На сегодняшний день химия гетероциклических соединений является одним из крупнейших разделов классической органической химии. Большинство биологически активных соединений, применяемых в фармацевтике и агрохимии, являются гетероциклическими, содержащими в цикле различное количество гетероатомов [1].
Несмотря на то, что уже разработано множество подходов к синтезу различных гетероциклических систем, и синтезировано огромное количество соединений данного класса, фармацевтика, химическая промышленность и наука в целом имеют постоянную потребность как в синтезе новых гетероциклов, так и разработке удобных методов их получения.
Некоторые конденсированные производные 2,3-дигидропирроло[1,2-я]имидазолов, соли производных 6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,1−6]тиазолия и производные триптамина проявляют различные виды биологической активности. Например, 2,3-дигидро-1//-пирроло[1,2-а]бензимидазол-5,8-дионы обладают высокой противоопухолевой активностью [2]. Также существует ряд 4,5-дизамещенных 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов, которые являются противовоспалительными агентами [3], а упомянутые выше соли 6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,1−6]тиазолия широко изучены как противобактериальные антибиотики [4, 5]. Производные триптамина проявляют широкий спектр психотропной активности как 5-НТ агонисты. Например, одно из производных триптамина, известное под торговой маркой «Суматриптан», является препаратом против мигрени [6], существует также ряд соединений, обладающих высоким потенциалом в лечении ожирения [7].
Известно, что протонированные иминоциклопропаны и родственные им соединения способны претерпевать термическую трансформацию с образованием пятичленных азагетероциклов [8], называемую циклопропилиминиевая перегруппировка. К настоящему времени данная реакция довольно подробно изучена для производных циклопропилиминов, а также циклопропил (тиометил)имидатов. Однако в ряду гетероциклических соединений известно лишь несколько примеров аналогичной перегруппировки.
Перегруппировка а-циклопропилазолов, которые являются структурными аналогами циклопропилиминов, в которых иминовый фрагмент является частью гетероароматического цикла, может быть довольно универсальным подходом к синтезу конденсированных азолов.
Известно также, что одним из методов синтеза аминоэтилиндолов является перегруппировка Грандберга (перегруппировка ариламинопирролинов в триптамины), механизм которой аналогичен механизму реакции Фишера с той лишь разницей, что в синтезе Фишера один из атомов азота гидразона отщепляется в виде молекулы аммиака, а в синтезе по Грандбергу этот атом сохраняется в аминоэтильном фрагменте. Стоит отметить, что исходные для данной перегруппировки соединения содержат пирролиновый фрагмент, который может быть получен путем циклопропилиминиевой перегруппировки арилгидразонов циклопропилкетонов.
Целью настоящей работы является изучение иминоциклопропан-пирролиновой перегруппировки а-циклопропилазолов, в частности 2-циклопропилбензимидазолов и тиазолов, разработка на ее основе метода синтеза конденсированных 2,3-дигидро-1#-пирроло[1,2-а]имидазолов и солей производных 6,7-дигидро-5//-пирроло[2,1-&]-тиазолия, а также изучение возможности получения триптаминов путем перегруппировки гидразонов циклопропилкетонов.
Данная диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.
ВЫВОДЫ.
1. Разработаны методы синтеза широкой серии 2-циклопропилбензимидазолов итиазолов. Установлены закономерности протекания иминоциклопропан-пирро-линовой перегруппировки в ряду данных гетероциклов, послужившие основой создания нового универсального метода синтеза конденсированных азолов, в частности дигидропирролобензимидазолов и дигидропирролотиазолов — аналогов или предшественников ряда биологически активных веществ. Ключевым достижением является то, что в эту перегруппировку удалось вовлечь иминный фрагмент, являющийся частью гетероароматического цикла.
2. Показано, что эффективность и направление перегруппировки гидрогалогенидов замещенных 2-циклопропилбензимидазолов в 2,3-дигидропирроло[1,2-а]бенз-имидазолы определяются характером и положением заместителей в бензольном и циклопропановом фрагментах. Так, например, в случае несимметрично замещенных циклопропанов путем изменения полярности растворителя удается добиться селективного раскрытия 1,2- или 1,3-связи малого цикла, что предполагает два возможных пути реакции: с соучастием иодид-аниона на стадии раскрытия трехчленного цикла или образованием сольватированного катионного интермедиата, замыкающихся далее в пирролиновый цикл.
3. Изучены особенности перегруппировки гидрогалогенидов а-циклопропилтиазолов, которые при нагревании превращаются в соли дигидропирролотиазолия ибензотиазолия. Показано, что 2-циклопропилтиазолы перегруппировываются легче, чем 4-циклопропилтиазолы, что обусловлено отсутствием в явном виде циклопропилиминиевого фрагмента в 4-циклопропилтиазолах.
4. Исследована термическая перегруппировка арилгидразонов циклопропилкетонов, которая в ряде случаев (например, метилциклопропилкетона) приводит к образованию как замещенных тетрагидропиридазинов, так и изомерных им (2-аминоэтил)индолов (триптаминов). Наличие объемной группы при циклопропил-иминовом фрагменте затрудняет образование триптаминов, и единственным выделяемым продуктом реакции становится тетрагидропиридазин.
2.8.
Заключение
.
Таким образом, была изучена перегруппировка 2-циклопропилбензимидазолов, 2-циклопропилтиазолов и гидразонов циклопропилкетонов, которая в большинстве случаев приводит к образованию конденсированных гетероцилов. Были выявлены закономерности влияния природы субстрата и условий реакции на ее скорость и селективность. Предложены новые методы синтеза дигидропирролобензимидазолов, солей дигидропирролотиазолия и некоторых индолов.
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1 Общая информация.
Спектры ЯМР 'Н и 13С регистрировали на спектрометрах «Brtiker АС-200» (200.13 и 50.3 МГц), «Bruker АС-300» (300 и 75.5 МГц соответственно) и «Bruker DRX-500» (500 МГц и 125.3 МГц соответственно) для растворов в CDC13, (CD3)2SO, CD3OD, (CD3)2CO или CD3CN содержащих 0.05% Me4Si в качестве внутреннего стандартаэксперименты COSY, NOESY и НМВС выполнены на спектрометрах «Bruker AVANCE II 300» и «Bruker DRX-500». Масс-спектры регистрировали на приборах «Finnigan МАТ INCOS-50» (ЭУ, 70 эВ, прямой ввод) и «Finnigan LCQ» (ESI). Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках Silicagel 60 («Merck»). Для препаративных разделений использовали хроматографию на колонке (силикагель 60, 0.040−0.063 мм, «Merck») при соотношении вещество-сорбент, равном —1: 100. В реакциях использовали химически чистые перегнанные растворители.
3.2 Синтез 2-циклопропилбензимидазолов.
5-Hump0−2-ииклопропил-1Н-бензимидазол (1).
К раствору 0.57 г (3.73 ммоль) 4-нитро-орто-фенилендиамина в 5 мл 4N соляной кислоты добавили 0.4 мл (4.67 моль) циклопропанкарбоновой кислоты и кипятили реакционную массу в течении 6 часов с обратным холодильником. Смесь охладили, подщелочили водным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой, высушили на воздухе. Получили 0.46 г 6-нитро-2-циклопропилбензимидазола с выходом 61%.
2-Циклопропил-1Н-бензимидазол (2).
К раствору 26.6 г (0.246 моль) орто-фенилендиамина в 274 мл 4N соляной кислоты добавили 24 мл (0.28 моль) циклопропанкарбоновой кислоты и кипятили реакционную массу в течении 6 часов с обратным холодильником. Смесь охладили, подщелочили водным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой, высушили на воздухе. Получили 23 г 2-циклопропилбензимидазола, выход 59%.
5-Метш1−2-циклопропил-1Н-бензимидазол (3).
К суспензии 0.93 г (6.2 ммоль) гидрохлорида этилового эфира циклопропилимидата в 10 мл абс. этанола добавили 0.75 г (6.1 ммоль) 4-метил-орто-фенилендиамина. Реакционную массу кипятили реакционную массу в течении 1 часа с обратным холодильником. Затем смесь охладили, добавили 10 мл воды, подщелочили водным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой, высушили на воздухе. Получили 0.74 г 6-метил-2-циклопропилбензимидазола, выход 69%.
