Взаимосвязь обменов в организме. 
Патохимия сахарного диабета

1. Понятие о метаболизме, его стадиях Любой живой организм — это открытая система, то есть его жизнедеятельность тесно связана с окружающей средой, откуда он получает питательные вещества и кислород, а выделяет конечные продукты распада. Самые разнообразные преобразования, происходящие в организме с поступившими соединениями, носят название метаболизма, который включает две тесно взаимообусловленных фазы: анаболическую и катаболическую. Первая представляет эндогенный синтез веществ или их поступление извне. Катаболизм — прямо противоположный процесс: распад химической молекулы или выделение её из организма.

Естественно, чтобы организм функционировал нормально, необходимы тесные контакты между физическими и химическими превращениями самых разнообразных по природе соединений.

Особая роль в регулировании этих процессов принадлежит балансу энергии, причем катаболизм обычно сопровождается её высвобождением, а большинство реакций биосинтеза принадлежит к эндэргоническим.

Все известные классы органических веществ, обнаруживаемых в тканях, включают представителей от самых простых, не способных к гидролизу, до очень сложных биополимеров. Поэтому в катаболической фазе выделяют три стадии: гидролитическую, специфическую и неспецифическую. Гидролитическая стадия характеризуется распадом сложных углеводов, липидов, полинуклеотидов и белков до монопроизводных. Она локализуется в желудочно-кишечном тракте, где в роли субстратов выступают пищевые компоненты, а также в тканях — в этот процесс вовлекаются вышеперечисленные эндогенные представители.

Специфическая стадия — это дальнейший окислительный (аэробный, реже — анаэробный) распад моноструктур. Основная цель — привести специфические превращения к одному знаменателю (чтобы уменьшить количество необходимых ферментов). Такими общими метаболитами служат ацетил-КоА, пируват и некоторые соединения цикла трикарбоновых кислот (схема 1). После гидролиза полисахаридов образуются моносахариды, в первую очередь, глюкоза. Она поступает в клетку и фосфорилируется под действием фермента гексокиназы. Фосфорный эфир глюкозы (глюкозо-6-фосфат) подвергается гликолизу, конечным продуктом которого является пируват. В митохондриях этакетокислота под влиянием полиферментного комплекса преобразуется в ацетил-КоА (окислительное декарбоксилирование пирувата). Аналогичные изменения происходят с продуктом гидролиза многих двуи более компонентных липидов (нейтральных жиров, глицерофосфатидов) — глицерином. Он также фосфорилируется и после окисления превращается в дигидроксиацетонфосфат или глицероальдегид-3-фосфат, которые являются метаболитами гликолиза. Конечное соединение последнего, как уже было указано выше, используется в процессе окислительного декарбоксилирования ПВК. Высшие жирные кислоты — компоненты большинства липидов — служат субстратами аэробного окисления, в результате образуется ацетил-КоА.

Схема 1. Стадии катаболизма основных биополимеров

Составные части сложных липидов — азотистые основания и продукты гидролиза белков — аминокислоты — в своем составе содержат аминогруппу, что, естественно, обеспечивает им специфичность. Отсюда эти соединения, лишаясь NH₂ — группы, сохраняют углеродный скелет, который легко преобразуется в выше названные вещества (пируват, ацетил-КоА и метаболиты цикла трикарбоновых кислот).

Для большинства органических структур конечными продуктами распада являются углекислый газ, вода, а для азотсодержащих — ещё и аммиак, который обезвреживается, превращаясь в мочевину. Углекислый газ образуется путем обычного декарбоксилирования.

Рассмотрим синтез эндогенной воды. Дело в том, что кислород в принципе довольно токсичное соединение, поэтому фактически так называемый аэробный распад органических веществ осуществляется обычно не присоединением кислорода к субстрату, а отщеплением от последнего водорода. Электроны и протоны, проходя через ряд промежуточных переносчиков, достигают кислорода с последующим образованием воды (биологическое окисление). В этом процессе происходит ступенчатое высвобождение энергии (чаще три, реже два раза). Почти половина её используется для синтеза АТФ из АДФ и неорганического фосфата (окислительное фосфорилирование). Другая часть, выделяясь в виде тепла, обеспечивает постоянство температуры тела теплокровных животных, в том числе человека. В природе есть много веществ, в первую очередь, токсины патогенной микрофлоры, которые нарушают взаимодействие биологического окисления с окислительным фосфорилированием, в результате возрастает количество тепловой энергии (гипертермия) и снижается генез АТФ. Последний является универсальным макроэргом, который используется в мышечном сокращении, передаче нервного импульса, в биосинтезе различных соединений. Поэтому патология биоэнергетических процессов проявляется развитием мышечной слабости, общим недомоганием (симптоматика, характерная для большинства инфекционных заболеваний).

