- P. 392−397
  69. Bannai S., Christensen H.N., Vadgama J.V. et al. Amino acid transport systems //Nature.- 1984.- Vol. 311.- P. 308−311
  70. Bannister J.V., Thornalley P.J. The production of hydroxyl radicals by adriamycin in red blood cells // FEBS Lett.- 1983.- Vol. 157, — P. 170−172
  71. Baranano D.E., Rao M., Ferris C.D., Snyder S.H. Biliverdin reductase: a major physiologic cytoprotectant // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 2002- Vol. 99.- P. 16 093−16 098.
  72. Barchielli G., Malatesta V., Penco S. et al. Influence of the chromophore on the anthracycline reductive deglycosidation catalyzed by rat liver microsomes // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res 1986.- Vol. 27 — P. 24
  73. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms // Eur. Respir. J 2003- Vol. 22.- P. 672−688.
  74. Barouki R., Finidori J., Chobert M.N. et al. Biosynthesis and processing of gamma-glutamyl transpeptidase in hepatoma tissue culture cells // J. Biol. Chem.- 1984.— Vol. 259.- P. 7970−7974.
  75. Barrett W.C., De Gnore J.P., Konig S. et al. Regulation of PTP1B via glutathionylation of the active site cysteine 215 // Biochemistry 1999.- Vol. 38.-P. 6699−6705
  76. Bates D.A. Evidence for the production of hydroxyl radicals from the adriamycin semiquinone and H202 // FEBS Lett.- 1982.- Vol. 136.- P. 89−94
  77. Beckman J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly // Am. J. Physiol.- 1996, — Vol. 271.- P. C1424-C1437
  78. Beer S.M., Taylor E.R., Brown S.E. et al. Glutaredoxin 2 catalyses the reversible oxidation and glutathionylation of mitochondrial membrane thiol proteins // J. Biol. Chem.- 2004.- Vol. 279.- P. 47 939−47 951
  79. Begleiter A., Leith M.K. Induction of DT-diaphorase by doxorubicin and combination therapy with mitomycin C in vitro // Biochem. Pharmacol 1995-Vol. 50.-P. 1281−1286
  80. Behr J., Degenkolb B., Krombach F., Vogelmeier C. Intracellular glutathione and bronchoalveolar cells in fibrosing alveolitis: effects of N-acetyl-cysteine // Eur. Respir. J.- 2002.- Vol. 19.- P. 906 911
  81. Bella D.L., Hirschberger L.L., Hosokawa Y., Stipanuk M.H. Mechanisms involved in the regulation of key enzymes of cysteine metabolism in rat liver in vivo // Am. J. Physiol.- 1999.- Vol. 276.- P. E326-E335
  82. Benov L., Sztejnberg L., Fridovich I. Critical evaluation of the use of hydroethidine as a measure of superoxide anion radical // Free Radic. Biol. Med 1998. — Vol. 25.-P. 826−831
  83. Bergelson S., Pinkus R., DanielV. Intracellular glutathione levels regulate Fos/Jun induction and activation of glutathione S-transferase gene expression // Cancer Res.- 1994.-Vol. 54.-P. 36−40.
  84. Berggren M., Gallegos A., Gasdaska J., Powis G. Cellular thioredoxin reductase activity is regulated by selenium // Anticancer Res 1999.- Vol. 17 — P. 3377−3380.
  85. Berlett B.S., Stadtman E.R. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress // J. Biol. Chem.- 1997.- Vol. 272, — P. 20 313−20 316
  86. Berlin V., Haseltine W.A. Reduction of adriamycin to a semiquinone-free radical by NADPH cytochrome P-450 reductase produces DNA cleavage in a reaction mediated by molecular oxygen // J. Biol. Chem.- 1981Vol. 256, — P. 4747−4756
  87. Berndt C., Hudemann C., Hanschmann E.M. et al. How does iron-sulfur cluster coordination regulate the activity of human glutaredoxin 2? // Antioxid. Redox Signal.-2007.-Vol. 9.-P. 151−157
  88. Berndt C., Lillig C.H., Holmgren A. Thiol-based mechanisms of the thioredoxin and glutaredoxin systems: implications for diseases in the cardiovascular system // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2007.-Vol. 292.-P. H1227-H1236
  89. Berry-Lane P.A., Patterson C., VanDerMerwe M. et al. p47phox is required for atherosclerotic lesion progression in ApoE~mice // J. Clin. Invest 2001 — Vol. 108.-P. 1513−1522
  90. Bertini R., Howard O.M., Dong H.F. et al. Thioredoxin, a redox enzyme released in infection and inflammation, is a unique chemoattractant for neutrophils, monocytes, and T cells // J. Exp. Med.- 1999.- Vol. 189, — P. 1783−1789.
  91. Bilenko M.V. Ischemia and reperfusion of various organs: injury mechanisms, methods of prevention and treatment N.Y.: Nova Science Publishers — 2001 -380P.
  92. Bindokas V.P., Jordan J., Lee C.C., Miller R.J. Superoxide production in rat hippocampal neurons: selective imaging with hydroethidine // J. Neurosci 1996. -Vol. 16.-P. 1324−1336
  93. Bindoli A., Fukuto J.M., Forman H.J. Thiol chemistry in peroxidase catalysis and redox signaling // Antioxid. Redox Signal.- 2008.- Vol. 10.- P. 1549−1564.
  94. Bjornstedt M., Xue J., Huang W. et al. The thioredoxin and glutaredoxin systems are efficient electron donors to human plasma glutathione peroxidase // J. Biol. Chem.- 1994.- Vol. 269.- P. 29 382−29 384
  95. Bluhm A., Weinstein J, Sousa J.A. Free radicals in tobacco smoke // Nature.-1971.-Vol. 229,-P. 500−504
  96. Bodnar J.S., Chatterjee A., Castellani L.W. et al. Positional cloning of the combined hyperlipidemia gene Hyplipl // Nat. Genet 2002 — Vol. 30— P. 110 116.
  97. Boise L.H., Gonzales-Garcia M., Postema C.E. et al. bcl-x, a? c/-2-related gene that functions as a dominant regulator of apoptotic cell death I I Cell 1993- Vol. 74.-P. 597−608.
  98. Borges C.R., Geddes T.J., Watson J.T., Kuhn D.M. Dopamine biosynthesis is regulated by S-glutathionylation. Potential mechanism of tyrosine hydroxylast inhibition during oxidative stress // J. Biol. Chem.- 2002 Vol. 277 — P. 4 829 548 302
  99. Borst P. Genetic mechanisms of drug resistance. A review // Acta Oncol 1991 — Vol. 30.-P. 87−105
  100. Borst P., Kool M., Evers R. Do cMOAT (MRP2), other MRP homologues, and LRP play a role in MDR? // Semin. Cancer Biol 1997 — Vol. 8.- P. 205−213.
  101. Bravard A., Petridis F., Luccioni C. Modulation of antioxidant enzymes p21WAFl and p53 expression during proliferation and differentiation of human melanoma cell lines // Free Radic. Biol. Med 1999.- Vol. 26, — P. 1027−1033.
  102. Brazzolotto X., Brazzolotto X., Andriollo M. et al. Interactions between doxorubicin and the human iron regulatory system // Biochim. Biophys. Acta-2003.-Vol. 1593.-P. 209−218
  103. Bremer H.J., Duran M., Kamerling J.P. et al. Disturbances of Amino Acid Metabolism: Clinical Chemistry and Diagnosis / Eds. Bremer H.J., Duran M.,
  104. Kamerling J.P. et al Baltimore-Munich: Urban and Schwarzenberg, 1981- P. 8082
  105. Buller A.L., Clapper M.L., Tew K.D. Glutathione S-transferases in nitrogen mustard-resistant and -sensitive cell lines // Mol. Pharmacol — 1987.- Vol. 31 — P. 575−578
  106. Bushweller J.H., Billeter M., Holmgren A., Wuthrich K. The nuclear magnetic resonance solution structure of the mixed disulfide between Escherichia coli glutaredoxin (CMS) and glutathione // J. Mol. Biol.- 1994.- Vol. 235, — P. 15 851 597
  107. Carlberg I., Mannervik B. Purification and characterization of the flavoenzyme glutathion reductase from rat liver // J. Biol. Chem- 1975 Vol. 250.- P. 54 755 480.
  108. Caruso J.A., Batist G. Divergent mechanisms for loss of Ah-responsiveness in benzoa. pyrene- and adriamycin-resistant MCF-7 cells // Biochem. Pharmacol — 1999,-Vol. 57.-P. 1253−1263
  109. Casagrande S., Bonetto V., Fratelli M. et al. Glutathionylation of human thioredoxin: a possible crosstalk between the glutathione and thioredoxin systems //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002.- Vol. 99.- P. 9745−9749
  110. Cerutti P., Larsson R., Krupitza G. et al. Pathophysiological mechanisms of active oxygen //Mut. Res.- 1989.- Vol. 214,-P. 81−88
  111. Cerutti P.A. Oxy-radicals and cancer // Lancet.- 1994.- Vol. 344.- P. 862−863.
  112. Cerutti P.A. Prooxidant states and tumor promotion // Science.- 1985- Vol. 227.-P. 375−381
  113. Chance B., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs //Physiol. Rev.- 1979,-Vol. 59.-P. 527−605
  114. Chang T.S., Jeong W., Choi S.Y. et al. Regulation of peroxiredoxin I activity by Cdc2-mediated phosphorylation // J. Biol. Chem 2002 — Vol. 277- P. 2 537 025 376.
  115. Chawla R.K., Lewis F.W., Kutner M.H. et al. Plasma cysteine, cystine, and glutathione in cirrhosis // Gastroenterology.- 1984 Vol. 87 — P. 770−776
  116. Chen G., Goeddel D.V. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway // Science-2002,-Vol. 296.-P. 1634−1635
  117. Chen K., Gunter K., Maines M.D. Neurons overexpressing heme oxygenase-1 resist oxidative stress-mediated cell death // J. Neurochem 2000 — Vol. 75 — P. 304−313
  118. Chen Y., Cai J., Murphy T.J., Jones D.P. Overexpressed human mitochondrial thioredoxin confers resistance to oxidant-induced apoptosis in human osteosarcoma cells // J. Biol. Chem.- 2002, — Vol. 277.- P. 33 242−33 248
  119. Chen Z., Lash L.H. Evidence for mitochondrial uptake of glutathione by dicarboxylate and 2-oxoglutarate carriers // J. Pharmacol. Exp. Ther- 1998 Vol. 285.-P. 608−618
  120. Chen Z., Oberley T.D., Ho Y. et al. Overexpression of CuZn-SOD in coronary vascular cells attenuates myocardial ischemia/reperfiision injury // Free Radic. Biol. Med.- 2000.- Vol. 29, — P. 589−596
  121. Chiou S.K., Rao L., White E. Bcl-2 blocks p53-dependent apoptosis // Mol. Cell. Biol.- 1994.-Vol. 14,-P. 2556−2563
  122. Chitambar C.R., Wereley J.P. Transferrin receptor-dependent and -independent iron transport in gallium-resistant human lymphoid leukemic cells //Blood 1998-Vol. 91-P. 4686−4693
  123. Chitambar C.R., Zivkovic-Gilgenbach Z., Narasimhan J., Antholine W.E. Development of drug resistance to gallium nitrate through modulation of cellular iron uptake // Cancer Res.- 1990 Vol. 50.- P. 4468−4472
  124. Cho S.G., Lee Y.H., Park H.S. et al. Glutathione S-transferase mu modulates the stress-activated signals by suppressing apoptosis signal-regulating kinase 1 // J. Biol. Chem.-2001.-Vol. 276.-P. 12 749−12 755
  125. Choi C.H. ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal // Cancer Cell Int.— 2005 — Vol. 5.-P. 30
  126. Cole S.P., Deeley R.G. Transport of glutathione and glutathione conjugates by MRP1 // Trends Pharmacol. Sci.- 2006.- Vol. 27.- P. 438−446.
  127. Courtay C., Heisterkamp N., Siest G., Groffen J. Expression of multiple gamma-glutamyltransferase genes in man // Biochem. J 1994 — V. 297 — P. 503−508.
