Разработка методологии и технологии создания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций для направленной местной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических заболеваний (теория и практика

Ценность работы подтверждена Почетной грамотой Московского Комитета по науке и технологиям за актуальность работы, отмеченной в рамках VII научно-практической конференции «Московская наука — проблемы и перспективы».

Принципиальная новизна предлагаемых решений защищена 9 патентами.

РФ.

Актуальность темы

Раневые покрытия, на текстильной основе, в т. ч. повязки, используются человеком с давних пор! В древние времена (~ 2500 год до н.э.)'люди научились производить текстильные материалы в разной форме и для разных целей: для добычи зверя и ловли рыбы, для одежды для использования в домашних условиях, а также для закрытия и лечения ран, полученных в войнах, на охоте, в быту. Следует заметить, что для закрытия ран использовали не только текстильный материал, но и мох, мед, водоросли, смолы, пепел, паутину, земляные присыпки [1]. Индусы (5 век до н.э.) уже использовали в качестве повязок текстильные материалы из хлопка, льна, шелка, шерсти, пропитанные природными заживляющими веществами, то же делали в Древней Греции, однако начало научного подхода к лечению ран под повязками заложил Гиппократ (460 — 370 г. г. до н.э.), и многие из его выводов используются и по сей день, как и рекомендации Авиценны (—1020 год н.э.), осмыслившего в своем трактате по поводу лечения ран и использованию раневых повязок многочисленный опыт египтян, индусов, римлян, арабов.

Еще в древние времена повязка должна была закрыть в рану и, желательно, уменьшить боль, облегчить страдания, то сегодня можно говорить об «умном текстиле», умных полифункциональных раневых покрытиях, которые не только закрывают рану и лечат, но й могут играть роль биоплатформы для создания и стимулирования ростовых клеток, грануляции тканей, восстановления кожных покровов и репарирования кожи. Кроме того, особо важным для" решения задач, поставленных в данной работе, является создание раневых покрытийдепо лекарственных препаратов, необходимых для лечения.

Исходя из вышесказанного, покрытия можно условно разделить на пассивные, закрывающие рану, сорбирующие выделяющиеся биологические жидкости, и активные, «умные», многофункциональные, создание которых для определенных целей рассмотрено в этой работе. Они представляют собой не только текстильные материалы, но являются частью композиции и различных полимерных форм (пленки, гидрогели, порошки), содержат различные лекарства, обеспечивая лечебную многофункциональность повязок. Покрытие, чтобы отвечать современным требованиям, должно быть композитом, состоящим, по крайней мере, из, трех составляющих: полимерная структура (например, текстиль), обеспечивающая механическую прочность композитаполимерная' композиция, которая непосредственно контактирует с ранойлекарственные препараты и биологически активные вещества (в растворимой, мало — или нерастворимой форме). Такая конструкция по существу является депо для лекарства и биологически активных веществ и при наложении на рану обеспечивает их контролируемое высвобождение в нужной концентрации.

Таким образом, совершенствование раневых покрытий, созданных человеком несколько тысяч-лет тому назад, не заканчивается. и не закончится, а будет развиваться, аккумулируя все новые достижения науки и практики в области химии, медицины, биологии.

На сегодняшний день многие отечественные и зарубежные исследователи занимаются созданием раневых покрытий, в т. ч. трансдермальной доставкой лекарственных препаратов. Одно из направлений в. технологии создания-таких материалов — использование текстильных материалов' в качестве основы (матрицы) для лекарственных препаратов. Эти работы, проводимые в последние 15−20 лет, позволили создать широкий, ассортимент лечебных материалов с различными, свойствами, в которых лекарственные препараты удерживаются на текстильном материале ковалентной связью или физически импрегнированы в полимерную композицию, нанесенную по технологии печати [2−9],.

Представленная работа посвящена созданию лечебных материалов на полимерной (в том числе текстильной) основе с лекарственными препаратами, используемыми в лучевой терапии онкологических больных. В большинстве своем (за исключением, например, иммуномодуляторов, к которым относится используемый нами деринат или другие препараты неспецифической терапии — прополис и т. д.) необходимые лекарства, например, цитостатики (5фторурацил, препараты платины, и т. д.) не дружественны организму, по существу — ядохимикаты, на чем основано их разрушительное действие на раковые клетки. Поэтому они вызывают самые негативные воздействия на кроветворную и эндокринную системы, желудочно-кишечный тракт и т. д. Их сродство к опухолевым клеткам выше, чем к здоровым, не поврежденным, но все же распределение4 препарата между здоровыми тканями и опухолевыми клетками находятся в пределах 1:2−1:151, т. е. отличается, от желаемых 90 -100%.

В последние годы в Российской Федерации ежегодно впервые выявляют более 460 тыс. онкологических больных. В 2007 году удельный вес смертности от онкологических заболеваний составил 13,7% (2 ранговое место после сердечнососудистых заболеваний). К концу 2008 г. на учете в онкологических учреждениях России состояло более 2,6' млн. больных, т. е. 1,7% населения страны. Около 60% среди впервые регистрируемых больных выявляют в 1П-1У стадиях заболевания. Это приводит к увеличению смертности и значительной инвалидизации больных из-за сложности, массивности, опасности и дороговизны медицинских технологий. Ежегодно в России более 200' тыс. больных впервые признают инвалидами от онкологического заболевания (13,5% от общего числа инвалидов). Расходы на выплаты по инвалидности и лечению больных в Ш-1У стадиях заболевания являются одной из наиболее затратных статей бюджета [10]. Именно поэтому разработка новых материалов^ и средств для лечения онкологических заболеваний, методик их применения являются актуальной задачей науки и всего здравоохранения.

В настоящее время накоплен огромный арсенал высокоэффективных лекарственных субстанций, однако до сих пор окончательно не решена проблема целенаправленной их доставки в заданный орган-мишень. Лекарственное вещество, обладающее высокой биологической активностью, при введении его в макроорганизм, способно влиять не только на очаг патологии, но и на здоровые.