5-Метокси-2-циклопропил-1Н-бензимидазол (4).
К раствору 2.76 г (20.0 ммоль) 4-метоксифенилен-1,2-диамина в 30 мл абсолютного этанола при перемешивании прибавили 3.00 г (20.0 ммоль) гидрохлорид этилциклопропанкарбоксимидата. Затем реакционную массу кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Добавили 30 мл воды и 3 мл конц. водного аммиака. Образовавшуюся эмульсию экстрагировали дважды по 30 мл этилацетата. Экстракт посушили над безводным MgS04 и упарили. Продукт очищают хроматографически (хлороформ/этилацетат = 1/1) и получен в виде оранжевой маслянистой жидкости. Выход 2.44 г (65%). Найдено, %: С, 70.23- Н, 6.39- N, 14.65. Вычислено, %: С, 70.19- Н, 6.43- N, 14.88. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10Тн.(%)): 188 (80) [М]+, 187 (100) [М-Н]+, 173 (85) [М-Н-СН3]+, 143 (45) [М-Н-С3Н5]+. Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, DMSO-d6) 8 0.96−1.07 (м, 4Н, 2хСН2), 2.01−2.12 (м, 1Н, СН), 3.76 (с, ЗН, ОСН3), 6.68−6.74 (дд, 1Н, Н (6), 3J = 3.8 Гц, 4J = 2.6 Гц), 6.92−6.95 (д, 1Н, Н (4), 4J = 2.6 Гц), 7.26−7.31 (д, 1Н, Н (7), 3J = 3.8 Гц), 12.00 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, DMSO-d6) 6 7.4 (2хСН2) 8.6 (СН), 54.8 (ОСН3), 97.0 (С (4)), 109.1 (С (6)), 113.7 (С (7)), 132.9 (С (3а)), 138.4(С (7а)), 154.5 (С (5)), 155.9 (С (2)).
5,6-Динитро-2-циклопропил-1Н-бензимидазол (8).
К смеси 2мл 57-% азотной и 10мл конц. серной кислот добавили 1 г (6 ммоль) 2-циклопропилбензимидазола при температуре 5−10°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную массу нагрели до 70−80С, добавили еще 2мл 57% азотной к-ты и перемешивали при этой температуре еще 30 мин. Раствор охладили и вылили в 100мл ледяной воды. Осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой и высушили на воздухе. Выход 1.3 г (87%) 2-циклопропил-5,6-динитробензимидазола. Найдено, %: С, 48.23- Н, 3.30- N, 22.65. Вычислено, %: С, 48.39- Н, 3.25- N, 22.57. ИКспектр, v/см'1: 3604, 3044, 2928, 1632, 1544, 820. Спектр ЯМР! Н (200 МГц, DMSO-d6) 5 1.14−1.34 (м, 4Н, 2хСН2), 2.23−2.38 (м, 1Н, СН), 8.31 (с, 2Н, 2СН), 9.43 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, DMSO-d6) 5 9.1 (СН) 10.3 (2СН2), 111.4 (2хСН), 137.7 (С)),.
138.0 ©, 164.8 (C=N). Масс-спектр (ЭУ), m/z (10т&bdquo-.(%)): 248 (90) [М]+, 156 (100) [М-2N02]+, 130 (25) [M-2N02-C2H2]+.
4-Нитро-6-трифторметил-2-циклопропилбензимидазол (9а). К раствору З-нитро-5-трифторметилфенилендиамина (3,6 г, 16 ммоль) и триэтиламина (1,8 г, 18 ммоль) в 50мл ацетонитрила прибавляют при охлаждении (Т<20С) и перемешивании циклопропилкарбонилхлорид (1,8 г, 17 ммоль) и перемешивают при Тком. 1 час. Затем добавляют 200мл воды, отфильтровывают. Продукт сушат, получают Н-(2-амино-3-нитро-5-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамид с выходом 4,4 г (93%), который далее используют без дополнительной очистки.
Смесь Ы-(2-амино-3-нитро-5-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамида (0.85 г, 2,9 ммоль) и ПФК (5г) греют в течение 1 ч при 130−140°С. Реакционную массу охлаждают и выливают в воду (100мл). Продукт отфильтровывают, сушат. Получают 4-нитро-6-трифторметил-2-циклопропилбензимидазол (0,5 г, 63%). Желтые кристаллы, т.пл. 175−177 °С. Найдено (%):С, 48.59- Н, 2.98- N, 15.54. CnH8F3N302. Вычислено (%): С, 48.72- Н, 2.97- N, 15.49. ИК-спектр, v/cm" 1: 3367, 3097, 1654, 1596, 1526, 1337, 1314. Масс-спектр (ЭУ), m/z (/отн (%)): 271 [М]+ (46), 270 [М-Н]+ (33), 254 (24), 224 (100). Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 5, м.д., У/Гц): 8.22 (с, 1Н, Н (7)), 8.17 (с, 1Н, Н (5)), 2.41 (м, 1Н, СН), 1.16 (м, 4Н, СН2СН2). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 5, м.д.): 163.5 (С (2)), 145.4 (С (7а)), 131.8 (С (4)), 130.7 (С (3а)), 123.3 (кв, J= 272 Гц, CF3), 121.0 (кв, J= 33 Гц, С (6)),.
120.1 (С (7)), 113.3 (кв, J = А Гц, С (5)), 9.7 (2СН2), 8.4 (СН). 6-Метил-4-нитро-2-циклопропилбензимидазол (9Ь).
К раствору 5-метил-З-нитрофенилендиамина (1,5 г, 9 ммоль) и триэтиламина (0,93 г, 9,2 ммоль) в 50мл ацетонитрила прибавляют при охлаждении (Т<20С) и перемешивании циклопропилкарбонилхлорид (0,93 г, 9 ммоль) и перемешивают при Тком 1 час. Затем добавляют 200мл воды, отфильтровывают. Продукт сушат, получают 1чЦ2-амино-5-метил-3-нитрофенил)циклопропанкарбоксамид с выходом 1,4 г (66%), который далее используют без дополнительной очистки.
Смесь 1Ц2-амино-5-метил-3-нитрофенил)циклопропанкарбоксамида (1.00 г, 2,9 ммоль) и ПФК (6г) греют в течение 1 ч при 130−140°С. Реакционную массу охлаждают и выливают в воду (100мл). Продукт отфильтровывают, сушат. Получают 4-нитро-6-трифторметил-2-циклопропилбензимидазол (0,6 г, 65%).
Общий метод ацилирования фенилендиаминое хлорангидридами.
К раствору 5.6 г (52 ммоль) фенилендиамина и 2.7 г (26 ммоль) триэтиламина в 30 мл ацетонитрила при -25 — (-15)°С добавили постепенно 26 ммоль хлорангидрида. Далее перемешивали 1 час при комнатной температуре, после чего добавили 200 мл воды и отфильтровали выпавший осадок. Осадок прибавили к 100 мл 0.5М раствора HCl, перемешивали 30 мин и отфильтровали и высушили, получив бисацилированное производное (выход 10−15%). К маточнику прибавили 2н раствор КОН до pH = 9, отфильтровали выпавший осадок и высушили его, получив моноацилированное производное.
Ы-(2-аминофенил)-1~феншциклопропанкарбоксамид (14а). Выход 52%, бесцветные кристаллы, т.пл. 115—117°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C, 6H, 7N20 (%): 253.1335. Найдено (%): 253.1336. ИК-спектр, v/cm4: 3440, 3346, 3280, 3027, 3004, 2928, 1653, 1622, 1503, 1492. Масс-спектр (ЭУ), m/z (Ioth (%)): 252 (42) [М]+, 135 (60) [М-С9Н9]+, 117 (100) [С9Н9]+. Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.47 и 1.09 (оба м, 2×2Н, СН2СН2), 4.55 (шир. с, 2Н, NH2)6.55 (дт, V= 1.5, V= 7.6 Гц, 1Н, Н (5')), 6.71 (дд, V= 1.5, V= 7.6 Гц, 1Н, Н (3')), 6.89 (дт, V= 1.6, V= 7.6 Гц, 1Н, Н (4')), 7.14 (дд, V= 1.6, 3J= 7.6 Гц, 1Н, Н (6')), 7.52 и 7.33 (оба м, 2+ЗН, Ph), 8.09 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 15.0 (СН2СН2), 31.0 (С (1), 116.9 и 116.5 (С (З'), С (5')), 124.2 (С (Г)), 125.9 и 125.3 (С (4'), С (6')), 127.3 (р-С), 128.7 (о-С), 129.9 (т-С), 140.1 (¿—С), 141.9 (С (2')), 171.3 (С=0).