  128. Cummings J., Allan L., Willmott N. et al. The enzymology of doxorubicin quinone reduction in tumour tissue // Biochem. Phamacol- 1992.- Vol. 44 — P. 2175−2183
  129. Cunningham M.L., Lokesh B.R. Superoxide anion generated by potassium superoxide is cytotoxic and mutagenic to Chinese hamster ovary cells // Mutat. Res— 1983.-Vol. 121.-P. 299−304
  130. Dagnino-Subiabre A., Cassels B.K., Baez S. et al. Glutathione transferase M2−2 catalyzes conjugation of dopamine and dopa o-quinones // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2000.- Vol. 274.- P. 32−36
  131. Dalle-Donne I., Milzani A., Gagliano N. et al. Molecular mechanisms and potential clinical significance of S-glutathionylation // Antioxid. Redox Signal — 2008.-Vol. 10,-P. 445−473
  132. Damdimopoulos A.E., Miranda-Vizuete A., Pelto-Huikko M. et al. Human mitochondrial thioredoxin. Involvement in mitochondrial membrane potential and cell death // J. Biol. Chem.- 2002, — Vol. 277.- P. 33 249−33 257
  133. Das K.C. C-Jun NH2-terminal kinase-mediated redox-dependent degradation of IkB: Role of thioredoxin in NF-kB activation // J. Biol. Chem.- 2001.- Vol. 276,-P. 4662−4670
  134. Das K.C. Thioredoxin, a singlet oxygen quencher and hydroxyl radical scavenger: redox independent functions // Biochem. Biophys. Res. Commun- 2000- Vol. 277,-P. 443−447
  135. Davies K.J. Intracellular proteolytic systems may function as secondary antioxidant defenses: An hypothesis // Free Radic. Biol. Med.- 1986 Vol. 2 — P. 155−173
  136. Davies K.J. Oxidative stress, antioxidant defenses, and damage removal, repair, and replacement systems // IUBMB Life.- 2000, — Vol. 50.- P. 279−289
  137. Demple B., Harrison L. Repair of oxidative damage to DNA: enzymology and biology// Annu. Rev. Biochem.- 1994,-Vol. 63- P. 915−948
  138. Deneke S.M. Induction of cystine transport in bovine pulmonary artery endothelial cells by sodium arsenite // Biochim Biophys Acta 1992 — Vol. 1109-P. 127−131
  139. Deneke S.M., Lynch B.A., Fanburg B.L. Transient depletion of lung glutathione by diethylmaleate enhances oxygen toxicity // J. Appl. Physiol 1985 — Vol. 58 — P. 571−574
  140. Dickinson D.A., Forman H.J. Glutathione in defense and signaling // Ann. N.Y. Acad. Sci.-2002.-Vol. 973,-P. 488−504
  141. Dickinson D.A., Levonen A.L., Moellering D.R. et al. Human glutamate cysteine ligase gene regulation through the electrophile response element // Free Radic. Biol. Med.-2004.-Vol. 37.-P. 1152−1159.
  142. Dietrich M.F., Block J.B., Jawaid S. Characteristics and mechanisms of action of menadione inhibition of adriamycin mutagenicity // Proc. Am. Assoc. Cancer Res — 1987.-Vol. 28.-P. 539−544.
  143. Dinkova-Kostova A.T., Talalay P. Persuasive evidence that quinone reductase type 1 (DT-diaphorase) protects cells against the toxicity of electrophilies and reactive forms of oxygen // Free Radic. Biol. Med 2000 — Vol. 29 — P. 231−240.
  144. Ding W.-X., Yin X.-M. Dissection of the multiple mechanisms of TNF-alpha-induced apoptosis in liver injury // J. Cell. Mol. Med 2004 — Vol. 8 — P. 445−454.
  145. Dorion S., Lambert H., Landry J. Activation of the p38 signaling pathway by heat shock involves the dissociation of glutathione S-transferase Mu from Askl // J. Biol. Chem.-2002.-Vol. 277.-P. 30 792−30 797
  146. Doroshow J.H. Oxygen radical-induced tumor cell killing by anticancer quinones: A common mechanism of cytotoxicity // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res 1985-Vol. 26.-P. 225
  147. Dreher D., Junod A.F. Role of oxygen free radicals in cancer development // Eur. J. Cancer.- 1996.- Vol. 32A.-P. 30−38
  148. Eaton J.W. Catalase, glutathione peroxidase and hydrogen peroxide: misteries of the bestiary // J. Lab. Clin. Med.- 1991, — Vol. 118, — P. 3−4
  149. Eaton J.W. Molecular bases of cellular iron toxicity //Free Radic. Biol. Med — 2002.- Vol. 32, N 9.- P.833−840.
  150. Edlund A., Edlund T., Hjalmarsson K. et al. A non-glycosylated extracellular superoxide dismutase variant // Biochem. J 1992 — Vol. 288 — P. 451−456
  151. Eliot H., Gianni L., Myers C. Oxidative destruction of DNA by the adriamycin-iron complex // Biochemistry 1984 — Vol. 23 — P. 928−936
  152. Ema M., Hirota K., Mimura J. et al. Molecular mechanisms of transcription activation by HLF and HIFI alpha in response to hypoxia: Their stabilization and redox-signal-induced interaction with CBP/p300 // EMBO J.- 1999.- Vol. 18.- P. 1905−1914.
  153. Enoksson M., Fernandes A.P., Prast S. et al. Overexpression of glutaredoxin 2 attenuates apoptosis by preventing cytochrome c release // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2005, — Vol. 327.- P. 774−779
  154. Epp O., Ladenstein R., Wendel A. The refined structure of the selenoenzyme glutathione peroxidase at 0.2-nm resolution // Eur. J. Biochem 1983 — Vol. 133-P. 51−69
  155. Ernster L. DT-diaphorase // Methods Enzymol 1967, — Vol. 10, — P. 309−317.
  156. Esposti M.D., Hatzinisiriou I., McLennanH., Ralph S. Bcl-2 and mitochondrial oxygen radicals. New approaches with reactive oxygen species-sensitive probes //J.Biol. Chem.- 1999,-Vol. 274.-P. 29 831−29 837
  157. Esterbauer H., Schaur R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes // Free Radic. Biol. Med-1991.-Vol. 11.-P. 81−128
  158. Fenton H.J.H. Oxidation of tartaric acid in the presence of iron // J. Chem. Soc-1894.-Vol. 65,-P. 899−910
  159. Fernandes A.P., Fladvad M., Berndt C. et al. A novel monothiol glutaredoxin (GRX4) from Escherichia coli can serve as a substrate for thioredoxin reductase // J. Biol. Chem.-2005.-Vol. 280.-P. 24 544−24 552
  160. Fernandes A.P., Holmgren A. Glutaredoxins: glutathione-dependent redox enzymes with functions for beyond a simple thioredoxin backup system // Antioxid. Redox Signal.-2004.-Vol. 6-P. 63−74
  161. Fernandez-Chera J.C., Kaplowitz N. Hepatic mitochondrial glutathione: transport and role in disease and toxicity // Toxicol. Appl. Pharmacol — 2005 Vol. 2041. P. 263−273
  162. Floher L., Brigelius-Floher R., Saliou C. et al. Redox regulation of NF-kB activation // Free Radic. Biol. Med.- 1997, — Vol. 22.- P. 1115−1126
  163. Folz R.J., Guan J., Seldin M.F. et al. Mouse extracellular superoxide dismutase: primary structure, tissue-specific gene expression, chromosomal localization, and lung in situ hybridization // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol 1997 — Vol. 17 — P. 393 403
  164. Forman H.J., Torres M., Fukuto J. Redox signaling // Mol. Cell. Biochem-2002, — Vol. 234/235.- P. 49−62
  165. Franco R., Schoneveld O.J., Pappa A., Panayiotidis M.I. The central role of glutathione in the pathophysiology of human diseases // Arch. Physiol. Biochem — 2007.- V. 113, N 4−5.- P. 234−258.
  166. Fridovich I. The biology of oxygen radicals // Science.- 1978.- Vol. 201- P. 875 880
  167. Fujii J., Ikeda Y. Advances in our understanding of peroxiredoxin, a multifunctional, mammalian redox protein // Redox Rep 2002 — Vol. 7— P. 123 130
  168. Furstenberger G., Sorg B., Marks F. Tumor promotion by phorbol esters in skin: evidence for a memory effect // Science 1983 — Vol. 220 — P. 89−91
  169. Gabbita S.P., Robinson K.A., Stewart C.A. et al. Redox regulatory mechanisms of cellular signal transduction // Arch.Biochem. Biophys 2000 — Vol. 376 — P. 1−13.
  170. Galeotti T., Borrello S., Masotti L. Oxy-radical source, scavenger systems and membrane damage in cancer cell / Oxygen radicals: Systemic Events and Disease Processes.-Basel:Karger, 1990.-P. 129−148
  171. Galeotti T., Masotti L., Borrello S., Casali E. Oxy-radical metabolism and control of tumour growth // Xenobiotica.- 1991.- Vol. 21.- P. 1041−1051
  172. Girotti L., Lago M., Ianovsky O. et al. Low urinary 6-sulphatoxymelatonin levels in patients with coronary artery disease // J. Pineal Res 2000 — Vol. 29, N 3 — P. 138−142
  173. Giustarini D., Dalle-Donne I., Colombo R. et al. An improved HPLC measurement for GSH and GSSG in human blood // Free Radic. Biol. Med 2003-Vol.35.-P. 1365−1372
  174. Giustarini D., Dalle-Donne I., Colombo R. Interference of plasmatic glutathione and hemolysis on glutathione disulfide levels in human blood // Free Radic. Res-2004.-Vol. 38.-P. 1101−1106
  175. Gladyshev V.N., Hatfield D.L. Selenocysteine-containing proteins in mammals // J. Biomed. Sci.- 1999.-Vol. 6,-P. 151−160
  176. Gladyshev V.N., Liu A., Novoselov S.V. et al. Identification and characterization of a new mammalian glutaredoxin (thioltransferase), Grx2 // J. Biol. Chem 2001 -Vol. 276.-P. 30 374−30 380
  177. Godwin A.K., Meister A., O’Dwyer P.J. et al. High resistance to cisplatin in human ovarian cancer cell lines is associated with marked increase of glutathione synthesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1992.- Vol. 89.- P. 3070−3074
  178. Goodman J., Hochstein P. Generation of free radicals and lipid peroxidation by redox cycling of adriamycin and daunomycin // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1977.-Vol. 77.-P. 797−803
  179. Gosalvez M. Carcinogenesis with the insecticide rotenone // Life Sci 1983.-Vol. 32.-P. 809−816
  180. Gravina S.A., Mieyal J.J. Thioltransferase is a specific glutathionyl mixed disulfide oxidoreductase // Biochemistry.- 1993 Vol. 32 — P. 3368−3376
  181. Griffith O.W. Determination of glutathione and glutathione disulfide using glutathione reductase and 2-vinylpyridine // Anal. Biochem.- 1980 Vol. 106 — P. 207−212
  182. Griffith O.W., Meister A. Origin and turnover of mitochondrial glutathione // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985,-Vol. 82.-P. 4668−4672
  183. Gromer S., Schirmer R.H., Becker K. News and views on thioredoxin reductases // Redox Rep.- 1999.-Vol. 4.-P. 221−228
  184. Gu L., Zheng H., Murray S.A. et al. Deregulation of Cdc2 kinase induces caspase-3 activation and apoptosis // Biochem. Biophys. Res. Commun-2003- Vol. 302-P. 384−391.
  185. Guan Y., Hickey M.J., Borgstahl G.E. et al. Crystal structure of Y34 °F mutant human mitochondrial manganese superoxide dismutase and the functional role of tyrosine 34 // Biochemistry.- 1998.- Vol. 37.- P. 4722−4730
  186. Haber F., Weiss J.J. The catalytic decomposition of hydrogen peroxide by iron salt //Proc. Royal Soc. Lon. A.- 1934,-Vol. 147.-P.332−351
  187. Habig W.H., Pabst M.J., Jakoby W.B. Glutathion S-transferase. The first enzymatic step in mercapturic acid formation // J. Biol. Chem — 1974 — Vol. 249 — P. 7130−7139
  188. Haddad J.J. Antioxidant and pro-oxidant mechanisms in the regulation of redox (y)-sensitive transcription factors // Cell. Signal — 2002 Vol. 14 — P. 879 897.