1 Данные получены в ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена в результате медико-биологических испытаний на крысах с привитой опухолью (глиома) при системном введении лекарственного препарата — фотосенсибилизатора фотосенса. органы, что порой может нанести им непоправимый вред. Этим, очевидно, и объясняется тот факт, что* в настоящее время в фармацевтической отрасли основные финансовые средства инвестируются не в создание новых биологически, активных соединений, (БАС), а в разработку эффективных новых путей и средств" их доставки в организм [11].

При лечении онкологических заболеваний медики различают три основных метода: хирургический, химиотерапевтический и радиологический (лучевая терапия). Чаще всего эти методы используются в сочетании друг с другом («сочетанная терапия»). Особенно остро встает проблема возможности повреждения здоровых органов, тканей, физиологических систем в случае лечения онкологических больных методами химиотерапии, поскольку все лекарства, подавляющие рост злокачественных опухолей (цитостатики) являются сильными ядохимикатами. При применении препаратовмодификаторов, являющихся одновременно химиопрепаратами-цитостатиками, параллельно с воздействием на опухолевые клетки частично’повреждаются и здоровые, в связи с тем, что сорбция препарата больными клетками не превышает 60−70%. Проходя через организм пациента при инъекционном или пероральном введении с целью накопления в опухоли, модификатор-цитостатик, так же как и сенсибилизатор, оказывает негативное влияние на внутренние системы больного (кроветворную, кишечный тракт и т. д.), существенно ухудшая его состояние и приводя к необходимости дополнительной терапии. Отсюда следует очень важная задача — подвести препарат к очагу поражения максимально адресно, в нужной концентрации, минуя по-возможности другие органы, не поражая их. В тех случаях, когда при лечении больных применяется вышеупомянутая неспецифическая терапия (например, иммуномодуляторы, к которым относится используемый нами деринат, антисептики и т. д.), вопрос и их использования, и их дозировки также чрезвычайно важен, т.к. для рассматриваемого контингента больных — тяжелых, получаемых длительное медикаментозное лечение, имеющих часто сопутствующие заболевания, снижение дополнительной лекарственной нагрузки требует очень внимательного отношения. Сказанное выше подтверждает, насколько важна проблема доставки лекарственных препаратов именно к очагам поражения, направленно, адресно, с минимальным повреждением здоровых тканей, с минимальным отрицательным влиянием на жизненно важные органы больного. Поэтому создавая полимерные материалы с лекарственными препаратами очень важный вопрос — эффективный направленный транспорт, массоперенос лекарственных препаратов из внешней среды, которой является создаваемый материал, к очагу поражения больного. В связи с этим в литературном обзоре мы сочли целесообразным рассмотреть существующие сегодня способы доставки лекарственных препаратов (ЛП) к мишеням (очагам поражения) и лечебные материалы, созданные для осуществления доставки включенных в них лекарств, принципы их конструирования, положительные и нежелательные свойства, чтобы на основании этих данных выбрать пути создания новых эффективных научно-обоснованных лечебных материалов для применения в лучевой терапии, использовать возможные принципы и механизмы массопереноса ЛП к мишени, а также найти способы управления этим процессом.

Оценивая вышесказанное, можно сделать вывод, что т.к. что данная работа направлена на разработку технологии создания аппликационных лечебных материалов с лекарственными препаратами адресного действия и создание на ее основе ассортимента новых материалов для повышения эффективности лучевой терапии, она представляется актуальной.

Работа проведена в рамках программы «Здравоохранение» п. 9.1. «Онкология», а также по заданию Московского комитета по науке и технологиям на основании Городских Программ развития науки и технологии в интересах г. Москвы 2003 — 2005 г. г., Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (2003 — 2010 г. г.), Департамента науки и промышленной политики г. Москвы (2008 — 2010 г. г.), Министерства промышленности и торговли Российской Федерации (2010, 2011 г. г.).

Целью данного исследования является разработка научно обоснованной технологии производства полимерных текстильных и гидрогелевых аппликационных материалов направленного лечебного действия для лучевой терапии онкологических заболеванийи создание на ее основе широкого ассортимента лечебных материалов с требуемыми по медицинским показаниям препаратами (цитостатиками, радиомодификаторами, антиоксидантами, иммуномодуляторами), что позволяет повысить эффективность лечения, снизить его токсичность и улучшить качество жизни онкологических больных. Особенностью создаваемого ассортимента лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций является необходимость направленной доставки с их помощью в очаг поражения (например, опухолевые ткани) строго определенной эффективной концентрации лекарств" индивидуальной для каждого из используемых препаратов, при их минимальном накоплении в неповрежденных тканях и органах. Таким образом, необходимо создать текстильные депо-материалы с заранее заданными свойствами, обеспечивающие в результате массопереноса импрегнированных в них лекарственных препаратов прогнозируемую, строго определенную по медицинским показаниям концентрацию лекарства непосредственно в опухоли и близлежащих тканях.

Задачи исследования:

— Анализ существующих способов, получения лечебных материалов местного, в т. ч. трансдермального действия и принципов адресной доставки лекарственных препаратов к пораженным тканямрассмотрение особенностей создания лечебных материалов для лучевой терапии с учетом специфики биохимических процессов.

— Обоснование использования технологий отделки тканей, в т. ч. текстильной печати для создания аппликационных материалов на текстильной основе, позволяющих осуществлять направленную пролонгированную доставку импрегнированных в них лекарственных препаратов к очагу поражения (опухоль и близлежащие ткани).

— Выбор на основе медицинских и технологических требований^ текстильных материалов, выполняющих функции «депо» для лекарственных препаратов, и состава печатной композиции (полимеры-загустители, лекарственные препараты) с цельюполучения аппликационных лечебных материалов на текстильной и" гидрогелевой основе пролонгированного действия.

— Изучение влияния состава* полимерной композицииколичественного соотношения в ней полимеров на регулирование полноты и скорости массопереноса лекарственных препаратов в модельные и биологические среды с целью повышения адресности подведения лекарств, пролонгации действия аппликаций и создания в очаге поражения необходимой концентрации препаратов, обеспечивающей повышение эффективности лечения.