Следует отметить, главная реакция, ответственная за перенос водорода на кислород, обеспечивается следующими переносчиками: НАД, ФАД или ФМН, витаминами Е или К, коэнзимом Q. Поэтому дефициты витаминов РР (компонент НАД⁺), В₂ (составная часть ФАД, ФМН), К, токоферолов провоцируют развитие патологических состояний.

Если сопоставлять обе фазы метаболизма — анаболическую и катаболическую, окажется, что они тесно взаимосвязаны между собой. Продукты расщепления используются в организме для синтеза различных веществ, кроме того, энергия, высвобождающаяся при распаде соединений, необходима для образования макромолекул. И третье связующее звено: в реакциях окисления, характерных для катаболизма, образуются так называемые восстановительные эквиваленты (например, НАД+Н⁺, НАДФН+Н⁺, ФАДН₂), водороды которых входят в состав органических соединений.

Таким образом, в анаболической фазе также можно выделить три стадии, причем первая — неспецифическая — общая для обеих фаз. Её продукты могут поставляться для генеза продуктов липидного, углеводного и азотистого происхождения. Вторая стадия анаболизма завершается образованием простейших специфических представителей разных классов (моносахаридов, высших жирных кислот, аминокислот и др.). Синтез биополимеров может идти двумя способами. Для получения гликогена или гетерополисахаридов (гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, гепарина) требуются лишь активированные субстраты (УДФ-глюкоза, УДФ-галактоза и их производные), соответствующие ферменты. Генез же полипептидов (белков) называется матричным, так как для обеспечения специфичности протеина необходима матрица, роль которой выполняет информационная РНК, в свою очередь, для синтеза последней матрицей служит транскриптон ДНК.

Как мы ни стараемся разделить все протекающие в клетке процессы, сделать это невозможно. Все они тесно связаны между собой, жёстко зависят друг от друга. Поэтому повреждение хотя бы одного звена всегда приводит к глубоким нарушениям самых разных сторон метаболизма. Для иллюстрации данного суждения остановимся на характеристике взаимоотношений углеводного метаболизма с другими видами обменов.

2. Взаимосвязь углеводного обмена с другими видами метаболизма

Общепринятым показателем, используемым в клинике в качестве индикатора состояния углеводного метаболизма, служит уровень глюкозы в крови. Её значения определяются у здорового человека сроком приёма, объёмом еды, характером питания, а также методом исследования. В среднем содержание этого моносахарида в крови в норме 3,3 — 5,5 ммольл. Возможно развитие двух вариантов физиологических гипергликемий: 1) алиментарная — после приёма пищи; 2) эмоциональная — следствие действия стрессоров (надпороговых раздражителей физической, химической, биологической, психогенной природы).

Так как глюкоза — универсальный источний энергии, то её уровень в сосудистом русле может быстро снижаться, если его не поддерживать с помощью эндогенной формы. Основным органом, ответственным за сохранение нормогликемии, является печень, хотя определённую роль в этом играют почки, где происходит вначале фильтрация, а затем реабсорбция данного углевода в кровь.

Практически все ткани способны накапливать глюкозу путем её полимеризации в гликоген, который затем при необходимости распадается (гликогенолиз). Вышеназванный процесс особенно активно протекает в гепатоцитах, так как они обладают самой высокой способностью депонировать этот гомополисахарид. А главное, в указанных клетках присутствует глюкозо-6-фосфатаза, с помощью которой цитозольный глюкозо-6-фосфат, лишаясь фосфата, приобретает способность преодолеть мембрану и выходить в сосудистое русло для поддержания гомеостаза глюкозы крови. Этот энзим регистрируется также в слизистой тонкого кишечника и, естественно, в почках (схема 2).

Но запасы гликогена в организме довольно ограничены, поэтому при высокой вероятности развития гипогликемии индуцируется глюконеогенез — синтез глюкозы из продуктов неуглеводного происхождения. К ним относятся много самых различных соединений, только они должны удовлетворять следующим условиям: в их составе должно быть не менее трёх атомов углерода; если в молекуле присутствует кето-группа, необходимо, чтобы она обязательно находилась вположении.