N1,И2-бис (1-фенилциклопропил-1-карбонил)фенилен-1,2-диамин (15а). Выход 12%, бесцветные кристаллы, т.пл. 124−127°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C26H25N202 (%): 397.1911. Найдено (%): 397.1907. ИК-спектр, v/см-1: 3296, 3057, 3023, 3013, 2929, 2853, 1661, 1599, 1513, 1467. Масс-спектр (ЭУ), m/z (Ioth (%)): 396 (26) [М]+, 117 (100) [С9Н9]+. Спектр ЯМР *Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.34 и 1.05 (оба м, 2×4Н, СН2СН2), 7.04 (м, 2Н, Н (4,5)), 7.38 (м, 12Н, 2 Ph и Н (3,6)), 8.30 (шир. с, 2Н, 2 NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 15.6 (СН2СН2), 30.6 (С (Г), 125.5 и 125.2 (С (3,6), С (4,5)), 127.6 (р-С), 128.8 (о-С), 130.3 (т-С), 131.3 (С (1,2)), 139.2 (/-С)), 171.9 (С=0).
Аг-(2-аминофенил)-2-метилциклопропанкарбоксамид (14е). Выход 49%,-изомер (-95%), бесцветные кристаллы, т.пл. 142−143°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для CuHi5N20 191.1179. Найдено (%): 191.1178. ИК-спектр, v/cm-1: 3414, 3272, 3038, 3002, 2957, 2929, 1639, 1536, 1458. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн (%)): 190 (52) [М]+, 108 (97), 82 (100) [С5Н60]+. Спектр ЯМР ]Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м. д, J/Гц): 0.58 (м, 1Н, Н (2)), 1.32−0.88 (м, 5Н, СН3, Н2С (3)), 1.58 (м, 1Н, Н (1)), 4.84 (шир. с, 2Н, NH2), 6.53 (дт, V= 1.6, V= 7.5 Гц, 1Н, Н (5')), 6.71 (дд, V= 1.6,3У= 7.5 Гц, 1Н, Н (3')), 6.89 (дт, V= 1.6, V= 7.5 Гц, 1Н, Н (4')), 7.19 (дд, V= 1.6, 3У= 7.5 Гц, 1Н, Н (6')), 9.37 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 15.1 (С (3)), 15.2 (СН3), 17.6 (С (2)), 22.6 (С (1)), 116.3 и 116.0 (С (З'), С (5')), 123.9 (С (Г)), 124.8 (С (4')), 125.5 (С (б')), 141.5 (С (2')), 171.1 (С=0).
И-(2-аминофенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксамид (14f). Выход 2.4 г (40%), бесцветные кристаллы т.пл. 145−147°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C12H, 7N20 (%): 205.1335. Найдено (%): 205.1332. ИК-спектр, v/cm-1: 3429, 3344, 3218, 3037, 1941, 2919, 2865, 1672, 1610, 1590, 1508. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн (%)): 204 (28) [М]+, 108 (100). Спектр ЯМР *Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 0.73 (дд, 2J= 4.5,3J = 7.9 Гц, 1Н, Нь (3)), 0.98 (дд, 2J = 4.5, V= 4.6 Гц, 1Н, На (3)), 1.18 и 1.15 (оба с, 2хЗН, 2 СН3), 1.68 (м, 1Н, Н (1)), 4.70 (с, 2Н, NH2), 6.55 (дт, V= 1.5, 3У = 7.6 Гц, 1Н, Н (5')), 6.73 (дд, V = 1.5, V= 7.6 Гц, 1Н, Н (3')), 6.89 (дт, 4J= 1.7,3J = 7.6 Гц, 1Н, Н (4')), 7.19 (дд, 4J = 1.7, V= 7.6 Гц, 1Н, Н (6')), 9.09 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, O, м.д.): 18.3, 19.4, 20.6, 26.5, 28.0, 115.7, 116.1, 123.9, 124.7, 125.2, 141.3, 163.0.
N1, М2-бис (2,2-диметилциклопропил-1-карбонил)фенилен-1,2-диамин (15f). Выход 21% (смесь диастереомеров), бесцветные кристаллы, т.пл. 146−149°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C, 8H25N202 (%): 301.1911. Найдено (%): 301.1912. ИК-спектр, v/cm" 1: 3274, 3227, 2960, 2951, 2924, 2871, 1664, 1649, 1600, 1527. Масс-спектр (ЭУ), m/z (Ioth (%)): 300 (19) [М]+, 204 (61), 108 (100) — Спектр ЯМР 'H (CDC13, 300 МГц, O, м.д., J/Гц): 0.82 (дд, 2J = 4.5, 'J =1.9 Гц, 2Н, Нь (3')), 1.21 (м, 2Н, На (3')), 1.25 и 1.19 (оба с, 4хЗН, 2 СН3), 1.38 (дд, 3J = 7.9 и 4.6 Гц, 2Н, Н (1')), 7.30 и 7.11 (оба м, 2×2Н, С6Н4), 8.42 (шир. с, 2Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 5, м.д.): 18.7 (СН3), 20.9 (С (З'), 22.8 (С (2')), 27.2 (СН3), 29.5 (С (Г)), 125.7 и 125.5 (С (3,6), С (4,5)), 130.9 (С (1,2)), 171.2 (С=0).
Ы-(2-аминофенил)спиро[2,5]октан-1-карбоксамид (14g). Выход 45%, бесцветные кристаллы, т.пл. 119−121°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C15H2iN20 (%): 245.1648. Найдено (%): 245.1651. ИК-спектр, v/cm" 1: 3392, 3336, 3276, 2924, 2848, 1648, 1500. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн (%)):244 (17) [М]+, 108 (100) [М-С9Н120]+. Спектр ЯМР ^ (DMSO-d6, 200 МГц, 8, м.д., J/Гц): 0.72 (дд, 1Н, 2J = 7.6, V= 3.7), 0.97 (т, 1Н, J= 7.6), 1.13−1.75 (м, 11Н), 4.78 (с, 2Н, NH2), 6.54 (т, 1Н), 6.72 (д, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 9.32 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 19.0, 25.8,.
25.9, 26.4, 28.0, 28.7, 29.4, 37.5, 116.5, 117.8, 124.6, 125.6, 126.0, 142.2, 169.9.
1 2.
N, Nбис (спиро[2,5]октил-1-карбонил)фенилен-1,2-диамин (15g). Выход 18% (смесь двух диастереомеров в ratio 2.4:1), бесцветные кристаллы, т.пл. 98−101°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Вычислено для C24H32N202Na (%): 403.2356. Найдено (%): 403.2350. ИК-спектр, v/cm" 1: 3246, 2924, 2850, 1653, 1601, 1533, 1447. Масс-спектр (ЭУ), m/z (IoTH (%)): 380 (3) [М]+, 286 (10), 255 (36), 108 (100) — Спектр ЯМР *Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 0.75 и 0.74 (оба дд, 2J= 4.1, V= 7.6 Гц, 2Н, На (2') в двух изомерах), 0.99 и 0.97 (оба дд, 2J = 4.1, V= 5.1 Гц, 2Н, На (2') в двух изомерах), 1.10−1.70 (м, 22Н, Н (1'), (СН2)5), 7.44 и 7.10 (оба м, 2×2Н, С6Н4), 9.70 и 9.60 (оба шир. с, 2Н, NH в двух изомерах). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 18.23 и 18.18 (С (2')), 25.3, 24.8 и 24.7 (С (5'), С (б'), С (7')), 27.46 и 27.37 (С (1')), 27.86 и 27.73 (С (8')), 28.99 и 29.92 (С ((3')), 36.6 (С (4')), 124.3 и 124.1 (С (3,6), С (4,5) оба изомера), 130.3 и 130.4 (С (1,2) в двух изомерах), 169.4 (С=0).