— Создание на основе разработанной-технологии ассортимента лечебных текстильных материалов местнонаправленного действия с радиомодифицирующими, цитостатическими, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами для повышения эффективности проведения лучевой терапии у онкологических больных, разработка ассортимента гидрогелевых материалов направленного действия с радиомодифицирующими, иммуномодулирующими и антиоксидантными* свойствами для. повышения эффективности проведения лучевой терапии у онкологических больных при лечении проктологических, гинекологических опухолей и опухолей орофарингеальной зоны.

— Разработка методов моделирования массопереноса лекарственных препаратов в биологические среды и изучение влияния компонентов лечебной композиции на высвобождение лекарств из аппликационных материаловоценка закономерностей процесса массопереноса лекарственных препаратов из лечебного аппликационного материала к очагу поражения с целью прогнозирования их накопления? в опухолевых тканях.

— Разработка технологических регламентов создания ассортимента лечебных аппликаций на текстильной и гидрогелевой основе, используемых в лучевой терапии онкологических больных.

— Проведение технических и медико-биологических испытаний лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций, их клинической апробации с целью получения разрешений Минздравсоцразвития российской Федерации на их промышленный выпуск и широкое клиническое применение.

Объектами исследования являются лечебные аппликационные текстильные и гидрогелевые материалы, полученные с помощью технологии текстильной печати, а также оценка эффективности их использования.

Предметом исследования является анализ закономерностей массопереноса лекарственных препаратов из текстильных и гидрогелевых лечебных материалов в зависимости от свойств текстильной основы, полимеров-загустителей, их соотношения в композиции, свойств лекарственных препаратов и возможность прогнозирования их накопления в опухолевых тканях.

Методы исследования, достоверность и обоснованность результатов.

В работе использованы известные, в т. ч. ГОСТированные методы определения количественных показателей физико-механических и санитарно-гигиенических свойств текстильных материалов. Концентрацию лекарственных препаратов в модельных средах и опухолевых тканях определяли методом спектрофотометрии с использованием спектрофотометров Shimadzu UV-2100, СФ-102, HEWLETT-PACKARD 8452А, CARY 100 по разработанным методикам. Структуру гидрогелевых композиций исследовали методом фотонно-корреляционной спектроскопии на приборе N5 «Becman Counter" — измерение интенсивности хемилюминесценции проводили на установке СНК-7, разработанной и изготовленной в Институте химической физики РАН, спектры поглощения флуоресценции при изучении фотосенсибилизирующих свойств лекарственных препаратов определяли на приборе ОСА WP4. Обработка опытных данных осуществлялась с использованием общепринятых методов математической статистики при- 95%- доверительной вероятности. Вычислительные процедуры реализовывали с применением ПЭВМ, используя* программы Statistica, MathCad 2000, MS Excel.

Научная новизна работы.

1. Сформулирована научная концепция получения эффективных лечебных текстильных и гидрогелевых аппликацийдля высвобождения и осуществления направленной доставки лекарства к патологическим тканям и органам как направленный массоперенос лекарств из лечебных материалов в организм, зависящий от кинетических свойств системы лечебная, аппликация — организм.

2. Выявлены закономерности массопереноса лекарств из лечебных аппликаций в организм в зависимости от природы (волокнистый состав, текстура, вид текстиля и т. д.), природы биополимерной композиции (альгинат, производные хитозана), свойств лекарств (растворимость, концентрация, дисперсность).

3. С целью достижения строго дозированного по медицинским показаниям и пролонгированного массопереноса лекарственных препаратов в опухолевые и близлежащие ткани изучено в модельных и биологических средах влияние на высвобождение препарата из лечебного текстильного и гидрогелевого аппликационных материалов во внешнюю среду (организм) комплекса свойств текстильных материалов, природы и концентрации биополимеров-загустителей, комплекса свойств лекарственных препаратов и возможности взаимодействия компонентов композиции, что позволило создать научно-обоснованную технологию получения лечебных материалов и на ее основе лечебные изделия с прогнозируемыми эффективными свойствами для, направленной доставки лекарств в лучевой терапии онкологических больных.

4. На основании изучения реологических (вязкость, тиксотропность) и анализа медико-биологических свойств биополимеров альгината натрия, хитозана и сукцината хитозана обоснован качественный и количественный состав полимерной композиции, используемой для нанесения лекарственных препаратов на текстильный материал по технологии печатиизучено влияние состава композиции на высвобождение лекарственных препаратов в модельную внешнюю средуна основании проведенных экспериментов оптимальным признано использование смеси альгината натрия и сукцината хитозана (масс.%) 70:30. Впервые показано, что увеличение доли сукцината хитозана способствует пролонгации массопереноса ЛП, а увеличение доли альгината — росту начальной (ударной) дозы лекарства во внешней среде, что позволяет создавать пролонгируемые по медицинским показаниям лечебные материалы с заданной концентрацией препарата во внешней среде.

5. Впервые разработана методика спектрофотометрического определения цитостатика 5-фторурацила в опухолевых тканях, позволившая научно обосновать выбор концентрации препарата в биополимерных композициях. Изучена зависимость массопереноса 5-фторурацила во внешние модельные среды от состава и свойств текстильной матрицы и биополимеров-загустителей, на основании чего предложено использовать в качестве биополимера альгинат натрия (в случае использования 5-фторурацила в качестве радиомодификатора) и смесь полимеров альгината натрия и сукцината хитозана (масс.%) 70:30 в случае использования 5-фторурацила в качестве цитостатика, а текстильные основы аппликаций выбирать в зависимости от области наложения аппликации (молочная железа, кожа, вагина и т. д.).

6. Впервые количественно доказано, что массоперенос 5-фторурацила из гидрогелевой аппликации обеспечивает его накопление в опухоли (например, в прямой кишке), соответствующее стандартному инъекционному и пероральному введению этого препарата, что достоверно подтверждает возможность направленного введения лекарств с помощью разработанных материалов.

7. На основании. специально* разработанных методик спектрофотометрически впервые найдено соответствие между концентрацией радиосенсибилизатора метронидазола в биополимерной композиции и его концентрацией в опухолевых тканях при. ректальном введении, позволившее научно обосновать состав гидрогелевой аппликации, для ректального введения• при. лечении опухолей прямой кишки и достичь в. опухолевых тканях необходимой' по медицинским показаниям концентрации.