Следовательно, источниками глюкозы могут быть метаболиты цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), лактат, пируват, глицерин, многие аминокислоты (гликогенные). Но высшие жирные кислоты, продукты их распада — кетоновые тела, ацетил-КоА, некоторые аминокислоты (лейцин, валин, изолейцин, фенилаланин, тирозин) (кетогенные) не способны стать участниками глюконеогенеза.

Глюкоза из крови может проникнуть в нуждающиеся в ней клетки путем облегченной диффузии, в обеспечении которой большую положительную роль играет холестерин билипидного слоя плазмолемм. При гипогликемии этот способ не работает и тогда включается активный транспорт. Стимулируется локализующаяся в мембране АТФ-аза, точнее один из её вариантов — гексокиназа (глюкокиназа), с помощью её и энергии АТФ глицид уже в виде глюкозо-6-фосфата проникает в клетку.

Находясь в цитоплазме, фосфопроизводное моносахарида может использоваться в следующих направлениях. Большая часть, естественно, подвергается распаду, в первую очередь, гликолизу. Этот процесс в зависимости от наличия кислорода может заканчиваться двумя продуктами: при гипоксии — лактатом, при нормоксии — пируватом, который, попадая в митохондрии, после окислительного декарбоксилирования сгорает в цитратном цикле, полностью высвобождая заложенную в глюкозе энергию.

Но для клеток характерно и другое направление катаболизма данного углевода, что обычно не служит поставщиком энергии; локализуется тоже в цитоплазме и часто называется пентозофосфатным путём (ПФП). Его конечным продуктом является СО₂, и кроме того окисление глюкозы сопровождается восстановлением НАДФ. Последний не идёт в митохондрии, а используется как источник водорода в различных процессах синтеза. В первую очередь, в образовании холестерина, стероидных гормонов, жёлчных кислот, а также высших жирных кислот (ВЖК) — обязательного компонента большинства липидов. Кроме того, НАДФН+Н⁺ — одно из важных звеньев антирадикальной защиты (АРЗ) — системы, борющейся с накоплением токсических радикалов (схема 2).

Участие восстановленного НАДФ в микросомальном окислении позволяет получить тирозин, катехоламины, серотонин; этот кофермент преобразует также витамин В_с в активную форму — тетрагидрофолиевую кислоту, рибонуклеотиды в дезоксипроизводные.

Метаболитом и гликолиза, и ПФП служит глицероальдегид-3-фосфат (ГА-3Ф), который после изомеризации в дигидроксиацетонфосфат с последующим восстановлением становится глицеро-1-фосфатом — субстратом в синтезе нейтральных жиров и глицерофосфатидов.

Судя по названию, пентозофосфатный путь является источником различных пентоз, главная роль из которых принадлежит рибозо-5-фосфату, последний входит в состав нуклеотидов. Самые простейшие из них — мононуклеотиды — могут быть макроэргами (АТФ, ГТФ, УТФ, ЦТФ), коферментами (ФМН), внутриклеточными гормонами (циклический АМФ). Динуклеотиды обычно входят в состав ферментов в виде коэнзимов (НАД⁺, НАД⁺Ф, ФАД, КоА-SН). Нуклеиновые кислоты (РНК, ДНК) — биополимеры, химическое название которых полинуклеотиды, служат матрицами в синтезе белков, а также хранителями и передатчиками генетической информации.

Схема 2. Взаимосвязь углеводного обмена с другими видами обменов, Но не вся клеточная глюкоза обязательно подвергается распаду. Часть её активируется в УДФ-глюкозу, которая используется или в синтезе гликогена, или после преобразований в другие моносахариды и их производные — в генезе гетерополисахаридов: гиалуроновой кислоты межклеточного вещества, хондроитинсульфата хрящевой и костной тканей, гепарина — антикоагулянта, гликолипидов любых плазмолемм и специфических структур нервных клеток, гликопротеидов, служащих рецепторами в мембранах, группоспецифических веществ крови и т. д.