N-(2- аминофенил) спиро[2.2]пентанкарбоксамид (14h). Выход 50%, бесцветные кристаллы, т.пл. 176−176.5°С. Вычислено для Cl2H14N20: С, 71.26- Н, 6.98- N, 13.85. Найдено: С, 71.17- H, 7.03- N, 13.79. ИК-спектр, v/cm" 1: 3439, 3362, 3267, 3171, 3061, 2986, 1643, 1590, 1541, 1526, 1456. Масс-спектр (ЭУ), m/z (Ioth (%)): 202 (55) [М]+, 185 (9) [M-NH3]+, 135 (9) [М-С5Н7]+, 108 (100) — Спектр ЯМР JH (DMSO-d6, 200 МГц, S, м.д., J/Гц): 0.72−0.95 (м, 4Н, СН2СН2), 1.25−1.40 (м, 2Н, Н2С (2)), 2.16 (дд, V= 4.5 и 7.8 Гц, 1Н, Н (1)), 4.80 (шир. с, 2Н, NH2), 6.53 (дт, V= 1.4,3J= 1.1 Гц, 1Н, Н (5')), 6.71 (дд, 4J= 1.4, V = 7.6 Гц, 1Н, Н (3')), 6.88 (дт, 4J= 1.5, V= 7.6 Гц, 1Н, Н (4')), 7.18 (дд, V= 1.5,3У= 7.7 Гц, 1Н, Н (6')), 9.25 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 4.8 и 6.0 (С (4), С (5)), 13.0 (С (2)), 17.5 (С (3)), 21.4 (С (1)), 116.3 и 116.1 (С (З'), С (5')), 123.9 (С (Г)), 125.5 и 124.9 (С (4'), С (6')), 141.6 (С (2')), 170.3 (С=0).
М-(2-аминофенил)-2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоксамид (14i). Выход 42%, т.пл. 129−132°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C, 4H21N20 (%): 233.1648- Найдено, 233.1652. ИК-спектр, v/cm" 1: 3360, 3318, 3274, 2991, 2944, 2922, 2869, 1671, 1648. Масс-спектр (ЭУ), m/z (Ioth (%)): 232 (26) [М]+, 217 (20) [М-Ме]+, 125 (61), 108 (100). Спектр ЯМР *Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., У/Гц): 1.18 (с, 6Н), 1.24 (с, 6Н), 1.34 (с, 1Н), 4.78 (с, 2Н, NH2), 6.52 (тд, 1Н, 3У = 7.8,4У= 1.3), 6.70 (дд, 1Н, 3У= 7.9,4У = 1.3), 6.86 (т, 1Н, 3У= 7.9), 7.17 (д, 1Н, 3У = 7.9), 9.12 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 16.6, 23.6, 27.7, 116.0, 116.3, 124.2 (C-NH2), 124.9, 125.3,.
141.5 (C-NH-CO), 169.7 (C (O)N).
1 2.
N, N-6uc (2,2,3, 3-тетраметилциклопропил-1 -карбонил)фенилен-1,2-диамин (15i). Выход 20%, т.пл. 178−179°С. Найдено, %: С, 74.27- Н, 9.02- N, 7.73. Вычислено, %: С, 74.12- Н, 9.05- N, 7.86. ИК-спектр, v/cm" 1: 3427, 3303, 2988, 2946, 2922, 2868, 1654, 1601, 1535, 1522, 1475, 1445. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10тн.(%)): 356 (8) [М]+, 341 (7) [М-СН2]+, 259 (10) [М-С7Н13]+, 125 (100) [С7Н13СО]+. Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.18 (с, 6Н), 1.24 (с, 6Н), 3.33 (с, 2Н), 7.07−7.13 (дд, 2Н), 7.41−7.48 (шир. дд, 2Н), 9.38 (с, 2Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 16.6 и 23.5 (2×2 СН3), 28.2 (С (2'), С (3')), 37.0 (С (Г)), 124.5 и 124.7 (С (3,6), С (4,5)), 130.8 (С (1,2)), 170.0 (С=0).
2-Аминофенил)-1-цианоциклопропанкарбоксамид (14с).
Дициклогексилкарбодиимид (3.00 г, 14.6 ммоль) прибавляют к раствору 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты (1.60 г, 14.4 ммоль) и 1,2-фенилендиамина (1.74 г, 16.1 ммоль) в дихлометане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 ч и оставляют на ночь. Затем смесь фильтруют, маточник упаривают, остаток растворяют в 40 мл 4% раствора HCl, фильтруют, подщелачивают раствором NaOH до pH = 13 и фильтруют еще раз. Полученный остаток далее сушат в вакууме, получая 2с (1.63 г, 56%), бесцветные кристаллы, т.пл. 132−134°С. HRMS вычислено для CiiHnN30: М+Н, 202.0975. Найдено: m/z 202.0980. ИК-спектр, v/смГ1: 3405, 3336, 3213, 3008, 2242, 2237, 1515, 1501. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от&bdquo-.(%)): 201 (52) [М]+, 135 (100) [M-C3H4CN]+, 107 (67). Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.65 (м, 4Н, СН2СН2), 4.88 (br s, 2Н, NH2), 6.54 (dt, 4У= 1.4,3У= 7.6 Гц, 1Н, Н (5')), 6.72 (дд, 4У= 1.4,3У= 7.6 Гц, 1Н, Н (3')), 6.95 (dt, 4У= 1.5,3У= 7.6 Гц, 1Н, Н (4')), 7.01 (дд, 4У= 1.5,3У= 7.6 Гц, 1Н, Н (6')), 9.22 ((br s, 1Н, NH). Спектр ЯМР |3С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 14.2 (С (1)), 16.8 (С (2), С (3)),.
115.7 и 115.5 (С (З'), С (5')), 119.9 (CN), 121.9 (С (Г)), 126.8 и 126.6 (С (4') — С (6')), 143.2 (С (2')), 164.2 (С=0).
2-(1-Ацетамидоциклопропил)-1Н-бензимидазол (17).
Этил хлорформиат (0.54 г, 5 ммоль) прибавляют к раствору 1 -(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты (1.0 г, 5 ммоль) и Et3N (0.51 г, 5 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при -5−0°С и смесь перемешивают 30 мин. Раствор of 1,2-фенилендиамина (0.58 г, 5.4 ммоль) в СН2С12 (50 мл) прибавляют к смеси при 0 °C втечение 15 мин. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, промывают водой, сушат над безводным MgS04 и растворитель упаривают. Остаток растворяют в уксусной кислоте (10 мл) и кипятят втечение 8 ч. Затем смесь обрабатывают насыщенным раствором NaHC03, экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным MgS04 и упаривают с образованием желаемого продукта 5 с выходом 24%, бесцветные кристаллы, т.пл. 197−190°С. Вычислено (%): С, 66.96- Н, 6.09- N, 19.52. C12H13N30. Найдено (%): С, 66.99- Н, 6.11- N, 19.39. ИК-спектр, v/cm" 1: 3270, 3053, 3026, 1658, 1538, 1456, 1421. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от&bdquo-.(%)): 215 (46) [М]+, 172 (100) [М-Ас]+, 155 (26), 144 (44). Спектр ЯМР 'H (CD3OD, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.35 (дд, j= 7.9, 2j= 4.9 Гц, 2Н, НС-СН), 1.65 (дд, V= 7.9, 2J= 4.9 Гц, 2Н, НС-СН), 2.06 (с, ЗН, СН3), 5.00 (шир. с, 2.2Н, 2 NH), 7.13 и 7.45 (оба м, 2×2Н, С6Н4). Спектр ЯМР 13С (CD3OD, 75 МГц, O, м.д.): 19.3 (СН2СН2), 22.9 (СН3), 31.9 (С (Г)), 115.2 (С (3а), С (7а)), 123.1 (С (4), С (5), С (6), С (7)), 158.1 (С (2)), 175.0 (С=0).
Синтез 2-(1-цианоциклопропил)бензимидазола (18).