  189. Haendeler J., Hoffmann J., Tischler V. et al. Redox regulatory and anti-apoptotic functions of thioredoxin depend on S-nitrosylation at cysteine 69 // Nat. Cell Biol — 2002.-Vol. 4, — P. 743−749
  190. Halliwell B., Gutteridge J.M. Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease: an overview // Methods Enzymol- 1990 Vol. 186 — P. 1−85.
  191. Halliwell B., Gutteridge J.M. Oxidative stress in free radicals in biology and medicine New York: Oxford University Press, 1999 — P. 246−350
  192. Hamada S., Kamada M., Furumoto H. et al. Expression of glutathione S-transferase-pi in human ovarian cancer as an indicator of resistance to chemotherapy // Gynecol. Oncol.- 1994.-Vol. 52.-P. 313−319
  193. Hansen P.R. Role of neutrophils in myocardial ischemia and reperfusion //Circulation.- 1995.-Vol. 91.-P. 1872−1885.
  194. Harper R., Wu K., Chang M.J. et al. Activation of nuclear factor-kB transcriptional activity in airway epithelial cells by thioredoxin but not by N-acetyl-cysteine and glutathione // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol 2001- Vol. 25, N 2 — P. 178−185
  195. Hartsfield S.L., Alam J., Cook J.L., Choi A.M. Regulation of heme oxygenase-1 gene expression in vascular smooth muscle cells by nitric oxide // Am. J. Physiol— 1997.-Vol. 273.- P. L980-L988
  196. Hashimoto S., Matsumoto K., Gon Y. et al. Thioredoxin negatively regulates p38 MAP kinase activation and IL-6 production by tumor necrosis factor-alpha //Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1999,-Vol. 258-P.443−447.
  197. Hattori I., Takagi Y., Nakamura H. et al. Intravenous administration of thioredoxin decreases brain damage following transient focal cerebral ischemia in mice // Antioxid. Redox Signal.- 2004.- Vol. 6.- P. 81−87
  198. Hayes J.D. Pulford DJ. The glutathione S-transferase supergene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprotection and drug resistance // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol 1995, — Vol. 30.- P. 445−600.
  199. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.-2005.-Vol. 45.-P. 51−88
  200. Helgadottir A., Manolescu A., Thorleifsson G. et al. The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke //Nat. Genet.-2004.-Vol. 36.-P. 233−239
  201. Hendrickson D.J., Fisher J.H., Jones C., Ho Y.S. Regional localization of human extracellular superoxide dismutase gene to 4pter-q21 // Genomics 1990- Vol. 8-P. 736−738
  202. Herbette S., Roeckel-Drevet P., Drevet J.R. Seleno-independent glutathione peroxidases. More than simple antioxidant scavengers // FEBS J— 2007— Vol. 274, — P. 2163−2180
  203. Herdener M., Heigold S., Saran M., Bauer G. Target cell-derived superoxide anions cause efficiency and selectivity of intercellular induction of apoptosis // Free Radic. Biol. Med-2000,-Vol. 29,-P. 1260−1271
  204. Herr I., Wilhelm D., Bohler T. et al. JNK/SAPK activity is not sufficient for anticancer therapy-induced apoptosis involving CD95-L, TRAIL and TNF-alpha //Int. J. Cancer.- 1999.-Vol. 80.-P. 417−424
  205. Hess M.L., Manson N.H., Okabe E. Involvement of free radicals in the pathophysiology of ischemic heart disease // Can. J. Physiol. Pharmacol 1982-Vol. 60.-P. 1382−1389
  206. Hirota K., Matsui M., Iwata S. et al. AP-1 transcriptional activity is regulated by a direct association between thioredoxin and Ref-1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA-1997.-Vol. 94.-P. 3633−3638
  207. Hirota K., Murata M., Sachi Y. et al. Distinct roles of thioredoxin in the cytoplasm and in the nucleus. A two-step mechanism of redox regulation of transcription factor NF-kB // J. Biol. Chem.- 1999.- Vol. 274.- P. 27 891−27 897.
  208. Ho Y.S., Gargano M., Cao J., Bronson R.T. et al. Reduced fertility in female mice lacking copper-zinc superoxide dismutase // J. Biol. Chem.- 1998 Vol. 273- P. 7765−7769
  209. Hockenbery D.M., Oltvai Z.N., Yin X.-M. et al. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis // Cell 1993 — Vol. 75 — P. 241−251
  210. Hofmann B., Hecht H.-J., Flohe L. Peroxiredoxins // Biol. Chem 2002.- Vol. 383.-P. 347−364
  211. Holmgren A. Antioxidant function of thioredoxin and glutaredoxin systems //Antioxid. Redox Signal.-2000.-Vol. 2.-P. 811−820
  212. Holmgren A. Bovine thioredoxin system. Purification of thioredoxin reductase from calf liver and thymus and studies of its function in disulfide reduction // J. Biol. Chem.- 1977,-Vol. 252,-P. 4600−4606
  213. Holmgren A. Glutathione-dependent synthesis of deoxyribonucleotides. Purification and characterization of glutaredoxin from Escherichia coli // J. Biol. Chem.-1979.-Vol. 254.-P. 3664−3671
  214. Holmgren A. Hydrogen donor system for Escherichia coli ribonucleoside-diphosphate reductase dependent upon glutathione // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1976.-Vol. 73.-P. 2275−2279
  215. Holmgren A., Johansson C., Berndt C. et al. Thiol redox control via thioredoxin and glutaredoxin systems // Biochem. Soc. Trans.- 2005-Vol. 33— P. 1375−1377.
  216. Holmgren A. Thioredoxin and glutaredoxin systems // J. Biol. Chem- 1989 — Vol. 264.-P. 13 963−13 966
  217. Holmgren A., Luthman M. Tissue distribution and subcellular localization of bovine thioredoxin determined by radioimmunoassay // Biochemistry 1978-Vol. 17.-P. 4071−4077
  218. Holmgren A., Lyckeborg C. Enzymatic reduction of alloxan by thioredoxin and NADPH-thioredoxin reductase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980 — Vol. 771. P. 5149−5152
  219. Holmgren, A., Aslund, F. Glutaredoxin // Methods Enzymol.- 1995, — Vol. 252,-P.283−292
  220. Hornsby P.J., Crivello J.F. The role of lipid peroxidation and biological antioxidants in the function of the adrenal cortex. Part 2 // Mol. Cell. Endocrinol-1983.-Vol. 30.-P. 123−147
  221. Hoshino T., Nakamura H., Okamoto M. et al. Redox-active protein thioredoxin prevents proinflammatory cytokine- or bleomycin-induced lung injury // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2003 -Vol. 168,-P. 1075−1083
  222. Hsu J.L., Hsieh Y., Tu C. et al. Catalytic properties of human manganese superoxide dismutase // J. Biol. Chem.- 1996.- Vol. 271- P. 17 687−17 691
  223. Huang C.-S., Chang L.S., Anderson M.E., Meister A. Catalytic and regulatory properties of the heavy subunit of rat kidney gamma-glutamylcysteine synthetase //J. Biol. Chem.- 1993.-V. 268.-P. 19 675−19 680
  224. Huang H.S., Chen C.J., Lu H.S., Chang W.C. Identification of a lipoxygenase inhibitor in A431 cells as a phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase //FEBS Lett.- 1998.- Vol. 424.- P. 22−26
  225. Huang K.-P., Huang F.-L. Glutathionylation of proteins by glutathione disulfide S-oxide//Biochem. Pharmacol.-2002,-V. 64,-P. 1049−1056
  226. Hubbard P.A., Shen A.L., Paschke R. et al. NADPH-cytochrome P-450 oxidoreductase. Structural basis for hydride and electron transfer // J. Biol. Chem — 2001.-Vol. 276,-P. 29 163−29 170
  227. Hugou I., Blin P., Henri J. et al. 15-Lipoxygenase expression in smooth muscle cells from atherosclerotic rabbit aortas // Atherosclerosis- 1995- Vol. 113— P. 189−195
  228. Hunt C.R., Sim J.E., Sullivan S.J. et al. Genomic instability and catalase gene amplification induced by chronic exposure to oxidative stress // Cancer Res — 1998.-Vol. 58,-P. 3986−3992
  229. Husan K., Dube S.N., Sugendran K. et al. Effect of topically applied sulphur mustard on antioxidant enzymes in blood cells and body tissues of rats // J. Appl. Toxicol.- 1996.-Vol. 16.-P. 245−248
  230. Hutchinson F. The distance that a radical formed by ionizing radiation can diffuse in a yeast cell // Radiation Res 1957 — Vol. 7 — P. 473−483
  231. Ichijo H., Nishida E., Irie K. et al. Induction of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and p38 signaling pathways // Science-1997.-Vol. 275.-P. 90−94
  232. Imai H., Nakagawa Y. Biological significance of phosphoperoxide glutathione peroxidase (PHGPx, GPx4) in mammalian cells // Free Radic. Biol. Med 2003-Vol. 34,-P. 145−169
  233. Imai H., Narashima K., Arai M. et al. Suppression of leukotriene formation in RBL-2H3 cells that overexpressed phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase // J. Biol. Chem.- 1998.-Vol. 273.-P. 1990−1997
  234. Immenschuh S., Baumgart-Vogt E. Peroxiredoxins, oxidative stress and cell proliferation // Antioxid. Redox Signal.- 2005.- Vol. 7.- P. 768−777
  235. Ishii T., Itoh K., Ruiz E. et al. Role of Nrf2 in the regulation of CD36 and stress protein expression in murine macrophages: activation by oxidatively modified LDL and 4-hydroxynonenal // Circ. Res.- 2004 Vol. 94, — P. 609−616
  236. Ishii T., Itoh K., Takahashi S. et al. Transcription factor Nr?2 coordinately regulates a group of oxidative stress-inducible genes in macrophages // J. Biol. Chem.-2000.-Vol. 275.-P. 16 023−16 029
  237. Ishii T., Yamada M., Sato H. et al. Cloning and characterization of a 23-kDa stress induced mouse peritoneal macrophage protein // J. Biol. Chem.- 1993.- Vol. 268.-P. 18 633−18 636.
  238. Izawa S., Inoue Y., Kimura A. Importance of catalase in the adaptive response to hydrogen peroxide: analysis of acatalasaemic Saccharomyces cerevisiae // Biochem. J.- 1996.-Vol. 320.-P. 61−67
  239. Jakobsson P.-J., Mancini J.A., Riendeau D., Ford-Hutchinson A.W. Identification and characterization of a novel microsomal enzyme with glutathione-dependent transferase and peroxidase activities // J. Biol. Chem 1997 — Vol. 272 — P. 2 293 422 939
  240. Janssen-Heininger Y.M., Mossman B.T., Heintz N.H. et al. Redox-based regulation of signal transduction: principles, pitfalls, and promises // Free Radic. Biol. Med.-2008,-Vol. 45.-P. 1−17
  241. Jikimoto T., Nishikubo Y., Koshiba M. et al. Thioredoxin as a biomarker for oxidative stress in patients with rheumatoid arthritis // Mol. Immunol 2002 — Vol. 38.-P. 765−772
  242. Johansson A.S., Mannervik B. Human glutathione transferase A3−3, a highly efficient catalyst of double-bond isomerization in the biosynthetic pathway of steroid hormones // J. Biol. Chem.- 2001.- Vol. 276.- P. 33 061−33 065
  243. Johansson C., Lillig C.H., Holmgren A. Human mitochondrial glutaredoxin reduces S-glutathionylated proteins with high affinity accepting electrons from either glutathione or thioredoxin reductase // J. Biol. Chem 2004 — Vol. 279 — P. 7537−7543
  244. Jones D.P. Redefining oxidative stress // Antioxid. Redox Signal.- 2006 Vol. 8.-P. 1865−1879
  245. Joseph P., Long D.J. II, Klein-Szanto A.J., Jaiswal A.K. Role of NAD (P)H:quinone oxidoreductase 1 (DT-diaphorase) in protection against quinone toxicity // Biochem. Pharmacol.- 2000.- Vol. 60.- P. 207−214
  246. Jowsey I.R., Thomson R.E., Orton T.C. et al. Biochemical and genetic characterization of a murine class Kappa glutathione S-transferase // Biochem. J.-2003.-Vol. 373.-P. 559−569
  247. Jung O., Marklund S.L., Geiger H. et al. Extracellular superoxide dismutase is a major determinant of nitric oxide bioavailability: in vivo and ex vivo evidence from ecSOD-deficient mice // Circ. Res.- 2003 Vol. 93.- P. 622−629
  248. Kallis G.B., Holmgren A. Differential reactivity of the functional sulfhydryl groups of cysteine-32 and cysteine-35 present in the reduced form of thioredoxin from Escherichia coli // J. Biol. Chem.- 1980 Vol. 255.- P. 10 261−10 265
  249. Kang S.W., Chae H.Z., Seo M.S. et al. Mammalian peroxiredoxin isoforms can reduce hydrogen peroxide generated in response to growth factors and tumor necrosis factor-alpha//J. Biol. Chem.- 1998.-Vol. 273-P. 6297−6302.