Кроме этих, существуют и тканевые разновидности взаимоотношений обменов. В эритроцитах гликолиз протекает только в анаэробных условиях (в этих клетках полностью отсутствуют органоиды, в том числе и митохондрии — всё направлено на выполнение главной цели — как можно больше транспортировать кислорода). Конечным продуктом такого процесса (схема 3) будет лактат, он же образуется и в интенсивно работающей мышце. Механизм реакции следующий.

Схема 3. Механизм образования лактата в клетке В гликолизе происходит восстановление НАД⁺. Обычно высвободившийся водород в условиях нормоксии переносится в электронно-транспортную цепь (то есть вступает в процесс биологического окисления). Если же в клетке — гипоксия, это грозит накоплением протонов (НАДН+Н⁺), сдвигом рН (ацидозом). Чтобы предотвратить подобную опасность и осуществляется восстановление пирувата в лактат. Последнее соединение выходит из эритроцитов и мышц в кровь, доставляется в печень, где под влиянием изоэнзима ЛДГ (лактатдегидрогеназы) и окисленного НАД⁺ преобразуется в пируват, который, вступая в глюконеогенез, индуцирует синтез глюкозо-6-фосфата, являющегося субстратом в гликогеногенеза. При необходимости стимулируется распад гомополисахарида (гликогена) и глюкоза попадает в сосудистое русло, откуда в мышцы, где вновь может подвергнуться гликолизу (эта циркуляция называется циклом Кори).

Учитывая, что лактатдегидрогеназа обладает тканевой специфичностью (в миоцитах работает на образование молочной кислоты, а в гепатоцитах — наоборот, на окисление её до ПВК), можно предположить определённые специфические особенности в их строении, и отсюда в их физических свойствах. А это, как известно, используется в дифференциальной диагностике болезней миокарда и печени.

3. Взаимоотношения обмена липидов с другими звеньями метаболических процессов В отличие от представителей других классов простейшие липиды не могут полимеризоваться, а усложнение их осуществляется за счет присоединения самых разных по природе соединений. Простые липиды не способны к гидролизу, это в первую очередь, ВЖК, высшие спирты, в том числе сфингозин, холестерин. Двухкомпонентные же — обычно сложные эфиры, то есть продукты взаимодействия высших жирных кислот с различными спиртами (глицерином — нейтральные жиры, с высшими ациклическими спиртами — воска, с холестерином — его эфиры). Своеобразным исключением служат церамиды, являющиеся, как видно, из названия амидами ВЖК и аминоспирта сфингозина. Все получившиеся двухкомпонентные структуры очень плохо растворяются в воде, но так как в клетке много гидрофильных соединений, с которыми возникает необходимость вступать в различные контакты, липиды усложняют строение, включая в свой состав полярные компоненты (фосфорилированные азотистые основания, моносахариды, полипептиды). Получившиеся мицеллы представляют из себя уже амфифилы (вещество, часть молекулы которого гидрофильна, другая же — гидрофобна).

Функции липидов самые разнообразные: нейтральные жиры — источники энергии и способны депонироваться. Их накопители — липоциты, объединённые в жировую ткань, могут быть использованы как амортизаторы, защитники органов брюшной полости от механических повреждений. Обладая высокой теплоёмкостью и низкой теплопроводностью, адипоциты участвуют в поддержании постоянной температуры тела. Все виды мембран (клеточные и органоидные) построены однотипно, облигатным компонентом является билипидный слой, включающий холестерин и различные фосфолипиды. Особую роль — изолятора — выполняет холестерин, входя в состав миелиновых оболочек. Находясь в коже, он преобразуется в холекальциферол (витамин D); в коре надпочечников и в половых железах из него синтезируются соответствующие гормоны (схема 5).

Нервная ткань в отличие от многих других, построена в основном из специфических, сложных по структуре липидов. Интересно, что половина высших жирных кислот фосфолипидов мембран обязательно полиненасыщеннная, что сказывается на свойствах этого органоида (текучесть и проницаемость). Мало того, такие ВЖК очень чувствительны к действию различных радикалов, в первую очередь, активных форм кислорода (АФК): супероксида аниона О₂ ^.-, пероксида водорода, радикала гидроксила, которые индуцируют перекисное окисление липидов (ПОЛ), что является причиной развития многих патологических состояний. Однако звенья этого процесса используются организмом в самообновлении мембран, в работе фагоцитов, в синтезе БАВ.