Раствор of /У-(2-аминофенил)-1-цианоциклопропанкарбоксамида (1.63 г, 8 ммоль) в муравьиной кислоте (4 мл) кипятят втечение 45 мин, упаривают в вакууме и обрабатывают насыщенным раствором NaHC03. Смесь фильтруют, упаривают в вакууме и разделяют колоночной хроматографией (хлороформ-AcOEt, 1:1) с образованием 2-(1-цианоциклопропил)бензимидазола (Rf — 0.39) и 2-(3,4-дигидро-2#-пиррол-4-ил)-1#-бензимидазола (Rf = 0.22) с выходами 82 и 10% соответственно, которые дополнильно перекристаллизовывают из хлороформа.
Соединение 18, бесцветные кристаллы, т.пл. 178−183°С. Вычислено (%): С, 72.11- Н, 4.95- N, 22.94. CUH9N3. Найдено (%): С, 72.03- Н, 5.00- N, 22.83. ИК-спектр, v/cm-1: 3095, 2983, 2936, 2841, 2242, 1543, 1454, 1422. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10Тн.(%)): 183 (93) [М]+, 182 (81) [М-Н]+, 155 (20), 143 (100). Спектр ЯМР 'H ((CD3)2CO, 200 МГц, 5, м.д.,.
J/Гц): 1.80−2.00 (м, 4Н, СН2СН2), 7.19 и 7.53 (оба м, 2×2Н, С6Н4), 11.6 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С ((CD3)2CO, 50 МГц, 5, м.д.): 10.4 (С (Г)), 19.2 (СН2СН2), 119.1 и 113.2 (шир., С (4), С (7)), 121.0 (CN), 123.2 (С (5), С (6)), 133.3 и 139.2 (шир., С (3а), С (7а)), 150.5 (С (2)).
Соединение 26. ИК-спектр, v/cm" 1: 3383, 3170, 3056, 2801, 2744, 1723, 1619. Спектр ЯМР 'H (CD3CN, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц): 2.54 (м, 2Н, Н (4')), 4.32 (м, 2Н, Н2С (5')), 4.58 (м, 1Н, Н (3')), 5.41 (шир. с, 1Н, NH), 7.62 и 7.30 (оба м, 2×2Н, С6Н4), 8.04 (шир. с, 1Н, =СН). Спектр ЯМР 13С (CD3CN, 75 МГц, 5, м.д.): 29.8 (С (З'), 32.0 (С (4')> 61.2 (С (5')),.
116.2 (С (4) и С (7)), 124.1 (С (5) и С (6)), 138.77 (С (2')), 162.1 (С (2)).
Синтез замещенных циклопропилбензимидазолов из MOHO-N-ацилированных фенилендиаминов.
Раствор соответствующего 7У-(2-аминофенил)циклопропанкарбоксамида (10 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) кипятят втечение 3 ч. Кислоту далее упаривают, смесь обрабатывают насыщенным раствором NaHC03 и фильтруют. Остаток сушат в вакууме с образованием желаемого продукта.
2-(1-Феншциклопропил)-1Н-бензимидазол (16). Выход 98%, бесцветные кристаллы, т.пл. 196−199°С. HRMS вычислено для Ci6HhN2: М+Н, 235.1230. Найдено (%): m/z 235.1234. ИК-спектр, v/cm-1: 3437, 2077, 3056, 2979, 2926, 2652, 1533, 1455, 1410, 1327. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от&bdquo-(%)): 234 (82) [М]+, 233 (100) [М-Н]+, 219 (9) [М-СН3]+, 157 (8), 132 (13). Спектр ЯМР 'H (DMSO-d6, 200 МГц, O, м.д., J/Гц): 1.34 и 1.58 (оба м, 2×2Н), 7.12 (м, 2Н, Н (5), Н (6)), 7.35−7.92 (м, 7Н, Н (4), Н (7) и Ph), 11.8 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 15.7 (СН2СН2), 114.8 и 114.0 (шир., С (4), С (7)), 24.7 (С (Г)), 120.8 (С (5), С (6)), 126.4 (р-С), 128.6 и 128.1 (о-С, т-С),.
140.3 и 137.0 (шир., С (3а), С (7а)), 141.4 (/-С), 157.0 (С (2)). 2-(2-Метилциклопропил)-1Н-бензимидазол (20). Выход 99%, бесцветные кристаллы, т.пл. 217−220°С. Вычислено (%): С, 76.71- Н, 7.02- N, 16.27. CnH12N2. Найдено (%): С, 76.88- Н, 7.02- N, 16.18. ИК-спектр, v/cm" 1: 3420, 2051, 2960, 2926, 1548, 1455, 1425. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн (%)): 172 (92) [М]+, 171 (100) [М-Н]+, 157 (43) [М-Ме]+, 156 (45), 132 (11). Спектр ЯМР 'H (DMSO-d6, 300 МГц, O, м.д., J/Гц): 1.14 (д, V = 5.9 Гц, ЗН, СН3), 1.22 (м, 1Н, Н (2')), 1.39 и 0.82 (оба м, 2×1Н, Н2С (3')), 1.79 (м, 1Н, Н (1 ')), 7.38 и 7.02 (оба м, 2×2Н, С6Н4), 12.1 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6,.
75 МГц, 8, м.д.): 16.3 (С (З')), 17.3 и 16.8 (C (l'), С (2')), 17.9 (СН3), 117.2 и 110.1 (шир., С (4), С (7)), 120.5 (С (5), С (6)), 143.1 и 133.9 (шир., С (3а), С (7а)), 156.5 (С (2)).
2-(2,2-Диметилциклопропил)-1Н-бензимидазол (21). Выход 91%, бесцветные кристаллы, т.пл. 210−213°С. Найдено (%): С, 77.25- Н, 7.60- N, 15.09. C12H14N2. Вычислено (%): С, 77.38- Н, 7.58- N, 15.04. ИК-спектр, v/cm-1: 3052, 2984, 2944, 2912, 2872, 2792, 1548, 1456, 1416. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10Тн.(%)): 186 (88) [М]+, 185 (55) [М-Н]+, 171 (64) [М-СН3]+, 145 (100) [М-С3Н5]+. Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 300 МГц, 5, м. д, J/Гц): 1.03 (дд, 1Н, 2J= 8.5, 3J = 5.4), 1.05 (с, ЗН), 1.23 (с, ЗН), 1.38 (т, 1Н, V= 5.4), 1.97 (дд, 1Н, 2J= 8.5, 3J= 5.4), 7.15−7.25 (м, 2Н), 7.50−7.56 (м, 2Н). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 75 МГц, 5, м.д.): 18.5, 18.9, 19.9, 22.2, 25.6, 113.0 (шир.), 119.9, 153.3.
2-Спиро[2,5]окта-1-ил-1Н-бензимидазол (22). Выход 94%, бесцветные кристаллы, т.пл. 236−237°СНайдено (%): С, 79.68- Н, 8.02- N, 12.31. C15H18N2. Вычислено (%): С, 79.61- Н, 8.02- N, 12.38. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от&bdquo-.(%)): 226 (100) [М]+, 225 (60) [М-Н]+, 211 (37) [М-Н-СН2]+, 197 (48) [М-Н-(СН2)2]+, 183 (40) [М-Н-(СН2)3]+, 169 (36) [М-Н-(СН2)4]+, 145 (98) [М-С6Н9]+, 132 (98) [М-С7Н10]+. Спектр ЯМР *Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м. д, J/Гц): 0.80−1.73 (м, 12Н), 1.87−2.02 (дд, 1Н), 7.02−7.13(м, 2Н), 7.42 (с, 2Н), 12.25 (шир. с, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 17.8, 21.6, 24.3, 24.7, 25.1, 28.1,28.5,36.1, 120.3, 153.6.
2-(Спиропент-1-ил)-1Н-бензимидазол (23). Выход 92%- продукт дополнительно перекристаллизовывают из ацетона, бесцветные кристаллы, т.пл. 200−201°С. Вычислено (%): С, 78.23- Н, 6.57- N, 15.21. C12H12N2. Найдено (%): С, 78.04- Н, 6.50- N, 15.12. ИК-спектр, v/cm" 1: 3053, 2993, 2898, 2747, 2666, 2645, 1550, 1531, 1454, 1427. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн.(%)): 184 (37) [М]+, 183 (100) [М-Н]+, 156 (21) [М-С2Н4]+, 143 (10). Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 300 МГц, 5, м. д, J/Гц): 0.70 (м, 1Н, Нь (2')), 0.93 (м, 4Н, СН2СН2),.