  250. Kang S.W., Chang T.S., Lee T.H. et al. Cytosolic peroxiredoxin attenuates the activation of JNK and p38 but potentiates that of ERK in Hela cells stimulated with tumor necrosis factor-a // J. Biol. Chem.- 2004, — Vol. 279 P. 2535−2543
  251. Kanzok S.M., Fechner A., Bauer H. et al. Substitution of the thioredoxin system for glutathione reductase in Drosophila melanogaster // Science 2001- Vol. 291-P. 643−646
  252. Kanzok S.M., Schirmer R.H., Turbachova I. et al. The thioredoxin system of the malaria parasite Plasmodium falciparum. Glutathione reduction revisited // J. Biol. Chem.-2000,-Vol. 275.-P. 40 180−40 186
  253. Kars M.D., Iseri O.D., Giinduz U. et al. Development of rational in vitro models for drug resistance in breast cancer and modulation of MDR by selected compounds // Anticancer Res.- 2006.- Vol. 26, — P. 4559−4568
  254. Kasuno K., Nakamura H., Ono T. et al. Protective roles of thioredoxin, a redox-regulating protein, in renal ischemia/reperfusion injury // Kidney Int.- 2003.— Vol. 64,-P. 1273−1282
  255. Kaufmann S.H., Earnshaw W.C. Induction of apoptosis by cancer chemotherapy //Exp. Cell Res.- 2000, — Vol. 256, — P. 42−49
  256. Keppler D. Export pumps for glutathione S-conjugates // Free Radic. Biol. Med.-1999-Vol. 27.-P. 985−991
  257. Kidd P.M. Glutathione: systemic protectant against oxidative and free radical damage // Altern. Med. Rev.- 1997, — Vol. 2, — P. 155−176
  258. Kim H., Lee T.-H., Park E.S. et al. Role of peroxiredoxins in regulating intracellular hydrogen peroxide and hydrogen peroxide-induced apoptosis in thyroid cells // J. Biol. Chem.- 2000.- Vol. 275, — P. 18 266−18 270
  259. Kinnula V.L. Focus on antioxidant enzymes and antioxidant strategies in smoking related airway disease // Thorax.- 2005.- Vol. 60, — P. 693 700
  260. Klatt P., Pineda-Molina E., DeLacoba M.G. et al. Redox regulation of c-Jun DNA binding by reversible S-glutathionylation // FASEB J.- 1999.- Vol. 13.- P. 14 811 490
  261. Kleyer D.L., Koch T.H. Mechanistic investigation of reduction of daunomycin and 7-deoxydaunomycinone with bi (3,5,5-trimethyl-2-oxomorpholin-3-yl // J. Amer. Chem. Soc.- 1984.-Vol. 106.-P. 22 380−2387
  262. Kobayashi M., Yamamoto M. Nrf2-Keapl regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species // Adv. Enzyme Regul- 2006.- Vol. 46.- P. 113−140
  263. Komlosh A., Volohonsky G., Porat N. et al. Gamma-glutamyl transpeptidase and glutathione biosynthesis in non-tumorigenic and tumorigenic rat liver oval cell lines // Carcinogenesis 2001, — Vol. 22.- P. 2009−2016.
  264. Kondo N., Ishii Y., Kwon Y.W. et al. Redox-sensing release of human thioredoxin from T lymphocytes with negative feedback loops // J. Immunol — 2004.-Vol. 172.-P. 442−448
  265. Koo K.H., Lee S., Jeong S.Y. et al. Regulation of thioredoxin peroxidase activity by C-terminal truncation // Arch. Biochem. Biophys- 2002 Vol. 397 — P. 312 318.
  266. Kosower N.S., Kosower E.M. The glutathione status of cells // Int. Rev. Cytol-1978.-Vol. 54.-P. 109−160
  267. Kozumbo W.J., Cerutti P.A. Antimutagenesis and anticarcinogenesis mechanisms / Eds. Shankel D.M., Hartmen P.E., Kada T., Hollaender A — N. Y.: Plenum Press, 1986.-P. 491−506
  268. Kruh G.D., Belinsky M.G. The MRP family of drug efflux pumps // Oncogene -2003.-Vol. 22.-P. 7537−7552
  269. Kryukov G.V., Castellano S., Novoselov S.V. et al. Characterization of mammalian selenoproteomes // Science 2003 — Vol. 300 — P. 1439−1443
  270. Kuhn H., Borchert A. Regulation of enzymatic lipid peroxidation: the interplay of peroxidizing and peroxide reducing enzymes // Free Radic. Biol. Med 2002 — Vol. 33.-P. 154−172
  271. Kulkarni A.C., Kuppusamy P., Parinandi N. Oxygen, the lead actor in the pathophysiologic drama: enactment of the trinity of normoxia, hypoxia, and hyperoxia in disease and therapy // Antioxid. Redox Signal 2007 — Vol. 9— P. 1717−1730
  272. Kumar S., Bjornstedt M., Holmgren A. Selenite is a substrate for calf thymus thioredoxin reductase and thioredoxin and elicits a large non-stoichiometric oxidation of NADPH in the presence of oxygen // Eur. J. Biochem. 1992 — Vol. 207.-P. 435−439
  273. Ladner J.E., Parsons J.F., Rife C.L. et al. Parallel evolutionary pathways for glutathione transferases: structure and mechanism of the mitochondrial class kappa enzyme rGSTKl-1 // Biochemistry.- 2004, — Vol. 43.- P. 352−361
  274. Land E.J., Mukheijee T., Swallow A.J., Bruce J.M. Possible intermediates in the action of adriamycin a pulse radiolysis study // Br J Cancer.- 1985.- Vol. 51 — P. 515−523
  275. Landowski T.H., Gleason-Guzman M.C., Dalton W.S. Selection for drug resistance results in resistance to Fas-mediated apoptosis // Blood.— 1997— Vol. 89.-P. 1854−1861
  276. Lane N. Oxygen: the molecule that made the world Oxford: Oxford University Press, 2002.- 13OP.
  277. Lankin V.Z. Free radical lipoperoxidation during atherosclerosis // Free Radic. Biol. Med.- 1994, — Vol. 16,-P. 8−14
  278. Lash L.H. Mitochondrial glutathione transport: physiological, pathological and toxicological implications // Chem. Biol. Interact.- 2006 Vol. 163- P. 54−67.
  279. LeBlanc H., Lawrence D., Varfolomeev E. et al. Tumor-cell resistance to death receptor induced apoptosis through mutational inactivation of the proapoptotic Bcl-2 homolog Bax // Nat. Med.- 2002.- Vol. 8.- P. 274−281
  280. Lee T.H., Kim S.U., Yu S.L. et al. Peroxiredoxin II is essential for sustaining life span of erythrocytes in mice // Blood.- 2003 Vol. 101.- P. 5033−5038
  281. Legault J., Carrier C., Petrov P. et al. Mitochondrial GPxl decreases induced but not basal oxidative damage to mtDNA in T47D cells // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2000.- Vol. 272.- P. 416−422
  282. Leonard G.D., Fojo T., Bates S.E. The role of ABC transporters in clinical practice // Oncologist.- 2003.-Vol. 8.- P. 411−424
  283. Leonard T.B., Dent J.G., Graichen M.E. Comparison of hepatic carcinogen initiation-promotion systems // Carcinogenesis 1982 — Vol. 3 — P. 851−856
  284. Lesko S.A., Lorentzen R.J., Ts’o P.O. Role of superoxide in deoxyribonucleic acid strand scission//Biochemistry 1980.-Vol. 19.-P. 3023−3028
  285. Levin E.D., Brady T.C., Hochrein E.C. et al. Molecular manipulations of extracellular superoxide dismutase: functional importance for learning // Behav. Genet.- 1998.-Vol. 28.-P. 381−390
  286. Levin M., Silber R., Israel M. et al. Protein-associated DNA breaks and DNAprotein cross-links caused by DNA nonbinding derivatives of adriamycin in L1210 cells//Cancer Res.- 1981.-Vol. 41.-P. 1006−10
  287. Lillig C.H., Berndt C., Vergnolle O. et al. Characterization of human glutaredoxin 2 as iron-sulfur protein: a possible role as redox sensor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2005.-Vol. 102.-P. 8168−8173
  288. Lillig C.H., Lonn M.E., Enoksson M. et al. Short interfering RNA-mediated silencing of glutaredoxin 2 increases the sensitivity of HeLa cells towards doxorubicin and phenylarsine oxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- Vol. 101.-P. 13 227−13 232
  289. Lindahl T. Instability and decay of the primary structure of DNA // Nature-1993.-Vol. 362.-P. 709−715
  290. Liscovitch M., Lavie Y. Cancer multidrug resistance: a review of recent drug discovery research // IDrugs.- 2002.- Vol. 5, N 4 P. 349−355
  291. Liu R.M., Gao L., Choi J., Forman H.J. gamma-Glutamylcysteine synthetase: mRNA stabilization and independent subunit transcription by 4-hydroxy-2-nonenal //Am. J. Physiol.- 1998,-Vol. 275.-P. L861-L869
  292. Liu R.M., Hu H., Robinson T. W., Forman H.J. Increased y-glutamyl transpeptidase activities enhance resistance of rat lung epithelial L2 cells to quinone toxicity//Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 1996.-Vol. 14.-P. 192−197.
  293. Lowenstein C.J. Exogenous thioredoxin reduces inflammation in autoimmune myocarditis//Circulation.-2004.-Vol. 110.-P. 1178−1179
  294. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol Chem.- 1951, — Vol. 193.- P. 265−275.
  295. Lucantoni G., Pietraforte D., Matarrese P. The red blood cell as a biosensor for monitoring oxidative imbalance in chronic obstructive pulmonary disease: an ex vivo and in vitro study // Antioxid. Redox. Signal.- 2006 Vol. 8, N 7−8.- P. 11 711 182.
  296. Lundberg M., Fernandes A.P., Kumar S., Holmgren A. Cellular and plasma levels of human glutaredoxin 1 and 2 detected by sensitive ELISA systems // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2004.-Vol. 319.-P. 801−809
  297. Lundberg M., Johansson C., Chandra J. et al. Cloning and expression of a novel human glutaredoxin (Grx2) with mitochondrial and nuclear isoforms // J. Biol. Chem.- 2001Vol. 216.- P. 26 269−26 275
  298. Luthman M., Holmgren A. Rat liver thioredoxin and thioredoxin reductase: purification and characterization // Biochemistry.— 1982.— Vol. 21.- P. 6628−6633.