Схема 4. Взаимосвязь липидного обмена с другими видами обменов Особая роль среди полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) принадлежит арахидоновой кислоте, из которой в клетках различных органов и тканей осуществляется генез биологически активных веществ: простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, простациклинов.

Вообще следует отметить, что в отличие от углеводов, все необходимые представители которых способны синтезироваться в организме, часть ПНЖК принадлежит к незаменимым, жизненно необходимым, поэтому их объединяют под термином витамин F .

Катаболическая фаза для большинства липидов также складывается из трёх стадий. Если молекула липида состоит из двух и более компонентов, то она гидролизуется, затем продукты подвергаются специфическому распаду. Высвобождающийся глицерин фосфорилируется и окисляется до дигидроксиацетонфосфата или в его изомер — ГА-3-Ф, которые вступают в гликолиз, повторяя судьбу глюкозо-6-фосфата.

Высшие жирные кислоты, точнее их активные формы (ацил-КоА), попадая в митохондрии клеток, служат субстратами в-окисления, конечным продуктом которого является ацетил-КоА, сгорающий в цикле трикарбоновых кислот (схема 4).

Схема 5. Пути использования эфиров холестерина в клетке Схема 6. Пути использования ацетил-КоА в зависимости от скорости распада глюкозы: а — в норме; б — при замедлении окисления моносахарида Как известно, основными энергоисточниками в клетках являются глюкоза и высшие жирные кислоты, но последние для своего полного распада (до углекислого газа и воды) требуют больших количеств кислорода, что, естественно, затрудняет этот процесс (отсюда понятно, почему пополнев, трудно похудеть). Но с такой целью могут использоваться так называемые кетоновые тела (ацетоуксусная, в-оксимасляная кислоты). В физиологических условиях их основная масса образуется в печени из ацетил-КоА в том случае, если меняется молярное соотношение между последним соединением и оксалоацетатом (схема 6).

Основные поставщики ацетил-КоА — глюкоза и высшие жирные кислоты, а ОА образуется, в первую очередь, из глюкозы. Поэтому, когда подавляется расщепление этого моносахарида, например, при сахарном диабете, уменьшается синтез оксалоацетата, что замедляет его взаимодействие с ацетил-КоА, и последний конденсируется в ацето-ацетат (схема 6).

Следует отметить, что субстратом в генезе холестерина и ВЖК тоже служит ацетил-КоА, только данное вещество используется на эти цели тогда, когда угнетается его распад в ЦТК. Подобная ситуация возникает в тех условиях, когда в результате работы цикла Кребса и связанного с ним биологического окисления и окислительного фосфорилирования образуется много молекул АТФ. Избыток последних ингибирует дальнейшее преобразование цитрата в цикле лимонной кислоты, он выходит из митохондрий, распадается на исходные составные части. При этом высвобождается ацетил-КоА, который конденсируясь, и дает или ВЖК, или холестерин (схемы 4, 7). Особую роль в синтезе этих соединений играет НАДФН+Н⁺, источником которого служит только пентозофосфатный путь окисления глюкозы (схема 2).

Мало того, в жировой ткани накопление нейтральных жиров определяется достаточным количеством моносахаридов (схема 7). Как видно из схемы оба компонента нейтрального жира: и ВЖК, и глицерол-1-фосфат — образуются из фосфорилированной глюкозы.

Если в липоцит и попадёт глицерин, он не способен участвовать в генезе ТАГ-ов, так как в этих клетках отсутствует глицерокиназа — фермент, активирующий данный спирт, без чего последний не может вступать в реакции. Кроме того, цитоплазматический ацетил КоА используется в различных реакциях ацетилирования с образованием ацетилхолина, ацетилглюкозамина и других производных моносахаридов — составных частей гетерополисахаридов.

Особая роль в жизнедеятельности организма принадлежит перекисному окислению липидов. Как уже отмечалось, его индукторами служат АФК (см. выше), которые могут генерироваться и в небольших количествах и в физиологических условиях. При гипероксии, гипоксии, действии различных лучей (рентген, — ультрафиолетовых, инфракрасных и т. д.), токсинов и других факторов уровень активных форм кислорода будет расти. Их называют радикалами за счёт наличия неспаренного электрона. Активность липопероксидации подавляется веществами, которые имеются в норме в клетках и в плазме крови. Это как энзимы: глутатион-пероксидазу (селен-содержащий энзим), глутатион-редуктазу, каталазу, пероксидазу, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу (из ПФП), так и соединения, неферментативной природы (каротины, витамины А, Е, С, Р, рибофлавин, глутатион, цистеин и др.), обладающие способностью обезвреживать АФК, и являющиеся ловушками радикалов.