I.54 (м, 2Н, Н (Г) и На (2')), 7.02 (м, 2Н, Н (5), Н (6)), 7.46 и 7.37 (оба м, 2×1Н, Н (4), Н (7)),.
II.9 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 75 МГц, 5, м.д.): 4.3 и 6.1 (СН2СН2), 13.9 (С (2')), 16.1 (С (Г)), 110.0 и 117.2 (шир, С (4), С (7)), 17.8 (С (З')), 120.2 и 120.5 (С (5), С (6)), 142.8 и 133.8 (шир, С (3а), С (7а)), 155.2 (С (2)).
2-(2,2,3,3-Тетраметилциклопропил)-1Н-бензимидазол (24). Выход 90%, бесцветные кристаллы, т.пл. 198−199°С. Найдено (%): С, 78.42- Н, 8.42- N, 13.14. C14H18N2. Вычислено (%): С, 78.46- Н, 8.47- N, 13.07. ИК-спектр, v/cm" 1: 3084, 3052, 2984, 2816, 2772, 2656, 1536, 1416. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10т&bdquo-(%)): 214 (23) [М]+, 199.
100) [М-Ме]+, 173 (24). Спектр ЯМР 'Н (ОМБО-ёб, 200 МГц, 5, м.д., 1/Гц): 1.22 и 1.26 (оба с, 2×6Н), 1.62 (с, 1Н, Н (Г)), 7.07 (м, 2Н, Н (5), Н (6)), 7.35 и 7.49 (оба м, 2×1Н, Н (4), Н (7)), 11.5 (шир. с, 1Н, № 1). Спектр ЯМР 13С (0М80-с16, 50 МГц, 8, м.д.): 17.3, 22.9, 25.8, 31.2, 109.7, 117.5, 120.3 (шир.), 152.8.
Синтез 2-(1-метилциклопропил)-1Н-бензимидазола (28).
1-Метилциклопропанкарбонитроил (17) (3.24 г, 40 ммоль) прибавляют к раствору НС1 (1.6 г, 44 ммоль) в смеси абсолютного этанола (2.02 г, 44 ммоль) и сухого эфира (20 мл) при 0 °C и реакционную смесь выдержали в течении 48 часов в холодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают абс. эфиром, высушивают в вакууме с образованием этил 1-метилциклопропанкарбимидата (2.1 г, 33%), который используют в следующем синтезе без дополнительной очистки. Полученный продукт прибавляют к раствору 1,2-фенилендиамина (1.27 г, 13 ммоль) в абсолюном этаноле (19 мл) и смесь кипятят втечение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и упаривают. Остаток растворяют в воде (19 мл) и концентрированный раствор аммиака (2 мл) прибавляют в смесь. Осадок фильтруют, промывают холодной водой и сушат в вакууме с образованием 2-(1-метилциклопропил)-1//-бензимидазола (1.27 г, 58%). Для дополнительной очистки продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола (1:1), бесцветные кристаллы, т.пл. 240−244°С. Вычислено для СцН)2М2 (%): С, 76.71- Н, 7.02- И, 16.27. Найдено (%): С, 76.57- Н, 7.09- N. 16.14. ИК-спектр, у/см" 1: 3001, 2970, 2931, 2887, 2844, 2794, 1543, 1460, 1408. Масс-спектр (ЭУ), т/г (10ТН (%)): 172 (62) [М]+, 171 (100) [М-Н]+, 157 (44) [М-Ме]+, 156 (36), 132 (18). Спектр ЯМР 'Н (ОМБО-ф, 200 МГц, 8, м.д., 1/Гц): 0.88 и 1.20 (оба м, 2×2Н, СН2СН2), 1.53 (с, ЗН, СН3), 7.08 и 7.44 (оба м, 2×2Н, С6Н4), 12.0 (шир. с, 1Н, № 1). Спектр ЯМР 13С (ЭМ80-с16, 50 МГц, 8, м.д.): 14.5 (С (1')), 16.1 (СН2СН2), 114.0 и 115.4 (шир., С (4), С (7)), 20.6 (СН3), 120.5 (С (5), С (6)), 137.1 и 132.6 (шир., С (3а), С (7а)), 158.6 (С (2)).
1-Бензил-2-винил-1Н-бензимидазол (18).
Суспензию (60%) гидрида натрия (2.63 г, 65 ммоль) прибавляют порциями к раствору 2-винил-1//-бензимидазола (9.00 г, 65 ммоль) в сухом диметилформамиде (60 мл), и реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем бензилхлорид (9.7 г, 68.7 ммоль) прибавляют, и смесь дополнительно перемешивают 12 ч. После этого смесь обрабатывают водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над безводным MgS04 и упаривают. Колоночная хроматография на Si02 (EtOAc-hexane, 1:5) дает желаемый продукт (11.4 г, 78%) в виде масла. Продукт склонен к полимеризации, поэтому его следует незамедлительно использовать в дальнейшей стадии. ИК-спектр, v/cm-1: 2976, 1497, 1455, 1427, 1047. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10ТН (%)): 234 (58) [М]+, 233 (28) [М-Н]+, 219 (20) [М-СН3]+, 91 (100) [Вп]+. Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц): 5.40 (с, 2Н, СН2), 5.67 (дд, V = 11.0, 2J= 1.4 Гц, 1Н, Нь), 6.58 (дд, 3J= 17.2, 2J= 1.4 Гц, 1Н, На), 6.72 (дд, 3J= 17.2 и 11.0 Гц, 1Н, =СН), 7.10 (м, 2Н, о-Н), 7.20−7.42 (м, 6Н, Н (5), Н (6), Н (7), т-Н, р-Щ, 7.79 (м, 1Н, Н (4)). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 5, м.д.): 47.0 (СН2), 109.8 (С (7)), 123.1, 122.9 и 119.9 (С (4), С (5), С (6)), 123.7 (=СН2), 126.2 (о-С), 128.0 (р-С), 129.1 {т-С), 136.1 и 135.6 (/-С, С (7а)), 143.1 (С (3а)), 150.8 (С (2)).
Метил Еи Z-2-(l-бeнзuл-lH-бeнзuмuдaзoл-2-uл)uiuклonponaнкapбoкcuлam (Е-и Z-31).
Смесь 1 -бензил-2-винил-1 Н-бензимидазола (8.07 г, 34 ммоль), метилдиазоацетата (6.90 г, 69 ммоль) и 30 мл of п-ксилоле кипятят втечение 3 ч. Растворитель упаривают в вакууме и реакционную смесь разделяют колоночной хроматографией на Si02 (СНС13-ЕЮАс, 1:1). Первый продукт перекристаллизовывают из смеси of EtOAc-hexanes (5:1) с образованием 1.16 g (11%) Z-31 в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 168−168.5°С. Вычислено (%): С, 74.49- Н, 5.92- N, 9.14. C19H18N202. Найдено (%): С, 74.68- Н, 5.94- N, 9.18. ИК-спектр, v/cm-1: 3074, 3066, 3027, 3003, 2953, 1727, 1462, 1411, 1388. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10тн (%)): 306 (29) [М]+, 275 (8) [М-МеО]+, 247 (21) [М-С02Ме]+, 233 (19), 215 (26), 183 (20), 156 (28), 155 (30), 91 (100) [Вп]+. Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.50 (ддд, 3J= 8.9 и 7.0,2J= 3.3 Гц, 1Н, Нь (3)), 2.10−2.23 (м, 2Н, Н (2), На (3)), 2.37 (ддд, 3У= 8.9, 8.8 и 6.9 Гц, 1Н, Н (1)), 3.42 (с, ЗН, ОСН3), 5.38 (с, 2Н, СН2), 7.08 (м, 2Н, о-Н), 7.15−7.41 (м, 6Н, Н (5'), Н (б'), Н (7'), т-Н, р-Щ), 7.77 (м, 1Н, Н (4')). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 5, м.д.): 11.8 (С (3)), 17.3 (С (1)), 20.7 (С (2)), 46.9 (СН2), 51.9 (ОСН3), 109.5 (С (7')), 119.9 (С (4')), 122.0 и 122.6 (С (5'), С (6')), 126.3 (о-С), 127.8 (р-С), 128.9 (т-С), 135.9 и 135.7 (/-С, С (7'а)), 142.5 (С (З'а)), 150.7 (С (2'))> 170.7 (СОО). Второй продукт дополнительно очищают колоночной хроматографией (CHCl3-EtOAc, 4:1) с образованием 5.92g (56%) isomer ?-31 в виде бесцветного масла. HRMS. Вычислено для C19H18N202: М+Н, 307.1447. Найдено (%): m/z 307.1442. ИК-спектр, v/cm -1: 3063, 3032, 2951, 1729, 1523, 1497, 1462, 1454. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн (%)): 306 (41) [М]+, 275 (9) [М-МеО]+, 247 (24) [М-С02Ме]+, 233 (21) [М-СН2С02Ме]+, 215 (31).