  299. Ly J.D., Grubb D.R., Lawen A. The mitochondrial membrane potential (Aj/m) in apoptosis: An update // Apoptosis- 2003 Vol. 8 — P. 115−128
  300. Lysell J., Vladic Y.S., Ciarlo N. et al. L. Immunohistochemical determination of thioredoxin and glutaredoxin distribution in the human cervix, and possible relation to cervical ripening // Gynecol. Endocrinol 2003 — Vol. 17.- P. 303−310
  301. Mack J.T., Townsend D.M., Beljanski V., Tew K.D. The ABCA2 transporter: intracellular roles in trafficking and metabolism of LDL-derived cholesterol and sterol-related compounds // Curr. Drug Metab 2007 — Vol. 8, — P. 47−57
  302. Mackenzie E.L., Iwasaki K., Tsuji Y. Intracellular iron and transport and storage: from molecular mechanisms to health implications // Antioxid. Redox. Signal — 2008.-Vol. 10,-P. 997−1030
  303. Madamanchi N.R., Vendrov A., Runge M.S. Oxidative stress and vascular disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol 2005, — Vol. 25.- P. 29−38
  304. Maier C.M., Chan P.H. Role of superoxide dismutases in oxidative damage and neurodegenerative disorders // Neuroscientist 2002 — Vol. 8.- P. 323−334
  305. Maines M.D. The heme oxygenase system: a regulator of second messenger gases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.- 1997 Vol. 37.- P. 517−554
  306. Maiorino M., Gregolin C., Ursini F. Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase // Methods Enzymol 1990.- Vol. 186, — P. 448−457
  307. Maiorino M., Thomas J.P., Girotti A.W., Ursini F. Reactivity of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase with membrane and lipoprotein lipid hydroperoxides // Free Radic. Res. Commun.- 1991.- Vol. 12−13 P. 131−135.
  308. Makino Y., Yoshikawa N., Okamoto K. et al. Direct association with thioredoxin allows redox regulation of glucocorticoid receptor function // J. Biol. Chem-1999.- Vol. 274.- P. 3182−3188
  309. Mandal A.K., Skoch J., Bacshai B.J. et al. The membrane organization of leukotriene synthesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- Vol. 101- P. 65 876 592
  310. Manevich Y., Feinstein S., Fisher A. B. Activation of the antioxidant enzyme 1-CYS peroxiredoxin requires glutathionylation mediated by heterodimerization with pi GST//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2004.-Vol. 101.-P. 3780−3785
  311. Manevich Y., Fisher A.B. Peroxiredoxin 6, a 1-Cys peroxiredoxin, functions in antioxidant defense and lung phospholipids metabolism // Free Radie. Biol. Med-2005,-Vol. 38.-P. 1422−1432
  312. Manevich Y., Sweitzer T., Pak J.H. et al. 1-Cys peroxiredoxin overexpression protects cells against phospholipid peroxidation-mediated membrane damage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002, — Vol. 99.-P. 11 599−11 604
  313. Mannervik B. Glutathione peroxidase // Methods Enzymol 1985.- Vol. 113 — P. 490−495
  314. Mapp C.E., Fryer A.A., De Marzo N. Glutathione S-transferase GSTP1 is a susceptibility gene for occupational asthma induced by isocyanates // J. Allergy Clin. Immunol.-2002,-Vol. 109.-P. 867−872
  315. Marklund S.L. Expression of extracellular superoxide dismutase by human cell lines//Biochem. J.- 1990.-Vol. 266.-P. 213−219
  316. Marklund S.L. Extracellular superoxide dismutase in human tissues and human cell lines//J. Clin. Invest.- 1984.-Vol. 74.-P. 1398−1403
  317. Martensson J., Lai J.C., Meister A. High-affinity transport of glutathione is part of a multicomponent system essential for mitochondrial function // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990- Vol. 87.-P. 7185−7189
  318. Martin J.L. Thioredoxin a fold for all reasons // Structure — 1995 — Vol. 3 — P. 245−250
  319. Martins E.A., Robelinko R.L., Meneghini R. Oxidative stress induces activation of a cytosolic proteins responsible for control of iron uptake // Arch. Biochem. Biophys.- 1995.-Vol. 316.-P. 128−134
  320. Mates J.M., Sanchez-Jimenez F. Antioxidant enzymes and their implications in pathophysiologic processes // Front. Biosci 1999.- Vol. 4.- P. D339-D345
  321. Matsui M., Oshima M., Oshima H. et al. Early embryonic lethality caused by targeted disruption of the mouse thioredoxin gene // Develop. Biol 1996 — Vol. 178.-P. 179−185
  322. May J.M., Mendiratta S., Hill K.E., Burk R.F. Reduction of dehydroascorbate to ascorbate by the selenoenzyme thioredoxin reductase // J. Biol. Chem — 1997 — Vol. 272.-P. 22 607−22 610
  323. McCord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein) // J. Biol. Chem 1969 — Vol. 244 — P. 6049−6055.
  324. Meister A. Glutathione, ascorbate, and cellular protection // Cancer Res — 1994, — Vol. 54.-P. 1969−1975
  325. Meister A. Metabolism and function of glutathione // Coenzymes and cofactors, glutathione: chemical, biochemical, and medical aspects / Eds. D. Dolphin, R. Poulson, O. Avramovic. John Wiles & Sons. New York 1989- V. Ill — Part. AP. 367−474
  326. Meister A. Novel drugs that affect glutathione metabolism // Mechanisms of Drug Resistance in Neoplaslic Cells. Bristol Myers Symposium / Eds. Woolley P.V., Tew K. D.-New York: Academic Press, 1988,-P. 99−127
  327. Meister A. Selective modification of glutathione metabolism // Science 1983 — Vol. 220.- P. 472−477
  328. Meister A., Anderson M.E. Glutathione // Annu. Rev. Biochem.- 1983 Vol. 52,-P. 711−760
  329. Mimnaugh E.G., Dusre L., Atwell J., Myers C.E. Differential oxygen radical susceptibility of adriamycin-sensitive and -resistant MCF-7 human breast tumor cells // Cancer Res.- 1989.- Vol. 49.- P. 8−15
  330. Mimnaugh E.G., Kennedy K.A., Trush M.A., Sinha B.K. Adriamycin-enhanced membrane lipid peroxidation in isolated rat nuclei // Cancer Res 1985 — Vol. 45-P. 3296−3304
  331. Mimnaugh E.G., Trush M.A., Bhatnagar M., Gram T.E. Enhancement of reactive oxygen-dependent mitochondrial membrane lipid peroxidation by the anticancer drug adriamycin // Biochem. Pharmacol 1985 — Vol. 15.- P. 847−856
  332. Minetti A., Leto T.L., Malorni W. Radical generation and alteration of erythrocytes integrity as bioindicators of diagnostic or prognostic value in chronic obstructive pulmonary disease // Antioxid. Redox. Signal 2008 — Vol. 10, N 4.- P. 829−836
  333. Minotti G., Aust S.D. The requirement for iron (III) in the initiation of lipid peroxidation by iron (II) and hydrogen peroxide // J. Biol. Chem— 1987 Vol. 262.-P. 1098−1104
  334. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E. et al. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity //Pharmacol. Rev.-2004.-Vol. 56.-P. 185−229
  335. Miranda-Vizuete A., Damdimopoulos A.E., Spyrou G. cDNA cloning, expression and chromosomal localization of the mouse mitochondrial thioredoxin reductase gene // Biochim. Biophys. Acta.- 1999, — Vol. 1447.- P. 113−118
  336. Mitsui A., Hamuro J., Nakamura H. et al. Overexpression of human thioredoxin in transgenic mice controls oxidative stress and life span // Antioxid. Redox Signal — 2002.-Vol. 4.-P. 693−696
  337. Miyamoto S., Kawano H., Takazoe K. et al. Vitamin E improves fibrinolytic activity in patients with coronary spastic angina // Thromb Res 2004 — Vol. 113, N.6.-P. 345−351
  338. Mizutani H. Vechanism of DNA damage and apoptosis induced by anticancer drugs through generation of reactive oxygen species // Yakugaku Zasshi— Vol. 127.-P. 1837−1842
  339. Molina-Navarro M.M., Casas C., Piedrafita L. et al. Prokaryotic and eukaryotic monothiol glutaredoxins are able to perform the functions of Grx5 in the biogenesis of Fe/S clusters in yeast mitochondria // FEBS Lett 2006 — Vol. 580 — P. 22 732 280
  340. Moriarty-Craige S.E., Jones D.P. Extracellular thiols and thiol/disulfide redox in metabolism // Annu. Rev. Nutr.- 2004.- Vol. 24.- P. 481−509
  341. Morrow J.D. The isoprostanes: their quantification as an index of oxidant stress status in vivo // Drug Metab. Rev.- 2000.- Vol. 32.- P. 377−385
  342. Moskang J., Carlsen H., Vyhrstad M.C.W., Blomhoff R. Polyphenols and glutathione synthesis regulation // Am. J. Clin. Nutr 2005.- Vol. 81, — P. 276S-283S.
  343. Mosmann T. Rapid colormetic assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Methods 1983 — Vol. 65, N 1−2,-P. 55−63
  344. Muindi J., Sinha B.K., Gianni L., Myers C. Thiol-dependent DNA damage produced by anthracycline-iron complexes. The structure-activity relationships and molecular mechanisms // Mol. Pharmacol 1985 — Vol. 27 — P. 356−365
  345. Mulcahy R.T., Bailey H.H., Gipp J.J. Up-regulation of gamma-glutamylcysteine synthetase activity in melphalan-resistant human multiple myeloma cells expressing increased glutathione levels // Cancer Chemother. Pharmacol.— 1994 — Vol. 34.— P. 67−71
  346. Muller I., Niethammer D., Bruchelt G. Anthracycline-derived chemotherapeutics in apoptosis and free radical cytotoxicity // Int. J. Mol. Med.- 1998 Vol. 1 — P. 491−494
  347. Murata H., Ihara Y., Nakamura H. et al. Glutaredoxin exerts an antiapoptotic effect by regulating the redox state of Akt // J. Biol. Chem.- 2003, — V. 278, — P. 50 226−50 233
  348. Muzutani H., Tada-Oikawa S., Hiraku Y. Mechanism of apoptosis induced by doxorubicin through the generation of hydrogen peroxide // Life Sci — 2005.— Vol. 76.-P. 1439−1453
  349. C.E., Muindi J.R., Zweier J., Sinha B.K. 5-Iminodaunomycin. An anthracycline with unique properties // J. Biol. Chem.- 1987 Vol. 262, — P. 11 571−11 577
  350. Nakagawa Y. Role of mitochondrial phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase (PHGPx) as an antiapoptotic factor // Biol. Pharm. Bull.- 2004- Vol. 27.-P. 956−960
  351. Nakamura H., Herzenberg L.A., Bai J. et al. Circulating thioredoxin suppresses lipopolysaccharide-induced neutrophil Chemotaxis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA2001,-Vol. 98.-P. 15 143−15 148
  352. Nakamura H., Masutani H., Yodoi J. Redox imbalance and its control in HIV infection //Antioxid Redox Signal.- 2002.- Vol. 4 P. 455−464
  353. Nakamura H., Tamura S., Watanabe I. et al. Enhanced resistancy of thioredoxin-transgenic mice against influenza virus-induced pneumonia // Immunol. Lett.—2002,-Vol. 82.-P. 165−170.
  354. Nakamura H., Vaage J., Valen G. et al. Measurements of plasma glutaredoxin and thioredoxin in healthy volunteers and during open-heart surgery // Free Radic. Biol. Med.- 1998,-Vol. 24.-P. 1176−1186
  355. Nassi-Calo L., Mello-Filho A.C., Meneghini R. o-phenanthroline protects mammalian cells from hydrogen peroxide-induced gene mutation and morphological transformation//Carcinogenesis.- 1989-Vol. 10-P. 1055−1057
  356. Neumann C.A., Krause D.S., Carman C.V. et al. Essential role for the peroxiredoxin Prxl in erythrocyte antioxidant defence and tumour suppression //Nature.-2003.-Vol. 424,-P. 561−565
  357. Nguyen T., Huang H.C., Pickett C.B. Transcriptional regulation of the antioxidant response element. Activation by Nrf2 and repression by Mafk // J. Biol. Chem-2000,-Vol. 275.-P. 15 466−15 473
  358. Nguyen T., Sherratt P.J., Pickett C.B. Regulatory mechanisms controlling gene expression mediated by the antioxidant response element // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.- 2003.- Vol. 43, — P. 233−260
  359. Ninfali P., Cuppini C., Marinoni S. Glucose-6-phosphate dehydrogenase and glutathione reductase support antioxidant enzymes in nerves and muscles of rats during nerve regeneration // Restor. Neurol.- 1996.- Vol. 10.- P. 69−75
  360. Nishiyama A., Masutani H., Nakamura H. et al. Redox regulation by thioredoxin and thioredoxin-binding proteins // IUBMB Life.- 2001Vol. 52 P. 29−33
  361. Nonn L., Williams R.R., Erickson R.P. et al. The absence of mitochondrial thioredoxin 2 causes massive apoptosis, exencephaly, and early embryonic lethality in homozygous mice // Mol. Cell. Biol.- 2003.- Vol. 23 .- P. 916−922
  362. Nordberg J., Arner E.S.J. Reactive oxygen species, antioxidants and the mammalian thioredoxin system // Free Radic. Biol. Med 2001 — Vol.31, N 11- P. 1287−1312
  363. Nordberg J., Bjornstedt M., Kumar S., Bjorkhem L., Spyrou G., Holmgren A. Selenium and the thioredoxin and glutaredoxin systems // Biomed. Environ. Sci —1997.- Vol. 10, N 2−3.- P. 271 -279
  364. Nordstrand K., Aslund F., Holmgren A. et al. NMR structure of Escherichia coli glutaredoxin 3-glutathione mixed disulfide complex: implications for the enzymatic mechanism // J. Mol. Biol.- 1999, — Vol. 286.- P. 541−552
  365. Nulton-Persson A.C., Starke D.W., MieyalJ.J., Szweda L.I. Reversible inactivation of alpha-ketoglutarate dehydrogenase in response to alterations in the mitochondrial glutathione status // Biochemistry 2003 — Vol. 42 — P. 4235−4242.