Если же почему-то не справляется антиокислительная защита или слишком много накапливается свободных радикалов, последние начинают воздействовать на ВЖК липидов, локализованных в мембранах, разрушая их. Деструкция плазмолемм нарушает жизнедеятельность клеток. Этот процесс неспецифичен и служит звеном в патогенезе многих заболеваний (атеросклероза, панкреатита, ревматоидного артрита и т. д.) (free radical diseases).

метаболизм глюкоза гипергликемия диабет

4. Роль продуктов азотистого метаболизма в функционировании иных обменов

В отличие от первых двух классов соединений, состоящих в основном из углерода, водорода и кислорода, аминокислоты, мононуклеотиды и их биополимеры (белки, ДНК, РНК), включают атомы азота, которые выступают в роли своеобразного маркёра того, что вещества, его содержащие, не могут быть использованы с энергетической целью. И как известно, основным предназначением аминокислот является их полимеризация в полипептиды (белки). Правда, очень малая их часть декарбоксилируется в биогенные амины, выполняющие роль медиаторов и тканевых гормонов (гистамин, дофамин, серотонин, ГАМК, триптамин и т. д.).

Естественно, что в силу различных обстоятельств (старение клетки) тканевые белки гидролизуются, высвободившиеся аминокислоты снова идут на синтез полимеров, а могут лишиться аминогруппы (дезаминированием, переаминированием). Судьба получившегося углеродного скелета альтернативна. Глутамат, аспартат, аланин, серин, цистеин способны преобразовываться в глицерин или идти в глюконеогенез (гликогенные аминокислоты), а валин, лейцин, изолейцин после удаления аминогруппы превращаются в кетоновые тела (кетогенные аминокислоты), которые могут быть энергоисточником, выступать субстратами в синтезе холестерина, ВЖК, а их накопление грозит ацидозом.

Небольшой процент природных аминокислот может подвергнуться специфическим преобразованиям. Например, глицин используется в синтезе гема, облигатной составной части сложных белков — гемопротеидов (гемоглобина, миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, глутатиона). Глицин также входит в состав парных жёлчных кислот (гликохолевая кислота и др.), необходимых в переваривании липидов и всасывании продуктов их распада. Эта же аминокислота участник в получении креатина, который в виде креатинфосфата служит депо энергии в мышцах. Мало того, молекулы глицина полностью включаются в пуриновые основания (аденин, гуанин) — ключевые компоненты различных нуклеотидов.

Из незаменимой кислоты фенилаланина и его гидроксилированного производного тирозина синтезируются гормоны щитовидной железы (тироксин, трийодтиронин) и мозгового слоя надпочечников (адреналин, норадреналин, дофамин), являющиеся одновременно и медиаторами, в коже и слизистых из них могут образовываться пигменты — меланины.

Триптофан — облигатный субстрат в генезе активной формы витамина РР (НАД⁺, НАД⁺Ф).

Самое масштабное значение принадлежит серосодержащим аминокислотам (цистеину, метионину, цистину). Они служат поставщиками глутатиона, обладающего восстанавливающим эффектом и использующегося в качестве антиоксиданта, а также в процессах обезвреживания. Метионин, после предварительной активации переходя в S-аденозилметионин, выступает в роли источника подвижных метильных групп в синтезе холина, адреналина, креатина, тимина (ДНК) и т. д. Серосодержащие аминокислоты участвуют в образовании НS-КоА, парных жёлчных кислот (таурохолевой кислоты), а сульфаты, получившиеся после окисления SН-группы, включаются в мукополисахариды (дерматан-сульфат, гепаран-сульфат, хондроитин-сульфат) — компоненты различных видов соединительной ткани, а также сульфолипиды.

Схема 8. Взаимосвязь обмена аминокислот с другими видами обменов

В последние годы стали обращать внимание на производное серосодержащих аминокислот — таурин. Оказывается, обладая антиоксидантными свойствами, он способен стабилизировать структуру мембран; мало того, ему приписывают медиаторную активность.