M-Bn]+, 183 (22), 156 (30), 155 (33), 91 (100), [Bn]+. Спектр ЯМР! H (CDC13, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.62 (ддд, 3J= 9.0 и 5.6, 2J= 4.3 Гц, 1Н, Н (ЗЬ)), 1.82 (ддд, 3J= 8.7 и 6.1, 2J = 4.3 Гц, 1Н, Н (3а)), 2.31 (ддд, 3J= 8.7, 5.6 и 4.1 Гц, 1Н, Н (2)), 2.57 (ддд, 3J = 9.0, 6.1 и 4.1 Гц, 1Н, Н (1)), 3.67 (с, ЗН, ОСН3), 5.46 и 5.42 (оба д, 2J= 16.7 Гц, 2×1Н, СН2)), 7.07 (м, 2Н, о-Н), 7.18−7.34 (м, 6Н, Н (5'), Н (б'), Н (7'), т-Я, р-Щ, 7.71 (дд, 3J= 6.3, 4J= 1.8 Гц, 1Н, Н (4')). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 8, м.д.): 16.0 (С (3)), 17.9 (С (2)), 23.1 (С (1)), 47.0 (СН2), 52.1 (ОСН3), 109.4 (С (7')), 119.3 (С (4')), 122.6 и 122.4 (С (5'), С (6')), 126.4 (о-С), 127.9 (р-С), 129.0 (т-С), 135.8 и 135.7 (/-С, С (7'а)), 142.2 (С (З'а)), 153.2 (С (2')), 172.9 (СОО).
Метил Е-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)циклопропанкарбоксилат (Е-32).
Раствор смеси соединений Еи Z-31 (1.31 г, 4.3 ммоль) в МеОН (40 мл) гидрирубт с использованием 5% Pd/C и уксусной кислоты (43 mg, 8.5 ммоль) при 100 °C и 100 bar Н2 втечение 7 ч. Раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией (элюент — СНС13) и дополнительно перекристаллизовывают из смеси EtOAc-гекеан (3:1) с образованием только е-20 (0.28 г, 30%), т.пл. 166−170°С. Вычислено (%): С, 66.65- Н, 5.59- N, 12.96. C12H12N202. Найдено (%): С, 66.51- Н, 6.63- N, 12.86. ИК-спектр, v/cm" 1: 3065, 2999, 2853, 1734, 1550, 1441, 1428. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от&bdquo-.(%)): 216 (34) [М]+, 185 (39) [М-ОСН3]+, 157 (100) [М-С02СН3]+, 156 (59) [М-НС02Ме]+. Спектр ЯМР 'H (CD3OD, 300 МГц, 8, м.д., J/Гц): 1.65 (ддд, 3У = 9.2, 5.9, 2J = 4.4 Гц, 1Н, Н (ЗЬ)), 1.69 (ддд, 3J = 8.5, 6.2, 2J= 4.4 Гц, 1Н, Н (3а)), 2.32 (ддд, V = 8.5, 5.9 и 4.1 Гц, 1Н, Н (2)), 2.68 (ддд, V= 9.2, 6.2 и 4.1 Гц, 1Н, Н (1)), 3.74 (с, ЗН, ОСН3), 7.19 (м, 2Н, Н (5'), Н (6')), 7.47 (м, 2Н, Н (4'), Н (7')). Спектр ЯМР |3С (CD3OD, 50 МГц, 8, м.д.): 16.5 (С (3)), 20.1 (С (1)), 23.9 (С (2)), 52.7 (ОСН3), 115.3 (шир., С (4), С (7)), 123.5 (С'(5), С (6)), 141.8 и 136.4 (С (3а), С (7а)), 154.9 (С (2')), 174.2 (СОО).
3.3. Синтез циклопропилтиазолов.
2-Циклопропилбензо[(1]тиазол (33).
К раствору 2.5 г (20.0 ммоль) о-аминотиофенола и 2.75 мл (20.0 моль) триэтиламина в 13 мл сухого ацетонитрила прикапали при 0 °C при перемешивании раствор 2.09 г (20 ммоль) хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты в 2 мл сухого ацетонитрила. Затем реакционную массу перемешивали в тех же условиях в течение 1 ч и добавили 100 мл воды. Выпавший осадок отфильтровали, промыли 5%-ной водной соляной кислотой, затем водой и высушили на воздухе. Получили 3.5 г (91%) продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смешали 3.5 г (18.0 ммоль) ацилированного тиоаминофенола с 15 г полифосфорной кислоты и нагревали полученную смесь в течение 1 ч при 180 °C. Реакционную массу охладили, вылили в 150 мл холодной воды и подщелочили водным раствором аммиака до нейтральной среды. Продукт экстрагировали 2 раза по 50 мл этилацетата, экстракт высушили над безводным MgS04 и упарили. Остаток очистили на короткой колонке (СНС13). Получили светло-коричневую маслянистую жидкость. Выход 2.2 г, 70% (63% относительно тиоанилина). HRMS (ESI) Вычислено для C10H10NS [М+Н]: 176.53 396. Найдено 176.0527. ИК (тонкий слой, пл. NaCl) ИК-спектр, v/cm'1: 3064, 3008, 1520, 1440, 1108, 1048, 760, 728. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDC13) 5 1.191.23 (д, 4Н, 2хСН2, 3J = 6.6Гц), 2.33−2.43 (м, 1Н, СН, 3J = 6.6Гц), 7.25−7.32 (dt, lH, Н (5), 3J =8.0Гц, 4J = 0.8Гц), 7.37−7.44 (дт, 1Н, Н (6), 3J =8.0Гц, 4J = 0.9Гц), 7.75−7.80(д, 1Н, Н (7), 3J =8.0Гц), 7,89(д, 1Н, Н (4), 3J =8.0Гц). Спектр ЯМР, 3С (75 МГц, CDC13) 8 11.7 (2хСН2) 15.3 (СН), 121.4 (С (7)), 122.1 (С (4)), 124.3 (С (5)), 125.9 (С (6)), 134.1 (С (3а)), 153.4 (С (7а)), 174.5 (С (2)). Масс-спектр (ЭУ), m/z (10Тн.(%)): 175 (74) [М]+, 174 (100) [М-Н]+, 149 [М-С2Н2]+.
4-Метил-2-циклопропилтиазол (36).
Раствор 2.7 г (27.0 ммоль) тиоамида циклопропанкарбоновой кислоты и 2.5г (27.0ммоль) хлорацетона в 100 мл метанола кипятили в течение 10 часов. Реакционную массу упарили, добавили 150мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Получили прозрачную маслянистую жидкость. Выход 3.1 г, 83%. Найдено (%): С, 60.29- Н, 6.56- N, 10.01. C7H9NS. Вычислено (%): С, 60.39- Н, 6.52- N, 10.06. ИК (тонкий слой, пл. NaCl): 3088, 3008, 2952, 2924, 1680, 1528. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10Тн.(%)): 139 (72) [М]+, 138 (100) [М-Н]+, 113 (32) [М-С2Н2]+, 72 (52) [M-C3H5CN]+, 71 (66) [M-C3H6CN]+. Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 200 МГц, 8, м.д., //Гц): 0.94−1.14 (м, 4Н), 2.21−2.24 (м, 1Н), 2.36 (с, ЗН), 6.59 (с, 1Н). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 50 МГц): 10.9, 14.5, 17.2, 110.8, 152.1, 172.4.