8. Впервые с целью увеличения эффективности лучевой терапии за счет радиомодификации экспериментально изучена возможность совместного использования двух препаратов различного модифицирующего действиярадиосенсибилизатора гипоксических клеток метронидазола и радиомодификатора клеточного цикла 5-фторурациладоказано спектрофотометрически отсутствие химического взаимодействия" между препаратами, а также установлен факт ускорения их массопереноса и увеличение концентрации в модельных средах каждого их них при совместном введении.

9. Разработаны, дшь использования с целью защиты неповрежденных тканей от лучевого воздействия аппликационные текстильные материалы, с антиоксидантами прополисом и мексидолом, для определения необходимой концентрации которых в. композиции впервые проведено моделирование внешней среды с точки зрения ее радикального составас помощью метода хемолюминисценции доказано, что присутствие текстильного материала (основы аппликации) и биополимера-загустителя не снижают антиоксидантной активности мексидола.

10. Впервые исследовано влияние иммобилизованного на текстильном материале по технологии печати лекарственного препарата фотосенсибилизатора метиленового синего на его фотодинамическую и цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с фотодинамической и цитотоксической активностью субстанции лекарства. Доказано, что иммобилизация лекарства не изменяет его цито — и фотоактивности, что позволяет рекомендовать для создания аппликаций с фотосенсибилизатором технологию текстильной печати.

11. При разработке лечебных аппликационных материалов с направленным лечебным: действием для фотодинамической терапии с использованием в качестве фотосенсибилизаторов" лекарственных препаратов фотосенс и аласенс впервые неинвазивным спектрофотометрическим методом, основанным, на количественной оценке1 флюоресценции сорбированных в организме фотосенсибилизаторов, изучена кинетика десорбции препаратов из текстильной и гидрогелевой аппликации и их накопление в коже пациента — добровольца, влияние свойств текстильной основы и биополимеров-загустителей на массоперенос фотосенсибилизаторов из аппликаций, что позволило научно обосновать состав лечебной композиции и время наложения аппликаций пациенту.

Практическая значимость и реализация результатов работы.

Практическая значимость проведенных исследований состоит в разработке технологии и на ее основе создании широкого ассортимента новых отечественных эффективных аппликационных материалов направленного лечебного действия с различными лекарственными препаратами для повышения эффективности лучевой терапии онкологических заболеваний, позволяющих существенно улучшить качество* жизни онкологических больных.

1. Показано, что разработанные в диссертации композиции на основе биополимеров-загустителей альгината натрия и сукцината хитозана с лекарственными препаратами, обладающие вязкостными характеристиками, соответствующими для нанесения на текстильный материал по технологии печати, позволяют получить широкий ассортимент лечебных материалов для направленной доставки препаратов к очагу поражения с радиосенсибилизирующими, антиоксидантными, иммуномодулирующими свойствами,.необходимыми для повышения эффективности лучевой терапии онкологических заболеваний.

2. На основании изученияспектра технологических и эксплуатационных свойств текстильных материаловразрешенных Минздравсоцразвития-РФ для применения* в-медицинской практике показано, что для создания текстильных аппликаций по технологии печати наиболее пригодны нетканые полотна из целлюлозных волокон (хлопковых, льняных, вискозных) развесом 80 — 120 л г/м и трикотажные из: хлопковых и полиэфирных волокон, как обеспечивающие дополнительные возможности для* созданиядепо лекарстввыбор текстильного материала из изученного ассортимента как основы для аппликации следует уточнять в зависимости от нозологии заболевания и зависит от области наложения аппликации и необходимой концентрации вводимого лекарственного препарата.

3. Создан ассортимент лечебных текстильных материалов (торговое название «Колетекс"®-) с лекарственными препаратами — модификаторами (радиосенсибилизаторами), усиливающими лечебный эффект при проведении лучевой терапии и антиоксидантами и иммуномодуляторами, для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных, выбраны текстильные материалы, разработаны составы полимерных композиций, служащих совместно с текстильным материалом «депо"-ЛЛ-при массопереносе его во внешнюю среду, разработаны и внедрены в практику технологические регламенты получения указанных лечебных материалов. Согласованы технические условия на выпускаемую продукцию.

4. Создан ассортимент лечебных гидрогелевых материалов (гидрогелевых аппликаций, торговое название «Колегель"®-) с лекарственными препаратами — модификаторами (радиосенсибилизаторами) и антиоксидантом, разработаны составы полимерных композиций, использующихся самостоятельно в лечебных целях и служащих «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду, разработаны технологические регламенты получения указанных лечебных материалов, согласованы технические условия на их выпуск.

5. Разработаны, прошли токсикологическую экспертизу, клиническую апробацию и разрешены Минздравсоцразвития РФ для' широкого, клинического применения" лечебные текстильные и> гидрогелевые аппликации с использованием цитостатика и радиомодификатора 5-фторурацила, радиосенсибилизатора метронидазола, антиоксидантов мексидола, дезоксирибонуклеата натрия и прополиса для применения при проведении лучевой терапии, а именно:

1)На основе практической реализации научных положений, выдвинутых и детально изученных в работе получены разрешения Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на промышленный выпуск и широкое клиническое применение:

— Салфетки «Колетекс» с 5 — фторурацилом «Колетекс-5-фтур» для широкого применения в лучевой и химиотерапии (регистрационное удостоверение (РУ № ФСР 2009/6 167 от 25.11.2009 г.);

— Салфетки «Колетекс» с метронидазолом «Колетекс-М» (РУ № ФСР 2009/5 407 от 04.09.2009 г.);

— Салфетки «Колетекс» с мексидолом «Колетекс-Мекс» (РУ № ФСР 2010/8 237 от 21.07.2010 г.);

— Салфетки «Колетекс» с дезоксирибонуклеатом натрия «Колетекс-АДН» (РУ № ФСР 2007/1 003 от 26.11.2007 г.);

— Салфетки «Колетекс» с прополисом «Колетекс-СП-1» (РУ № ФСР' 2010/8 188 от 07.07.2010 г.);

— Материалы гидрогелевые «Колегель» с деринатом «Колетекс-гель-ДНК» и с деринатом и лидокаином «Колетекс-гель-ДНК-Л» (РУ № ФСР 2007/894 от 15.10.2007 г.);

2) разработана техническая документация на выпуск салфеток «Колетекс» с 5-фторурацилом (ТУ 9393−007−58 223 785−2005), метронидазолом (ТУ 9393−958 223 785−2005), мексидолом (ТУ 9393−006−58 223 785−2005), деринатом (ТУ.