  366. Oberley L.W., Oberley T.D. Free Radicals, Aging and Degenerative Diseases / Eds. Johnson J.E. (Jr.), Walford R., Harmon D., Miguel J.- N. Y.: Liss, 1986 P. 325−371
  367. Oberley T.D. Oxidative damage and cancer // Am. J. Pathol.- 2002 Vol. 160-P. 403−408
  368. Ochi T. Hydrogen peroxide increases the activity of gamma-glutamylcysteine synthetase in cultured Chinese hamster V79 cells // Arch. Toxicol.— 1995.— Vol. 70.-P. 96−103
  369. Ogino T., Kawabata T., Awai M. Stimulation of glutathione synthesis in iron-loaded mice // Biochim. Biophys. Acta.- 1989.- Vol. 1006.- P. 131−135
  370. Ogretmen B., Safa A.R. Down-regulation of apoptosis-related bcl-2 but not bcl-xl or bax proteins in multidrug-resistant MCF-7/Adr human breast cancer cells // Int. J. Cancer.- 1996,-Vol. 67.-P. 608−614.
  371. Okatani Y., Wakatsuki A., Kaneda C. Melatonin increases activities of glutathione peroxidase and superoxide dismutase in fetal rat brain // J. Pineal Res.- 2000.— Vol. 28.-P. 89−96
  372. Okuda M., Inoue N., Azumi H. et al. Expression of glutaredoxin in human coronary arteries: its potential role in antioxidant protection against atherosclerosis //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2001,-Vol. 21 P. 1483−1487
  373. Oltrai Z.N., Milliman C.L., Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog Bax that accelerates programmed cell death // Cell- 1993— Vol. 74.-P. 609−619
  374. Orino R., Lehman L., Tsiji Y. et al. Ferritin and the reponse to oxidative stress //Biochem. J.- 2001.- Vol. 357, — P. 241−247
  375. Ott M., Robertson J.D., Gogvadze V. et al. Cytochrome c release from mitochondria proceeds by a two-step process // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 2002— Vol. 99.-P. 1259−1263
  376. Ozben T. Mechanisms and strategies to overcome multiple drug resistance in cancer // FEBS Lett.- 2006 Vol. 580.- C. 2903−2909.
  377. Packer L., Cadenas E. Oxidants and antioxidants revisited. New concepts of oxidative stress // Free Radic. Res 2007, — Vol. 41- P. 951−952
  378. Paglia D.E., Valentine W.N. Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase // J. Lab. Clin. Med — 1967 — Vol. 70.-P. 158−169
  379. Parmentier M., Drost E., Hirani N. et al. Thiol antioxidants inhibit neutrophil chemotaxis by decreasing release of IL-8 from macrophages and pulmonary epithelial cells // Am.J. Respir. Crit. Care Med.- 1999, — Vol. 159.- P. 27−32
  380. Pastore A., Federici G., Bertini E., Piemonte F. Analysis of glutathione: implication in redox and detoxification // Clin. Chim. Acta 2003 — Vol. 333 — P. 19−39.
  381. Paulis L., Simko F. Blood pressure modulation and cardiovascular protection by melatonin: potential mechanisms behind // Physiol. Res 2007 — Vol. 56.- P. 671 684.
  382. Peltoniemi M.J., Rytila P.H., Harju T.H. et al. Modulation of glutathione in the lung and sputum of cigarette smokers and chronic obstructive pulmonary disease //Respir. Res.- 2006.- Vol. 7, N 1.- P. 133 13 8
  383. Perchellet J.P., Perchellet E.M., Orten D.K., Schneider B.A. Decreased ratio of reduced/oxidized glutathione in mouse epidermal cells treated with tumor promoters // Carcinogenesis 1986.-Vol. 7.-P. 503−506
  384. Peristeris P., Clark B.D., Gatti S. et al. N-acetylcysteine and glutathione as inhibitor of tumor necrosis factor production // Cell Immunol 1992 — Vol. 140 — P. 390−399
  385. Pitot H.C., Sirica A.E. The stages of initiation and promotion in hepatocarcinogenesis//Biochim. Biophys. Acta 1980.-Vol. 605-P. 191−215.
  386. Pommier Y., Leteurtre F., Fesen M.R. et al. Cellular determinants of sensitivity and resistance to DNA topoisomerase inhibitors // Cancer Invest 1994 — Vol. 12-P. 530−542
  387. Pommier Y., Sordet O., Antony S. et al. Apoptosis defects and chemotherapy resistance: molecular interaction maps and networks // Oncogene 2004 — Vol. 23.— P. 2934−2949
  388. Pompella A., Corti A., Paolicchi A. et al. Gamma-glutamyltransferase, redox regulation and cancer drug resistance // Curr. Opin. Pharmacol 2007 — Vol. 7 — P. 360−366
  389. Pompella A., De Tata V., Paolicchi A., Zunino F. Expression of gamma-glutamyltransferase in cancer cells and its significance in drug resistance // Biochem. Pharmacol.-2006.-Vol. 71.-P. 231−238
  390. Powis G. Free radical formation by antitumor quinones // Free Radic. Biol. Med.— 1989.-Vol. 6.-P. 63−101
  391. Powis G., Gasdaska J.R., Baker A. Redox signaling and the control of cell growth and death // Adv. Pharmacol.- 1997, — Vol. 38.- P. 329−359.
  392. Powis G., Montfort W.R. Properties and biological activities of thioredoxins //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 2001.- Vol. 41.- P. 261−295
  393. Prosperi M.T., Ferbus D., Karczinski I., Goubin G. A human cDNA corresponding to a gene overexpressed during cell proliferation encodes a product sharing homology with amoebic and bacterial proteins // J. Biol. Chem- 1993 — Vol. 268.-P. 11 050−11 056.
  394. Pushpa-Rekha T.R., Burdsall A.L., Oleksa L.M. et al. Rat phospholipid-hydroperoxide glutathione peroxidase. cDNA cloning and identification of multiple transcription and translation start sites // J. Biol. Chem— 1995- Vol. 270- P. 26 993−26 999
  395. Radosevich C.A., Weitzman S.A. Hydrogen peroxide induces squamous metaplasia in a hamster tracheal organ explant culture model // Carcinogenesis.-1989.-Vol. 10.-P. 1943−1946
  396. Rahman I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Cellular and molecular mechanisms // Cell Biochem. Biophys 2005.- Vol. 43,-P. 167- 188.
  397. Rahman I., MacNee W. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation // Eur. Respir. J.- 2000 Vol. 16.- P. 534−554
  398. Rao R.K., Clayton L.W. Regulation of protein phosphatase 2A by hydrogen peroxide and glutathionylation // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2002 Vol. 293.-P. 610−616
  399. Reap E.A., Roof K., Maynor K. et al. Radiation and stress-induced apoptosis: a role for Fas/Fas ligand interactions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997.- Vol. 94.-P. 5750−5755
  400. Reaume A.G., Elliott J.L., Hoffman E.K. et al. Motor neurons in Cu/Zn superoxide dismutase-deficient mice develop normally but exhibit enhanced cell death after axonal injury // Nat. Genet.- 1996 Vol. 13 — P. 43−47
  401. Reddy J.K., Warren J.R., Reddy M.K., Lalwani N.D. Hepatic and renal effects of peroxisome proliferators: biological implications // Ann. N. Y. Acad. Sei 1982-Vol. 386.-P. 81−110
  402. Reed J.C. Bcl-2 family proteins: regulators of apoptosis and chemoresistance in hematologic malignancies// Semin. Hematol.- 1997-Vol. 34.-P. 9−19
  403. Reiter R.J. Oxidative processes and antioxidative defense mechanisms in the aging brain // FASEB J.- 1995.-Vol. 9.- P. 526−533
  404. Reiter R.J., Tan D.-X., Mayo J.C. et al. Melatonin as an antioxidant: biochemical mechanisms and pathophysiological implications in humans // Acta Biochim. Pol — 2003.- Vol. 50, N 4.- P. 1129−1146
  405. Ren X., Bjornstedt M., Shen B. et al. Mutagenesis of structural half-cystine residues in human thioredoxin and effects on the regulation of activity by selenodiglutathione//Biochemistry.- 1993.-Vol. 32 .-P. 9701−9708
  406. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group // Am. J. Respir. Crit. Care Med-1997.-Vol. 156.-P. 341−357
  407. Rhee S.G., Chang T.S., Bae Y.S. et al. Cellular regulation by hydrogen peroxide //J. Am. Soc. Nephrol.-2003 .-Vol. 14.-P. S211-S215
  408. Rhee S.G., Kang S.W., Chang T.-S. et al. Peroxiredoxin, a novel family of peroxidases // IUBMB Life.- 2001.- Vol. 52.- P. 35−41
  409. Rhee S.G., Kang S.W., Netto L.E. et al. A family of novel peroxidases, peroxiredoxins//Biofactors.- 1999.-Vol. 10-P. 207−209
  410. Rojanasakul Y., Shi X., Deshpande D. et al. Protection against oxidative injury and permeability alteration in cultured alveolar epithelium by transferrin-catalase conjugate // Biochim. Biophys. Acta- 1996.- Vol. 1315.- P. 21−28
  411. Romero L., Andrews K., Ng L. et al. Human GSTA1−1 reduces c-Jun N-terminal kinase signalling and apoptosis in Caco-2 cells // Biochem. J 2006 — Vol. 400 — P. 135−141
  412. Ross D., Kera J.K., Winski S.L. et al. NAD (P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQOl): chemoprotection, bioactivation, gene regulation and genetic polymorphism // Chem. Biol. Interact.-2000.-Vol. 129.-P. 77−97
  413. Rundlof A.K., Arner E.S.J. Regulation of the mammalian selenoprotein thioredoxin reductase 1 in relation to cellular phenotype, growth, and signaling events.//Antioxid Redox Signal.- 2004- Vol. 6.- P. 41−52
  414. Ruoppolo M., Lundstrom-Ljung J., Talamo F. et al. Effect of glutaredoxin and protein disulfide isomerase on the glutathione-dependent folding of ribonuclease A //Biochemistry.- 1997.-Vol. 36.-P. 12 259−12 267
  415. Rupee R.A., Baeurle P.A. The genomic response of tumor cells to hypoxia and reoxygenation differential activation of transcription factors AP-1 and NF-kB // Eur. J. Biochem.- 1995.-Vol. 234.-P. 632−640
  416. Rybnikova E., Damdimopoulos A.E., Gustafsson J.E. et al. Expression of novel antioxidant thioredoxin-2 in the rat brain // Eur. J. Neurosci 2000 — Vol. 12 — P. 1669−1678
  417. Ryter S.W., Alam J., Choi A.M. Heme oxygenase-1/carbon monoxide: from basic science to therapeutic applications // Physiol. Rev 2006 — Vol. 86 .- P. 583−650.