Серин — одна из заменимых аминокислот, после декарбоксилирования преобразуется в этаноламин; оба этих соединения обнаруживаются позднее в составе фосфолипидов. Для синтеза аминоспирта — сфингозина — облигатного компонента сфингофосфатидов, цереброзидов, ганглиозидов нейронов — также используется серин. При участии ТГФК от этой аминокислоты отщепляется одноуглеродный фрагмент, который затем становится компонентом тимина (в ДНК), аденина, гуанина (в полинуклеотидах).

Весомую точку, позволяющую подтвердить единство различных метаболических процессов, можно поставить следующим фактом. Углекислый газ — неспецифический конечный продукт распада — не только выделяется из организма, но и используется в самых различных реакциях. Хорошо растворяясь в воде, он образует карбонаты, которые служат буферной системой. В клетках в составе карбоксибиотина углекислый газ взаимодействует с многочисленными соединениями с образованием, например, пуринов; из пирувата получается ОА — один из ключевых участников ЦТК или метаболит глюконеогенеза. Если же карбоксилируется малонил КоА, то начинается синтез активных форм ВЖК. Присоединение СО₂ к аминогруппе глутамина заканчивается карбамоилфосфатом, который используется в генезе пиримидиновых нуклеотидов, аргинина. Последняя аминокислота имеет особое значение как один из субстратов в получении креатина, в окончательном обезвреживании аммиака (цикл Кребса I — мочевинообразования). В последние годы установлено, что аргинин гидролизуется с высвобождением NO-радикала, выполняющего роль second messenger’а.

Все перечисленные моменты свидетельствуют о тесных взаимосвязях обменов соединений различных классов.

ПАТОХИМИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Среди эндокринной патологии сахарный диабет (СД) занимает одно из первых мест. В настоящее время число больных СД превышает 100 млн., в России страдает более 8 млн. По определению экспертов ВОЗ, это состояние хронической гипергликемии, обусловленной длительным воздействием экзогенных или генетических факторов, или их комплексом.

Выделяют две формы СД:

Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) — встречается чаще у детей и у лиц молодого возраста, в основе лежит абсолютный дефицит инсулина, обусловленный, в первую очередь, генетической предрасположенностью;

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) — (диабет пожилых) провоцируется обычно относительным недостатком инсулина.

Установлен полигенный характер наследования, следствием чего могут быть:

синтез биологически неактивного инсулина из-за нарушения аминокислотной последовательности;

замедление конверсии препроинсулина в активный гормон;

снижение количества рецепторов к инсулину;

уменьшение их сродства (аффинности) к гормону;

аутоиммунные процессы (выработка аутоантител к инсулину или рецепторам).

Среди факторов, провоцирующих развитие СД, следует выделять:

диетические погрешности — нарушение баланса между количеством поступающих с пищей энергоисточников и количеством выделенной и использованной энергии в пользу первых, что сопровождается ожирением;

деструкция поджелудочной железы (травма, панкреатит, гемохроматоз);

стрессовые ситуации;

хроническая гиперсекреция контринсулярных гормонов (АКТГ, СТГ, глюкокортикостероиды, катехоламины, тироидные гормоны);

действие вирусов, запускающих аутоиммунные реакции и др.

Полисимптомная клиника СД объясняется многоликими нарушениями в метаболизме, возникающими вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина. Основными органами-мишенями этого гормона являются печень, жировая и мышечная ткани. После взаимодействия его с рецептором образовавшийся комплекс внедряется в клетку путем пиноцитоза. Основным механизмом действия инсулина является его способность стимулировать активный транспорт глюкозы, ВЖК, аминокислот, нуклеотидов, фосфатов, К⁺ через плазмолемму, что обеспечивает их использование в клетке (схема 1, табл. 1.). Длительный дефект действия данного биологически активного вещества приводит к повреждению этого механизма. Чтобы восстановить в клетке энергоисточники, в первую очередь, глюкозу, увеличивается выброс контринсулярных гормонов, усиливающих или гликогенолиз, или глюконеогенез (схема 2, табл. 2.) — оба процесса стремятся нормализовать гомеостаз вышеуказанного углевода. Но часть из них воздействует через цАМФ, фосфорилируя ферменты, или активирует (фосфорилазу гликогена), или ингибируют тем самым (пируват-, ацетилкарбоксилазу) их.