9393−011−26 943 035−2003), прополисом (ТУ 9393−002−58 223 785−2005), материалов гидрогелевых с деринатом и с деринатом и лидокаином (ТУ 9393−016−26 943 035−2006) и технологические регламенты на эти виды аппликационных материалов.

3) Получены сертификаты соответствия на созданные изделия:

— Салфетки «Колетекс» с 5 — фторурацилом «Колетекс-5-фтур» для широкого применения в лучевой и химиотерапии (регистрационное удостоверение (РОСС 1Ш. ИМ08.В9 594 от 14.12.2009 г.).

— Салфетки «Колетекс» с метронидазолом «Колетекс-М» (РОСС БШ. ИМ08.В9 486 от 30.09.2009 г.).

Салфетки «Колетекс» с мексидолом «Колетекс-Мекс» (РОСС БШ. ИМ08.В9 863 от 05.08.2010 г.).

— Салфетки «Колетекс» с дезоксирибонуклеатом натрия «Колетекс-АДН» (РОСС 1Ш. ИМ08.В8 775 от 17.01.2008 г.).

Салфетки «Колетекс» с прополисом «Колетекс-СП-1» (РОСС 1Ш. ИМ08.В9 854 от 19.07.2010 г.).

— Материалы гидрогелевые «Колегель» с деринатом «Колетекс-гель-ДНК» и с деринатом и лидокаином «Колетекс-гель-ДНК-Л» (РОСС 1Ш. ИМ08.В9 481 от 30.09.2009 г.).

4). Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ) выданы патенты Российской Федерации: «Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи» № 2 176 922 от 20.12.2001 г., «Способ лечения рака шейки матки с экзофитной формой опухоли» № 2 268 763 от 27.01.2006 г., «Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища» № 2 268 724 от 27.01.2006 г., «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» № 2 352 359 от 20.04.2009 г., «Способ лечения местнораспространенного орофарингеального рака» № 2 347 591 от 27.02.2009 г., «Способ лечения рака прямой кишки» № 2 367 489 от 20.09.2009 г., «Способ лечения больных с местно-распространенными формами рака шейки матки» № 2 393 897 от 10.07.2010 г., «Способ лечения рака прямой кишки» № 2 398 608 от 10.09.2010 г., «Способ получения лечебной композиции для нанесения ее на текстильный материал» № 2 400 250 от 27.09:2010 г.

5) Разработаны и утверждены РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН рекомендации к лечению «Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки» с использованием представленных в диссертационной работе гидрогелевых материалов с метронидазолом и 5-фторурацилом.

6) Разработаны и утверждены Министерством здравоохранения Правительства Московской области пособия для врачей «Аппликационное применение прополиса для профилактики и лечения местных лучевых реакций», «Аппликационное применение 5-фторурацила при лучевой терапии местнораспространенных форм злокачественных новообразований», «Лучевое лечение злокачественных опухолей кожи» с использованием лечебных текстильных материалов, представленных в данной диссертационной работе.

Апробация работы.

Материалы работы докладывались и обсуждались на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998) — на Всероссийской научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (Москва, 1998) — на, пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999) — на международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (Москва, 1999) — на конференции профессорско-преподавательского состава Московского государственного текстильного университета им. А. Н. Косыгина (Москва, 1999) — на III конгрессе химиков-текстильщиков и колористов России (Москва, 2000) — на Межвузовской научно-технической конференции РосЗИТЛП «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности» (Москва, 2002) — на 19 международном конгрессе химиков-колористов (IFATCC) (Париж, 2002) — на Научной* конференции «Современные технологии в клинической медицине» ЦНИРРИ МЗ РФ, (Санкт-Петербург, 2003) — на II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская^ физика — 2005″, (Москва) — на» III Московском научном форуме (Москва, 2006), на V-й Международной-конференции «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов» (Москва, 2006) — на Всероссийской научной конференции с международным участием «Нанотехнологии в онкологии 2008″ (Москва, 2008) — на Научно-практической конференции „Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований“ (Обнинск, 2008) — на III Международной научно-технической конференции „Достижения текстильной химии — в производство“ (Текстильная химия — 2008)» (Иваново, 2008) — на Научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная, онкологическая программа» в рамках VII съезда онкологов (Москва, 2009). на заседании кафедры химии и химических технологий факультета МАХТ ГОУ ВПО «РосЗИТЛП» (Москва, 2010), на Совещании по рассмотрению основных направлений научно-технической деятельности с целью реализации мероприятий Стратегии развития лесного комплекса и легкой промышленности на период до 2020 года в Департаменте лесной и легкой промышленности Минпромторга России (Москва, 2010) — на Научно-практической конференции отдела лучевой терапии ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России (Москва, 2011) — на Заседании проблемной комиссии по клинической радиологии, онкологии и медицинской радиационной физике ФГУ РНЦРХТ Минздравсоцразвития России (Санкт-Петербург, 2011) — на Расширенном научно-техническом семинаре кафедры химической технологии и дизайна СПГУТД (Санкт-Петербург, 2011) — на Заседании ученого совета ОАО «НИИТМ» (Москва, 2011).

Основные положения, выносимые на защиту:

— технология получения аппликационных текстильных и щдрогелевых материалов для повышения эффективности лучевой терапии и для профилактики и лечения постлучевых повреждений у онкологических больных.

— новые лечебные аппликационные текстильные и гидрогелевые материалы для повышения эффективности лучевой терапии с радиомодификатором 5-фторурацилом и радиосенсибилизатором метронидазолом.

— новые лечебные текстильные и гидрогелевые материалы для профилактики и лечения постлучевых повреждений с антиоксидантом мексидолом, антиоксидантом и иммуномодулятором деринатом, биологически активным препаратом прополисом.