  418. Saitoh M., Nishitoh H., Fujii H. et al. Mammalian thioredoxin is a direct inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase (ASK) 1 // EMBO J- 1998 Vol. 17 — P. 2596−2606
  419. Sakotnik A., Liebmann P.M., Stoschitzky K. et al. Decreased melatonin synthesis in patients with coronary artery disease // Eur. Heart J 1999 — Vol. 20, N 18 — P. 1314−1317
  420. Samokyszyn V.M., Thomas C.E., Reif D.W. et al. Release of iron from ferritin and its role on oxygen radicals toxicities // Drug Metab. Rev.- 1988 Vol. 19-P.283−303
  421. Sandstron P.A., Buttke T.M. Autocrine production of extracellular catalase prevents apoptosis of the human CEM T-cell line in serum-free medium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993.- Vol. 90.- P. 4708−4712.
  422. Sarafian T.A., Rajper N., Grigorian B. et al. Cellular antioxidant properties of human natural killer enhancing factor B // Free Radic. Res 1997 — Vol. 26 — P. 281−289.
  423. Sayers I., Barton S., Rorke S. et al. Allelic association and functional studies of promoter polymorphism in the leukotriene C4 synthase gene (LTC4S) in asthma //Thorax.- 2003.- Vol. 58, — P. 417−424
  424. Sayre L.M., Perry G., Smith M.A. Oxidative stress and neurotoxicity // Chem. Res. Toxicol.-2008,-Vol. 21.-P. 172−188
  425. Sazuka Y., Tanizawa H., Takino Y. Effect of adriamycin on the activities of superoxide dismutase, glutathione peroxidase and catalase in tissues of mice // Jpn. J. Cancer Res.- 1989.-Vol. 80.-P. 89−94
  426. Schafer F.Q., Buettner G.R. Inhibition of cell growth in: cell and tissue culture //Free Radic. Biol. Med.- 2001.- Vol. 30.- P. 238−239
  427. Schafer F.Q., Buettner G.R. Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple // Free Radic. Biol. Med-2001.-Vol. 30.-P. 1191−1212
  428. Scheffer G.L., Wijngaard P.L., Flens MJ. et al. The drug resistance-related protein LRP is the human major vault protein // Nat. Med 1995- Vol. 1.- P. 578 582
  429. Schisselbauer J.C., Crescimanno M., D’Alessandro N. et al. Glutathione, glutathione S-transferases, and related redox enzymes in Adriamycin-resistant cell lines with a multidrug resistant phenotype // Cancer Commun- 1989 Vol. 1 — P. 133−139
  430. Schreck R., Rieber P., Baeuerle P.A. Reactive oxygen intermediates as apparently widely used messengers in the activation of the NF-kappaB transcription factor and HIV-1 //EMBO J.- 1991.-Vol. 10,-P. 2247−2258
  431. Schwartz H.S., Paul B. Biotransformations of daunorubicin aglycones by rat liver microsomes // Cancer Res.- 1984.- Vol. 44.- P. 2480−2484
  432. Seeling G.F., Meister A. y-Glutamylcysteine synthetase // J. Biol. Chem- 1984.-Vol. 259.-P. 3534−3538.
  433. Sharov V.S., Kazamanov V.A., Vladimirov Y.A. Selective sensitization of chemiluminescence resulted from lipid and oxygen radical reactions // Free Radic. Biol. Med.- 1989, — Vol. 7.- P. 237−242
  434. Sherman M.L., Datta R., Hallahan D.E. et al. Ionizing radiation regulates expression of the c-jun protooncogene // Proc. Natl. Acad. Aci. USA 1990.- Vol. 87.-P. 5663−5666
  435. Shibanuma M., Kuroki T., Nose K. Induction of DNA replication and expression of proto-oncogene c-myc and c-fos in quiescent Balb/3T3 cells by xanthine/xanthine oxidase // Oncogene 1988 — Vol. 3 — P. 17−21
  436. Shibata T., Yamada T., Ishii T. et al. Thioredoxin as a molecular target of cyclopentenone prostaglandins // J. Biol. Chem- 2003 Vol. 278 — P. 2 604 626 054.
  437. Shioji K., Kishimoto C., Nakamura H. et al. Overexpression of thioredoxin-1 in transgenic mice attenuates adriamycin-induced cardiotoxicity // Circulation.- 2002 — Vol. 106.-P. 1403−1409
  438. Sies H. Glutathione and its role in cellular functions // Free Radic. Biol. Med.-1999.-Vol. 27.-P. 916−921
  439. Sies H. Oxidative stress: introductory remarks // Oxidative stress / Eds. Sies H. London: Academic Press, 1985- P. 1−8.
  440. Sies H., Arteel C.E. Interaction of peroxynitrite with selenoproteins and glutathione peroxidase mimics // Free Radic. Biol. Med 2000 — Vol. 28 — P. 14 511 415
  441. Sies H., Jones D.P. Oxidative stress // Encyclopedia of stress / Eds. Fink G — San Diego: Elsevier, 2007, — Vol. 3.- P. 45−48
  442. Sies H., Sharov V.S., Klotz L.-O., Briviba K. Glutathione peroxidase protects against peroxinitrite-mediated oxidations // J. Biol. Chem.- 1997 Vol. 272 — P. 27 812−27 817
  443. Singh S.V., Brunnert S.R., Roberts B., Krishan A. Differential expression of glutathione S-transferase, glutathione peroxidase and glutathione reductase in normal and malignant human breast tissues // Cancer Lett.- 1990 Vol. 51- P. 4348.
  444. Sinha B.K. Binding specificity of chemically and enzymatically activated anthracycline anticancer agents to nucleic acids // Chem. Biol. Interact— 1980 — Vol. 30.-P. 67−77
  445. Sinha B.K., Gregory J.L. Role of one-electron and two-electron reduction products of adriamycin and daunomycin in deoxyribonucleic acid binding //Biochem. Pharmacol.- 1981,-Vol. 30,-P. 2626−2629
  446. Sinha B.K., Katki A.G., Batist G. et al. Differential formation of hydroxyl radicals by adriamycin in sensitive and resistant MCF-7 human breast tumor cells: implications for the mechanism of action // Biochemistry- 1987 Vol. 26.- P. 3776−3781
  447. Sinha B.K., Muindi J.R., Batist G., Myers C.E. Hydroxyl radical formation and DNA damage by antracycline anti-tumor drugs // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res-1985.- Vol. 26.-P. 225−230
  448. Smith M.T., Evans C.G., Doane-Setzer P. et al. Denitrosation of l, 3-bis (2-chloroethyl)-l-nitrosourea by class mu glutathione transferases and its role in cellular resistance in rat brain tumor cells // Cancer Res 1989 — Vol. 49 — P. 26 212 625.
  449. Soderdahl T., Enoksson M., Lundberg M. et al. Visualization of the compartmentalization of glutathione and protein-glutathione mixed disulfides in cultured cells//FASEB J.-2003.-Vol. 17.-P. 124−126
  450. Solanki V., Rana R.S., Slaga T.J. Diminution of mouse epidermal superoxide dismutase and catalase activities by tumor promoters // Carcinogenesis- 1981 — Vol. 2.-P. 1141−1146
  451. Song J.J., Rhee J.G., Suntharalingam M. et al. Role of glutaredoxin in metabolic oxidative stress. Glutaredoxin as a sensor of oxidative stress mediated by H2O2 // J. Biol. Chem.- 2002.- Vol. 277.- P. 46 566−46 575
  452. Spyrou G., Enmark E., Miranda-Vizuete A., Gustafsson J. Cloning and expression of a novel mammalian thioredoxin // J. Biol. Chem 1997 — Vol. 272 — P. 29 362 941
  453. Stambolic V., Suzuki A., de la Pompa J.L. et al. Negative regulation of PKB/Akt-dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN // Cell 1998 — Vol. 95 — P. 29−39
  454. Stocker R., Glazer A.N., Ames B.N. Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987.- Vol. 84.- P. 5918−5922
  455. Strobel H.W., Dignam J.D. Purification and properties of NADPH-cytochrome P-450 reductase // Methods Enzymol.- 1978.- Vol. 52, — P. 89−96
  456. Sumbayev V.V. S-nitrosylation of thioredoxin mediates activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 // Arch. Biochem. Biophys 2003.- Vol. 415 — P. 133 136.
  457. Sumida Y., Nakashima T., Yoh T. et al. Serum thioredoxin levels as an indicator of oxidative stress in patients with hepatitis-C virus infection // J. Hepatol — 2000 — Vol. 33.-P. 616−622.
  458. Sun Q.A., Kirnarsky L., Sherman S., Gladyshev V.N. Selenoprotein oxidoreductase with specificity for thioredoxin and glutathione systems // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-Vol. 98.-P. 3673−3678
  459. Sun Q.A., Wu Y., Zappacosta F. et al. Redox regulation of cell signaling by selenocysteine in mammalian thioredoxin reductases // J. Biol. Chem — 1999.- Vol. 274.- P. 24 522−24 530
  460. Sun Q.A., Zappacosta F., Factor V.M. et al. Heterogeneity within animal thioredoxin reductases. Evidence for alternative first exon splicing // J. Biol. Chem.-2001.-Vol. 276.-P. 3106−3114
  461. Sun W.-M., Huang Z.-Z., Lu S.C. Regulation of gamma-glutamylcysteine synthetase by protein phosphorylation // Biochem. J 1996 — V. 320.- P. 321−328.
  462. Sutherland R., Delia D., Schneider C. et al. Ubiquitous cell-surface glycoprotein on tumor cells is proliferation-associated receptor for transferring // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1981.-Vol. 78.-P. 4515−4519
  463. Taggart C., Cervantes-Laurean D., Kim G. et al. Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in alpha 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity // J. Biol. Chem.- 2000.- Vol. 275, — P. 27 258−27 265
  464. Takagi Y., Mitsui A., Nishiyama A. et al. Overexpression of thioredoxin in transgenic mice attenuates focal ischemic brain damage // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 1999.-Vol. 96.-P. 4131−4136
  465. Takanashi S., Bachur N.R. Adriamycin metabolism in man. Evidence from urinary metabolites // Drug Metab. Dispos 1976 — Vol. 4.- P. 79−87
  466. Takashima Y., Hirota K., Nakamura H. et al. Differential expression of glutaredoxin and thioredoxin during monocytic differentiation // Immunol. Lett — 1999.-Vol. 68,-P. 397−401
  467. Tamarit J., Belli G., Cabiscol E. et al. Biochemical characterization of yeast mitochondrial Grx5 monothiol glutaredoxin // J. Biol. Chem.- 2003 Vol. 278.- P. 25 745−25 751
  468. Tanaka T., Hosoi F., Yamaguchi-Iwai Y. et al. Thioredoxin-2 (TRX-2) is an essential gene regulating mitochondria-dependent apoptosis // EMBO J.- 2002-Vol. 21.-P. 1695−1703
  469. Tanito M., Nakamura H., Kwon Y.W. et al. Enhanced oxidative stress and impaired thioredoxin expression in spontaneously hypertensive rats // Antioxid. Redox Signal.- 2004.- Vol. 6, — P. 89−97
  470. Tate S.S., Meister A. gamma-Glutamyl transpeptidase: catalytic, structural and functional aspects // Mol. Cell. Biochem.- 1981.- Vol. 39 P. 357−368.
  471. Tate S.S., Meister A. y-Glutamyl transpeptidase from kidney // Methods Enzymol- 1985.- Vol. 113.-P. 400−406
  472. Taylor E.R., Hurrell F., Shannon R.J. et al. Reversible glutathionylation of complex I increases mitochondrial superoxide formation // J. Biol. Chem 2003.-Vol. 278-P. 19 603−19 611
  473. Taylor R.C., Acquaah-Mensah G., Singhai M. et al. Network inference algorithms elucidate Nrf2 regulation of mouse lung oxidative stress // PLoS Comput. Biol -2008.-Vol. 4, N 8.-P. el000166
  474. Taylor S.D., Davenport L.D., Speranza M.J. et al. Glutathione peroxidase protects cultured mammalian cells from the toxicity of adriamycin and paraquat // Arch. Biochem. Biophys.- 1993.-Vol. 305.-P. 600−605
  475. Tew K.D. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance // Cancer Res.- 1994,-Vol. 54.-P. 4313−4320
  476. Tew K.D. Redox in redux. Emergent roles for glutathione S-transferase P (GSTP) in regulation of cell signaling and S-glutathionylation // Biochem. Pharmacol-2007.-Vol. 73.-P. 1257−1269
  477. Thannickal V.J., Fanburg B.L. Reactive oxygen species in cell signaling // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.- 2000.- Vol. 279.- P. L1005-L1028
  478. Thomas C.E., Aust S.D. Release of iron from ferritin by cardiotoxic anthracycline antibiotics//Arch. Biochem. Biophys.- 1986.-Vol. 248,-P. 684−689
  479. Tietze F. Enzymic method for quantitative determination of nanogram amounts of total and oxidized glutathione: applications to mammalian blood and other tissues //Anal. Biochem.- 1969.- Vol. 27, — P. 502−522.