4-Фенил-2-циклопропилтиазол (37).
Раствор 2.00 г (20.0 ммоль) тиоамида циклопропанкарбоновой кислоты и 3.1 г (20.0 ммоль) Г-хлорацетофенона в 100 мл метанола кипятили в течение 10 часов.
Реакционную массу упарили, добавили 150мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Выход 3.6 г, 90%. Найдено (%): С, 71.69- Н, 5.48- N, 6.90. Ci2HnNS. Вычислено (%): С, 71.60- Н, 5.51- N, 6.96. ИК (тонкий слой, пл. NaCl): 3112, 3064, 3024, 3004, 1688, 1652, 1600. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от&bdquo-.(%)): 201 (82) [М]+, 202 (66) [М-Н]+, 175 (32) [М-С2Н2]+, 134 (100) [M-C3H5CN]+. Спектр ЯМР 'H (CDC13, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц) 1.10−1.20 (м, 4Н), 2.30−2.46 (м, 1Н), 7. 22 (с, 1Н), 7.25−7.47 (м, ЗН), 7.86−7.93 (м, 2Н). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 50 МГц) 11.1 (СН2СН2), 14.7 (СН), 110.3 (С (5)), 126.3 и 128.7 (ои т-СН), 127.9 (р-СН), 133.8 (/-С), 154.8 (С (4)), 173.5 (С (2)).
2-Метил-4-циклопропилтиазол (38).
Раствор 2.1 г (28.0 ммоль) тиоацетамида и 4.6 г (28.0 ммоль) (бромметил)циклопропилкетона в 100мл метанола кипятили в течение 2 часов. Реакционную массу упарили, добавили 150 мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Получили прозрачную маслянистую жидкость. Выход 2.6 г, 67%. Найдено (%): С, 60.42- Н, 6.58- N, 9.99. C7H9NS. Вычислено (%): С, 60.39- Н, 6.52- N, 10.06. ИК (тонкий слой, пл. NaCl): 3412, 3108, 3087, 3008, 1525, 1501, 1463- Масс-спектр (ЭУ), m/z (10тн.(%)): 201 (100) [М]+, 200 (81) [М-Н]+, 175 (10), 121 (49). Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 200 МГц, O, м.д., J/Гц): 0.80−0.99 (м, 4Н), 1.90−2.10 (м, 1Н), 2.64 (с, ЗН), 6.63 (с, 1Н). Спектр ЯМР |3С (CDC13, 50 МГц): 7.8, 12.2, 13.6, 19.3, 110.1, 158.5, 165.4.
2-Фенил-4-циклопропилтиазол (39).
Раствор 3.84 г (28.0 ммоль) тиобензамида и 4.6 г (28.0 ммоль) (бромметил)циклопропилкетона в 100мл метанола кипятили в течение 2 часов. Реакционную массу упарили, добавили 150 мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Получили прозрачную маслянистую жидкость. Выход 95%. Найдено (%):С, 71.65- Н, 5.53- N, 6.99. C12HnNS. Вычислено (%):С, 71.60- Н, 5.51- N, 6.96. ИК (тонкий слой, пл. NaCl): 3412, 3108, 3087, 3008, 1525, 1501, 1463. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн.(%)): 201 (100) [М]+, 200 (81) [М-Н]+, 175 (10), 121 (49). Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц), O: 0.95 (м, 4Н, СН2СН2), 2.08 (м, 1Н, СН), 6.79 (с, 1Н, Н (5)), 7.39 (м, ЗН, ти р-СН), 7.90 (м, 2Н, о-СН). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 5, м.д.), S: 8.2 (CH2CH2), 12.3 (CH), 110.6 (С (5)), 126.5 и 128.9 (ои т-СН), 129.8 (р-СН), 133.9 (/-С), 159.9 (С (4)), 167.4 (С (2)).
2-Пиридин-4-ил-4-циклопропилтиазол (40).
Раствор 3.86 г (28.0 ммоль) тиоамида пиридинкарбоновой кислоты и 4.6 г (28.0 ммоль) (бромметил)циклопропилкетоиа в 100мл метанола кипятили в течение 2 часов. Реакционную массу упарили, добавили 150 мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Получили прозрачную маслянистую жидкость. Выход 62%. Найдено (%):С, 65.22- Н, 5.51- N, 13.91. Вычислено (%):С, 65.32- Н, 4.98- N, 13.85. ИК (тонкий слой, пл. NaCl): 3406, 3085, 3033, 3009, 1597, 1518, 1410. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн.(%)): 202 (100) [М]+, 201 (78) [М-Н]+, 122 (34), 97 (85). Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц), 5: 0.99 (м, 4Н, СН2СН2), 2.10 (м, 1Н, СН), 6.95 (с, 1Н, Н (5)), 7.77 (д, 2Н, Н (З'), Н (5'), J= 6 Гц), 8.68 (д, 2Н, Н (2'), Н (б'), J= 6 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 5, м.д.), 5: 8.4 (СН2СН2), 12.3 (СН), 112.7 (С (5)), 120.2 (С (З'), С (5')), 140.7 (С (4')), 150.3 (С (2'), С (6')), 161.0 и 164.1 (С (2) и С (4)).
3.4. Синтез циклопропилоксадиазолов.
3-Метил-5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол.
К раствору 6.2 г (84 ммоль) ацетамидоксима и 6.7г (84 ммоль) пиридина в 70 мл сух. ацетонитрила прикапали при 0 °C при перемешивании раствор 8.8 г (84 ммоль) хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты. Реакционную массу выдержали при комнатной температуре в течении 1 ч, вылили в 300 мл воды и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Полученный полупродукт нагревали при 140−150°С в течение 1 часа, охладили, растворили в 100мл хлороформа. Раствор промыли насыщенным раствором NaHC03, водой, высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Продукт очищали перегонкой, Ткип= 80−82С (15 мм Hg). Получили 5.5 г (53%) З-метил-5-циклопропил-1,2,4-оксадиазола.
5-Метил-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол.
К раствору 7.5 г (75 ммоль) амидоксима циклопропанкарбоновой кислоты и 6.5г (82 ммоль) пиридина в 70 мл сух. CH3CN прикапали при 0 °C при перемешивании раствор 6.5 г (82 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную массу выдержали при комнатной температуре в течении 1 ч, вылили в 300 мл воды и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Полученный полупродукт нагревали при 140−150°С в течение 1 часа, охладили, растворили в 100мл хлороформа. Раствор промыли насыщенным раствором NaHC03, водой, высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Получили 6.0 г (65%) 5-метил-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазола.
3.4. Перегруппировка 2-циклопропилбензимидазолов.
Общий метод получения гидрогалогенидов 2-циклопропил-1Н-бензимидазолов.
К раствору 6.0 ммоль 2-циклопропилбензимидазола в 15 мл метанола прибавили раствор галогеноводородной кислоты (7.2 ммоль HHal) и перемешали. Полученный раствор упарили досуха, остаток высушили в вакууме. Полученные гидрогалогениды были далее использованы без дополнительной очистки.
2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол.
Гидробромид 2-циклопропил-1#-бензимидазола (1.00 г, 4.2 ммоль) нагревали при 200 °C в течение 10 мин и охладили до комнатной температуры. Образовавшуюся массу измельчили, растворили в 15 мл воды, полученный раствор отфильтровали от нерастворимых остатков. К фильтрату прибавили раствор 1.15 г (8.3 ммоль) К2С03 в 5 мл воды. Полученную смесь проэкстагировали 3 раза по 15 мл хлористого метилена. Экстракт посушили над безводным MgS04 и упарили. Выход 0.43 г (65%).
Общий метод перегруппировки 2-циклопропилбензимидазолов, содержащих заместители в ароматическом кольце, в присутствии NH4I.
Замещенный 2-циклопропилбензимидазол (5,3 ммоль) перетерли в ступке с 0,93 г (6,4 ммоль) NH4I и нагревали при 150 °C в течение времени, указанного в таблице. После охлаждения до комнатной температуры к смеси прибавили 5% раствор NaHC03 (20 мл) и дважды проэкстрагировали 20 мл этилацетата. Экстракт посушили над безводным MgS04 и упарили. Остаток после упаривания перекристаллизовали из смеси толуола и ацетонитрила.