Публикации.

Положения диссертации отражены в 60 публикациях, в том числе 21 статье в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 2 статьях в сборниках научных трудов, 24 материалах научно-практических конференций, 1 методических рекомендациях, 3 пособиях для врачей, а также в 9 патентах РФ на изобретения.

Структура и объем диссертационной работы.

Диссертация состоит из введения, трех глав и заключения. Работа изложена на 353 страницах, содержит 29 таблиц, 79 рисунков, список литературных источников из 298 наименований. В приложениях представлена разработанная техническая документациярезультаты испытаний, полученные регистрационные и сертификационные документы.

Результаты исследования показали, что начальные явления лучевой реакции при облучении без использования* салфеток «Колетекс» с. мексидолом со стороны кожи в виде эритемы отмечались после подведения-среднего уровня дозы 30+ 2,4 Гра. в виде сухого эпидермита — 50±5,0 Гр. Использование салфеток «Колетекс» с мексидолом позволило отсрочить наступление местных лучевых реакций со стороны кожи, эти показатели составили соответственно 37+3,2 Гр и 58± 5-ЗГр.

Таким образом, результаты проведенного исследования показывают, что использование салфеток «Колетекс» с мексидолом способствует лечению местных лучевых реакцийкожи и слизистых оболочек, т.к. приэтом' достоверно сокращается средняя длительность их течения (рис. 72). I.

7° бо 5° 4° 3° Ю р<�о, оар<�о, оо1 без с мексидола ыексидолоы.

Рис. 72. Выраженность лучевых реакций в зависимости от способа профилактики.

После разработки технологического регламента получения салфеток «Колетекс» с мексидолом и проведения всех необходимых токсикологических, клинических и предварительных технических испытаний нами был разработаны технические условия на изделие медицинскоесалфетки «Колетекс» с мексидолом.

В соответствии с данными ТУ поверхностное содержание мексидола на текстильной салфетке не должно превышать 0,8 мг/см2. Стерилизация салфеток должна осуществляться радиационным способом в дозе 15 кГр, потребительская тара с вложенной в нее салфеткой должна быть герметичной.

После согласования технических условий в ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора была проведена техническая приемка текстильных салфеток «Колетекс» с мексидолом на их соответствие требованиям технических условий 9393−006−58 223 785−2005.

После проведения всех испытаний документы были переданы в Минздравсоцразвития, где было получено разрешение на производство, продажу и применение на территории Российской Федерации салфеток «Колетекс-Мекс» с мексидолом (РУ № ФСР 2010/8 237).

После получения регистрационного удостоверения были проведены сертификационные испытания салфеток «Колетекс» с мексидолом, по результатам которых на данный вид изделий был получен сертификат соответствия № РОСС 1Ш. ИМ08.В9 863.

216.116. Изучение возможности. создания лечебной, полимерной: композиции, при совместном введении 5-фторурацила и мексидола для усиления антиоксидантного эффекта.

Несмотря на значительный прогресс достигнутый за последнее время в области лечения онкологических заболеваний, во всем мире ведется поиск методов, позволяющих повысить эффективность действия используемых цитостатических препаратов, широко применяемых в онкологии [265, 266]. В" процессе решения данной задачи было разработано* и обосновано применение большого числа различных модифицирующих факторовнаправленных на усиление терапевтического эффекта цитостатических воздействий, либо на снижение их токсичности [266, 267]. Среди широкого спектра таких модифицирующих факторов достаточно широко используются антиоксиданты. Так из литературы известно совместное использование цитостатика циклофосфана с витаминами Е и С [268], цитостатиков метотрексата и циклофосфана совместно с витаминами, А и Е [257]. Именно поэтому мы в нашей работе попытались создать лечебный материал, в. который одновременно входили бы препарат-цитостатик (5-фторурацил), использующийся при химиотерапии и антиоксидант (мексидол).

Совместное влияние мексидола и 5-фторурацила на цитостатическую активность изучалось в серии медико-биологических экспериментов. Для этого нами нарабатывались серии образцов с альгинатом натрия и мексидолом (в различных концентрациях) и 5-фторурацилом, а также только с мексидолом (в качестве контроля), и только с альгинатом натрия, которые были переданы для испытаний в ЦНИРРИ (Санкт-Петербург). Было проведено несколько серий опытов на белых беспородных мышах с перевитой опухолью — асцитной карциномой Эрлиха. Опухоль трансплантировалась мышам под кожу спины с помощью взвеси опухолевых клеток. На 4 день опыта: у всех мышей определялись подкожные опухолевые узлы диаметром около 5 мм. В этот срок наркотизированным мышам четырех групп подшивали салфетки размером 3×5 см:

1. Контрольная группа — салфетки с альгинатом натрия;

2. Салфетки с 5-фторурацилом;

3. Салфетки с 5-фторурацилом и мексидолом ;

4. Салфетки с мексидолом.

В день опыта салфетки несколько раз орошались стерильным физиологическим раствором. В дальнейшем проводилось наблюдение за животными (салфетки снимались через 24 часа после опыта). Регистрировались обычные показатели: выживаемость, масса (вес) мышей, размеры опухолей.

В нескольких сериях опытов определялось влияние текстильных салфеток с мексидолом (по сравнению с контролем, т. е. с альгинатом натрия), на опухолевых животных. В сериях опытов, где применяли только мексидол, наблюдались два основных эффекта.

1) Небольшое (но достоверное) торможение роста опухоли под влиянием мексидола.

2) Салфетки с мексидолом влияли на мышей с опухолью Эрлиха. Происходило небольшое торможение роста опухоли и увеличение продолжительности жизни мышей. Салфетки с мексидолом не оказали какого-либо токсического действия на мышей, несмотря на высокую концентрацию ЛП, соответствующую клинической. Наблюдаемый положительный эффект мексидола может быть обусловлен его прямым противоопухолевым действием, однако, возможно, он приводит к стимуляции противоопухолевого иммунитета.

В этих условиях комбинация 5-фторурацила с мексидолом явно благоприятна. Очевидно мексидол уменьшает токсическое воздействие 5фторурацила на мышей, препятствуя большой потере массы (веса) мыши и предотвращая гибель животных.