  480. Tobiume K., Matsuzawa A., Takahashi T. et al. ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis //EMBO Rep -2001 Vol. 2-P. 222−228
  481. Tomita K., Barnes P.J., Adcock I.M. The effect of oxidative stress on histone acetylation and IL-8 release // Biochem. Biophys. Res. Commun- 2003 Vol. 301, — P. 572−577
  482. Touati D. Molecular genetics of superoxide dismutases // Free Radic. Biol. Med.-1988.-Vol. 5.-P. 393−402
  483. Touys R.M., Yao G., Schiffrin E.L. c-Src induces phosphorylation and translocation of p47phox: role in superoxide generation by angiotensin II in human vascular smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2003 — Vol. 23 — P. 981−987
  484. Towbin H., Staehelin T., Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1979.-Vol. 76.-P. 4350−4354
  485. Townsend D.M., Tew K.D. The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer drug resistance // Oncogene 2003.- Vol. 22 — P. 7369−7375
  486. Townsend D.M., Tew K.D., Tapiero H. The importance of glutathione in human disease // Biomed. Pharmacother.- 2003 Vol. 57 — P. 145−155
  487. Trantes A.E., Bonovas S., Travlou A., Sitaras N.M. Redox imbalance, macrocytosis and RBC homeostasis // Antioxid. Redox. Signal.- 2006 — Vol. 8, N 7−8.-P. 1205−1216
  488. Tsuruo T., Naito M., Tomida A. et al. Molecular targeting therapy of cancer: drug resistance, apoptosis and survival signal // Cancer Sci 2003.- Vol. 94 — P. 15−21.
  489. Uchida K., Shiraishi M., Naito Y. et al. Activation of stress signaling pathways by the end product of lipid peroxidation. 4-hydroxy-2-nonenal is a potential inducer of intracellular peroxide production // J. Biol. Chem 1999 — Vol. 274- P. 2234−2242.
  490. Ueda S., Nakamura H., Masutani H. et al. Redox regulation of caspase-3-like protease activity: Regulatory roles of thioredoxin and cytochrome c // J. Immunol. -1998.-Vol. 161.-P. 6689−6695
  491. Ueta E., Yoneda K., Yamamoto T., Osaki T. Manganese superoxide dismutase negatively regulates the induction of apoptosis by 5-fluorouracil, peplomycin and gamma-rays in squamous cell carcinoma cells // Jpn. J. Cancer Res 1999 — Vol. 90.- P. 555−564
  492. Uotila L. Preparation and assay of glutathione thiol esters. Survey of human liver glutathione thiol esterases // Biochemistry 1973.- Vol. 12.- P. 3938−3943
  493. Urata Y., Honma S., Goto S. et al. Melatonin induces gamma-glutamylcysteine synthetase mediated by activator protein-1 in human vascular endothelial cells //Free Radic. Biol. Med.- 1999.- Vol. 27.- P. 838−847
  494. Ustundag B., Kozez A., Demirbag M. et al. Protective effect of melatonin on antioxidative system in experimental ischemia-reperfusion of rat small intestine. //Cell Physiol. Biochem.- 2000.- Vol. 10, N 4.- P. 229−236
  495. Venardos K.M., Kaye D.M. Myocardial ischemia-reperfusion injury, antioxidant enzyme systems, and selenium: a review // Curr. Med. Chem.- 2007 Vol. 14 — P. 1539−1549
  496. Vernet P., Rock E., Mazur A. et al. Selenium-independent epididymis-restricted glutathione peroxidase 5 protein (GPX5) can back up failing Se-dependent GPXs in mice subjected to selenium deficiency // Mol. Reprod. Dev.- 1999 Vol. 54— P. 362−370
  497. Visvikis A., Pawlak A., Accaoui M.J. et al. Structure of the 5' sequences of the human gamma-glutamyltransferase gene // Eur. J. Biochem 2001- Vol. 268 — P. 317−325.
  498. Wagener C., Bargou R.C., Daniel P.T. et al. Induction of the death-promoting gene bax-alpha sensitizes cultured breast-cancer cells to drug-induced apoptosis // Int. J. Cancer.- 1996.-Vol. 67.-P. 138−141
  499. Wallace K.B. Nonenzymatic oxygen activation and stimulation of lipid peroxidation by doxorubicin-copper // Toxicol. Appl. Pharmacol 1986 — Vol. 86-P. 69−79
  500. Wallin R. Adriamycin and DT-diaphorase // Cancer Lett 1986.- Vol. 30 — P. 97 101.
  501. Wang J., Boja E.S., Tan W. et al. Reversible glutathionylation regulates actin polymerization in A431 cells // J. Biol. Chem.- 2001.- Vol. 276.- P. 47 763−47 766.
  502. Wang J., Tekle E., Oubrahim H. et al. Stable and controllable RNA interference: investigating the physiological function of glutathionylated actin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2003.-Vol. 100.-P. 5103−5106
  503. Wang X. The expanding role of mitochondria in apoptosis // Genes Dev. 2001-Vol. 15.-P. 2922−2933
  504. Warabi E., Takabe W., Minami T. et al. Shear stress stabilizes NF-E2-related factor 2 and induces antioxidant genes in endothelial cells: role of reactive oxygen/nitrogen species // Free Radic. Biol. Med.- 2007.- Vol. 42.- P. 260−269.
  505. Warnholtz A., Nickenig G., Schulz E. et al. Increased NADH-oxidase-mediated superoxide production in the early stages of atherosclerosis: evidence for involvement of the renin-angiotensin system // Circulation.— 1999 — Vol. 99.- P. 2027−2033.
  506. Watchorn T., Mulier B., MacNee W. Does increasing intracellular glutathione inhibit cytokine-induced nitric oxide release and NF-kB activation // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1998.-Vol. 157,-P. 889−894
  507. Watson W.H., Pohl J., Montfort W.R. et al. Redox potential of human thioredoxin 1 and identification of a second dithiol/disulfide motif // J. Biol. Chem.- 2003-Vol. 278.-P. 33 408−33 415
  508. Weitberg A.B., Corvese D. Translocation of chromosomes 16 and 18 in oxygen radical-transformed human lung fibroblasts // Biochem. Biophys. Res. Commun-1990.-Vol. 169, — P. 70−74
  509. Weitzman S.A., Weitberg A.B., Clark E.P., Stossel T.P. Phagocytes as carcinogens: malignant transformation produced by human neutrophils // Sciences-1985.-Vol. 227.-P. 1231−1233
  510. Whittaker M.M., Whittaker J.W. A glutamate bridge is essential for dimer stability and metal selectivity in manganese superoxide dismutase // J. Biol. Chem — 1998.-Vol. 273.-P. 22 188−22 193
  511. Wild A.C., Mulcahy R.T. Regulation of gamma-glutamylcysteine synthetase subunit gene expression: insights into transcriptional control of antioxidant defenses // Free Radie. Res.- 2000.- Vol. 32, — P. 281−301
  512. Williams M.D., Van Remmen H., Conrad C.C. et al. Increased oxidative damage is correlated to altered mitochondrial function in heterozygous manganese superoxide dismutase knockout mice // J. Biol. Chem.- 1998 Vol. 273 — P. 2 851 028 515.
  513. Wingert R.A., Galloway J.L., Barut B. et al. Deficiency of glutaredoxin 5 reveals Fe-S clusters are required for vertebrate haem synthesis // Nature 2005.- Vol. 436, — P. 1035−1039
  514. Winterbourn C.C., Gutteridge J.M., Halliwell B. Doxorubicin-dependent lipid peroxidation at low partial pressures of O2 // Free Radic. Biol. Med 1985 — Vol. l.P. 43.49
  515. Wood Z.A., Poole L.B., Karplus P.A. Peroxiredoxin evolution and the regulation of hydrogen peroxide signaling // Science.- 2003.- Vol. 300 P. 650−653
  516. Wood Z.A., Schroder E., Harris J.R., Poole L.B. Structure, mechanism and regulation of peroxiredoxins // Trends Biochem. Sci- 2003 Vol. 28.-P. 32−40.
  517. Wu G., Fang Y.-X., Yang S. et al. Glutathione metabolism and its implication for health // J. Nutr.- 2004.- Vol. 134, — P. 489−492
  518. Wu Y., Fan Y., Xue B. et al. Human glutathione S-transferase Pl-1 interacts with TRAF2 and regulates TRAF2-ASK1 signals // Oncogene.- 2006- Vol. 25 P. 5787−5800
  519. Xu X., Persson H.L., Richardson D.R. Molecular pharmacology of the interaction of anthracyclines with iron // Mol. Pharmacol 2005- Vol. 68 — P. 261−271.
  520. Yamada Y., Nakamura H., Adachi T. et al. Elevated serum levels of thioredoxin in patients with acute exacerbation of asthma // Immunol. Lett 2003 — Vol. 86- P. 199−205
  521. Yamamoto M., Yang G., Hong C. et al. Inhibition of endogenous thioredoxin in the heart increases oxidative stress and cardiac hypertrophy // J. Clin. Invest — 2003-Vol. 112.-P. 1395−1406
  522. Yao K.S., Godwin A.K., Johnson S.W. et al. Evidence for altered regulation of gamma-glutamylcysteine synthetase gene expression among cisplatin-sensitive and cisplatin-resistant human ovarian cancer cell lines // Cancer Res 1995 — Vol. 55-P. 4367−4374
  523. Yim M.B., Chock P.B., Stadtman E.R. Enzyme function of copper, zinc superoxide dismutase as a free radical generator // J. Biol. Chem.- 1993.- Vol. 268.-P. 4099−4105
  524. Yoshitake S., Nanri H., Fernando M.R., Minakami S. Possible differences in the regenerative roles played by thioltransferase and thioredoxin for oxidatively damaged proteins // J. Biochem 1994.- Vol. 116 — P. 42−46
  525. Youngman R.J., Elstner E.F. On the interaction of adriamycin with DNA: investigation of spectral changes // Arch. Biochem. Biophys.- 1984 Vol. 231- P. 424−429
  526. Zalba G., San Jose G., Moreno M.U. et al. Oxidative stress in arterial hypertension: role of NAD (P)H oxidase // Hypertension 2001 — Vol. 38 — P. 13 951 399
  527. Zhang D.D., Lo S.C., Cross J.V. et al. Keapl is a redox-regulated substrate adaptor protein for a Cul3-dependent ubiquitin ligase complex // Mol. Cell. Biol-2004.-Vol. 24.-P. 10 941−10 953
  528. Zhang P., Liu B., Kang S.W. et al. Thioredoxin peroxidase is a novel inhibitor of apoptosis with a mechanism distinct from that of Bcl-2 // J. Biol. Chem- 1997-Vol. 272,-P. 30 615−30 618
  529. Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. et al. Thioredoxin-2 inhibits mitochondria-located ASK1-mediated apoptosis in a JNK-independent manner // Circ. Res.- 2004 Vol. 94.-P. 1483−1491
  530. Zhao B.L., Wang J.C., Hou J.W., Xin W.J. Studies on nitric oxide free radicals generated from polymorphonuclear leukocytes (PMN) stimulated by phorbol myristate acetate (PMA) // Cell. Biol. Int.- 1996, — Vol. 20.- P. 343−350
  531. Zhong L., Holmgren A. Essential role of selenium in the catalytic activities of mammalian thioredoxin reductase revealed by characterization of recombinant enzymes with selenocysteine mutations // J. Biol. Chem.- 2000 Vol. 275 — P. 18 121−18 128
  532. Zimmerman R., Cerutti P. Active oxygen acts as a promoter of transformation in mouse embryo C3H/10T½/C18 fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1984.-Vol. 81.-P. 2085−2087.
Заполнить форму текущей работой