В результате проведенных экспериментов можно сделать вывод .о благоприятном влиянии на мышей с опухолью Эрлиха салфеток с одним мексидолом и особенно, салфеток с двумя препаратами — 5-фторурацилом и мексидолом.

Нам было необходимо оценить, не меняются ли антиоксидантные свойства мексидола или цитостатические у 5-фторурацила при их совместном применении, т. е. не ухудшается ли основное действие выбранных лекарственных средств — ранее (табл. 18) мы исследовали антиоксидантную активность каждого из лекарственных препаратов — мексидола и 5-фторурацила).

В результате изучения антиоксидантных свойств салфетки «Колетекс», содержащей мексидол и 5-фторурацил, были получены следующие результаты.

Обнаружено резкое (десятикратное) увеличение периода индукции торможения процесса окисления кумола (рисунок 73), т. е. антирадикальная активность совместного присутствия (мексидол + 5-фторурацил): т0,55Ш = о сект0,5МД = 190 сект0,55Ри+мд =1907сек.

Этот факт свидетельствует о резком усилении совместного взаимодействия пары (мексидол и 5-фторурацил) в реакции окисления. Можно предполагать многократное восстановление (регенерацию) радикала мексидола до исходного мексидола за счет переноса протона гидроксигруппы 5-фторурацила к радикалу мексидола, что приводит к увеличению стехиометрического коэффициента f мексидола. Другими словами, 5-фторурацил выступает в роли своеобразного «катализатора» ингибирования радикальных реакций мексидола. Можно предположить, что при использовании аппликации, содержащей одновременно антиоксидант и цитостатик для лечения изъязвленных опухолей кожи, цитостатик, имеющий избирательное сродство к опухолевым клеткам будет сорбироваться ими, а кроме этого, он будет провоцировать резкое увеличение в опухолевых тканях концентрации свободных радикалов, которые в свою очередь будут способствовать усилению цитостатического эффекта. Антиоксидант, поступающий в близлежащие к опухоли здоровые ткани будет работать в них в качестве радиопротектора, защищая их от лучевых повреждений. В пользу такой интерпретации говорят литературные данные по совместному действию цитостатиков и антиоксидантов, где были получены аналогичные зависимости [268].

Интчи-инность ХЛ-свешния, I, отм.ед. .

1,0 ¦ -V-0,5 ¦ О 0.

Рис. 73. Влияние совместного действия мексидола и 5-фторурацила на интенсивность свечения XJI-кривой: 1- 5-фторурацил, х = 0 с- 2 — мексидол, х = 190 с- 3 — 5-фторурацил + мексидол, х = 1907 с.

2.6.2. Разработка ассортимента лечебных текстильных материалов с лекарственным препаратом — антиоксидантом и иммуномодулятором деринат (дезоксирибонуклеат натрия) для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных.

Еще одни антиоксидант, используемый в качестве радиопротектора в лучевой терапии — деринат (дезоксирибонуклеат натрия). Кроме этого деринат обладает иммуномодулирующими свойствами, которые обусловлены его способностью стимулировать В-звено лимфоцитов, активизировать Т-хелперы и клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Активация клеточного.

Т, с.

I ^.

Тм иммунитета деринатом повышает способность естественных киллеров" воздействовать на клетки, пораженные вирусами, хламидиями, золотистым стафилококком, кишечной, палочкой и др. Деринат способствует удалению из организма' свободных радикалов, снижает чувствительность клеток к повреждающему действию химиотерапевтических препаратов, обладает репаративными и регенеративными свойствами, широко пpимeняющийcяv в медицинев том числе и при лечении онкологических больных [269−271]. Деринат существенно снижает чувствительность клеток к повреждающему действию цитотоксических препаратов и лучевой терапии, что проявляется! в снижении кардиои миелотоксичности у онкологических больных и стабильности терапевтического эффекта повторных курсов лечения.

При применении перорально либо в виде инъекций он обладает неспецифическим общебиологическим стимулирующим действием на все органы и ткани, нормализует иммунный статус, стабилизирует гемопоэз, усиливает регенерацию тканей.

Постлучевые и лучевые поражения, к сожалению, сопровождаются болевым эффектом, снижающим качество жизни больного. Поэтому разрабатывая гидрогелевую композицию с деринатом, было целесообразно придать ей дополнительные анальгезирующие свойства.

Анализ существующих на российском рынке препаратов указал на целесообразность более тщательного анализа с целью использования нами для местной анестезии двух препаратов — лидокаина и тримекаина. Исходя из наличия разрешенных форм для местного применения и наличия субстанции отечественного производства с низкой ценой мы в своей работе использовали лидокаин.

Выбор концентрации лидокаина проводили исходя из его разрешенной суточной дозы и известного местного применения с помощью растворов 1−2%. В нашем эксперименте, после детального изучения и обобщения литературных данных, использовали лидокаин в концентрации 2%.

Проведение исследованийподтверждающих эффективность действия лидокаина, осуществлялась по методике определения порогов болевой чувствительности (Методика 3.2.22).

Проведение фоновых измерений и сравнение показателей с динамическим наблюдением действия лекарственных препаратов, показало сравнимую эффективность лидокаина на текстильном носителе (салфетка «Колетекс») по сравнению с препаратом, наносимым в виде геля (табл. 24).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

1. На основании анализа литературных данных, теоретических и экспериментальных исследований разработана научно обоснованная универсальная технология создания текстильных и гидрогелевых материалов с местным направленным лечебным действием введенных в них ЛП для проведения эффективной лучевой терапии онкологических больных.

2. В соответствии с технологическими и медицинскими требованиями для создания текстильных аппликаций по технологии текстильной печати обоснован выбор нетканых полотен из целлюлозных (хлопковых, льняных, вискозных) волокон и трикотажных полотен из смеси волокон (хлопковых и полиэфирных), обеспечивающих комплекс необходимых свойств и дополнительные возможности для создания депо лекарств. Показано, что выбор текстильного материала как основы для аппликации зависит от вида заболевания, области наложения аппликации и необходимой концентрации вводимого лекарственного препарата.

3. Установлено влияние компонентов лечебной композиции на высвобождение лекарственных препаратов из текстильного и гидрогелевого материалов и выявлены закономерности процесса межфазного массопереноса лекарственных препаратов из лечебных аппликационных материалов к очагу поражения, что позволяет прогнозировать их накопление в опухолевых тканях.

4. В результате проведения комплексных исследований реологических свойств гидрогелевых композиций на основе биополимеров-полисахаридов альгината натрия, хитозана, натриевой соли сукцината хитозана и их смесей выбраны наиболее эффективные для использования в качестве основы лечебных композиций полимеры и их оптимальные концентрации.

5. На основе научно-обоснованной технологии получения лечебных материалов созданы лечебные изделия с прогнозируемыми свойствами для направленной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических больных. Проведены в модельных и биологических средах исследования по изучению влияния на высвобождение препарата из лечебного текстильного и гидрогелевого аппликационных материалов во внешнюю среду (организм) следующих факторов: свойств текстильных материалов (волокнистого состава, структуры материала и т. д.), природы и концентрации биополимеров-загустителей и лекарственных препаратов, возможности взаимодействия компонентов^ в композиции. Проведенные исследования привели' к созданию материалов с заданными свойствами.

6. Предложено использовать в качестве биополимера-загустителя альгинат натрия (в случае использования 5-фторурацила в качестве радиомодификатора) и смесь полимеров альгината натрия и сукцината хитозана (масс.%) 70:30 в случае использования 5-фторурацила в качестве цитостатика, а текстильные основы аппликаций выбирать в зависимости от области наложения аппликации (молочная железа, кожа, вагина и т. д.), учитывая установленные зависимости межфазного массопереноса 5-фторурацила во внешние модельные среды от состава и свойств текстильной матрицы и биополимеров-загустителей.

7. Экспериментально доказано, что межфазный массоперенос 5-фторурацила и метронидазола из гидрогелевой аппликации обеспечивает накопление в опухоли указанных препаратов, соответствующее требованиям при их стандартном инъекционном и пероральном введении, что достоверно подтверждает возможность направленного введения лекарств с помощью разработанных материалов.

8. Экспериментально установлено соответствие между концентрацией радиосенсибилизатора метронидазола в биополимерной композиции и его концентрацией в опухолевых тканях при ректальном введении, позволившее научно обосновать состав и время экспликации гидрогелевой аппликации при лечении опухолей прямой кишки и достичь в опухолевых тканях необходимой по медицинским показаниям концентрации лекарства.

9. Разработана и научно-обоснована оригинальная методика спектрофотометрического определения цитостатика 5-фторурацила в опухолевых тканях, позволившая определить концентрацию ЛП в композиции, обеспечивающую после введения пациенту требуемую для лечения концентрацию в органе поражения.

10- Доказано отсутствие химического. взаимодействиямежду препаратами-радиомодификаторами 5-фторурацилом и метронидазолом методом^ спектрофотометрии, а также установлен? факт ускоренияих массопереноса и увеличение концентрации в. модельных средах каждого их них. приссовместном? введениичто. позволило с целью повышенияэффективностилечения и снижения токсичности совместить-, при" использовании эти два препарата— различного модифицирующего действия.

11. Разработаны аппликационные текстильные материалы с антиоксидантами деринатом, прополисом и мексидолом с целью защиты неповрежденных тканей от лучевого воздействия и лечения лучевых реакций. Впервые проведено моделирование, внешней среды с точки зрения ее радикального состава, позволившее определить антиоксидантную активность указанных препаратов. С помощью метода хемилюминесценции (на примере мексидола) доказаночто текстильный материал (основа аппликации), и биополимер-загуститель не снижают антиоксидантной активности ЛИ. Установлена зависимость, изменения антиоксидантной активности ЛИ от времени, позволившая разработать методику применения текстильных аппликаций.

12. Доказано отсутствие влияния текстильной печати как способа иммобилизации на текстильномматериале лекарственного, препарата — фотосенсибилизатора (на примере красителяметиленового синего) на его фото динамическую и цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с субстанцией лекарства. Установлено, что иммобилизация лекарства на текстильном материале по технологии печати не изменяет его цито — и фотоактивности, что позволяет рекомендовать, для создания-аппликаций с фотосенсибилизатором эту технологию.

13- На основании изучения кинетики высвобождения— препаратов-фотосенсибилизаторов из текстильной и гидрогелевой аппликации методом лазерной спектроскопии обоснованы состав лечебной композиции и время наложения аппликаций пациенту при фотодинамической терапии. По значениям интенсивности флуоресценции оценено (на примере препаратов аласенса и фотосенса) накопление ЛП в коже пациента — добровольца, влияние свойств текстильной основы и биополимеров-загустителей на массоперенос в организм фотосенсибилизаторов из текстильных и гидрогелевых аппликаций.

14. На основании разработанной технологии создан ассортимент лечебных текстильных материалов (торговое название «Колетекс"®-) с лекарственными препаратами — модификаторами 5-фторурацилом и метронидазолом, усиливающими лечебный эффект при проведении лучевой терапии, и антиоксидантами и иммуномодуляторами мексидолом, деринатом, прополисом для профилактики и лечения постлучевых реакций у онкологических больных.

15. Создан ассортимент лечебных гидрогелевых материалов (гидрогелевых аппликаций, торговое название «Колегель"®-) с лекарственными препаратами — модификаторами (радиосенсибилизаторами) 5-фторурацилом и метронидазолом, антиоксидантом деринатом и биологически активным веществом прополисом. Разработаны составы полимерных композиций, использующихся самостоятельно в лечебных целях и служащих «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду (в организм).

16. Разработаны, прошли токсикологическую экспертизу, клиническую апробацию и разрешены Минздравсоцразвития РФ для промышленного выпуска и широкого клинического применения лечебные текстильные и гидрогелевые аппликации с использованием цитостатика и радиомодификатора 5-фторурацила, радиосенсибилизатора метронидазола, антиоксидантов мексидола, дезоксирибонуклеата натрия (дерината) и прополиса при проведении лучевой терапии.

17. Получены сертификаты соответствия на созданные изделия — салфетки «Колетекс"®и гидрогели «Колегель"®-.