Таблица 1 Эффекты инсулина в органах-мишенях

Таблица 2 Действие гормонов на процессы метаболизма

Схема 1. Пути использования глюкозы гепатоцитом

Схема 2. Синтез глюкозы из неуглеводных компонентов (глюконеогенез)

Биохимические признаки СД

Гипергликемия. В норме содержание глюкозы в крови довольно стабильно (натощак в пределах 3,5 — 5,5 ммоль/л). Источником эндогенной глюкозы служат гликогенолиз и глюконеогенез, происходящие в печени, откуда глюкоза, предварительно лишившись с помощью глюкозо-6-фосфатазы кислотного остатка, способна преодолеть мембрану и попасть в общий кровоток. Дефицит инсулина вызывает угнетение активности гексокиназы, ферментов гликолиза, гликогеногенеза, пентозофосфатного пути (ПФП), сопровождается усилением секреции контринсулярных гормонов, стимулирующих глюконеогенез, гликогенолиз — в целом все перечисленное провоцирует гипергликемию (схема 1).

Гиперлактацидемия. В норме величины молочной кислоты в крови не превышают 2,2 ммоль/л. Она образуется в клетках только из ПВК, источниками последней служат гликогенолиз и последующий гликолиз. Обычно последний процесс происходит в аэробных условиях и заканчивается образованием ПВК, которая или вступает в окислительное декарбоксилирование, или преобразуется в оксалоацетат (ОА) (схема 1). Оба продукта ОА и ацетиКоА, конденсируясь, запускают цикл трикарбоновых кислот (ЦТК). При СД фосфорилирование пируваткарбоксилазы, вызванное избыточной секрецией контринсулярных гормонов, обусловливает угнетение использования ПВК в синтезе ОА. Гликозилированный гемоглобин (Hb) (см. ниже) — приводит к развитию гипоксии, что провоцирует подавление аэробных процессов (ЦТК, окислительного декарбоксилирования ПВК). Указанные моменты сопровождаются накоплением восстановленного НАД⁺, который используется в лактатдегидрогеназной реакции с получением молочной кислоты.

Гликозилирование биополимеров (полисахаридов, полипептидов). При хронической гипергликемии изменяется соотношение глюкозы клетки и глюкозы крови в пользу последней, поэтому данный моносахарид преодолевает мембрану клетки-мишени путем облегченной диффузии. Но для того, чтобы он мог быть использован для нужд клетки, его необходимо фосфорилировать. Активность мембранной гексокиназы из-за недостаточности инсулина угнетена, а активность цитоплазматического варианта этого фермента невелика, что не позволяет всей глюкозе использоваться обычным путем. Она начинает преобразовываться инсулин-независимыми способами. Часть ее в начале восстанавливается в сорбит, который потом может окислиться во фруктозу. Появление и накопление этих веществ (глюкозы, сорбита, фруктозы) в необычных количествах грозит патологическим ростом осмотического давления. Но главная опасность в способности глюкозы реагировать с ОН-, NH₂-группами белков, полисахаридов даже в отсутствии ферментов (реакция называется гликозилированием), что приводит к нарушению конфигурации их молекул, к изменению свойств.

В эритроцитах здорового человека может находиться до 6% гликозилированного Hb (HbAic), у больных СД его количество увеличено. Он обладает повышенным сродством к кислороду и обусловливает развитие гипоксии в различных тканях.

Гликозилирование альбуминов и глобулинов характеризуется повреждением их транспортной функции (перенос Fe, Cu, билирубина). Подобная модификация коллагена нарушает функции всех видов соединительных тканей (мелких и крупных сосудов — ангиопатии, сосудистых клубочков почек — нефропатии, хрящевой ткани — парадонтоз, артриты и артрозы). Гликозилирование ЛПНП снижает их сродство к рецепторам фибробластов, отвечающих за их катаболизм. Накопление ЛПНП грозит не только развитием атеросклероза. Их мицеллы, агрегируя на эритроциты, увеличивают толщину их плазмолемм, уменьшают тем самым скорость диффузии кислорода, способствуют гипоксии. Гликозилирование кристаллина и глюкозаминогликанов хрусталика повреждает его прозрачность (провоцирование катаракты). Подобная реакция с белками миелиновой оболочки нарушает функционирование нервных волокон (нейропатии). При взаимодействии фибрина с глюкозой замедляется скорость его деградации. Даже сам инсулин тоже гликозилируется, естественно, также меняются его свойства.

Увеличение уровня высших жирных кислот (ВЖК) в крови. Этот симптом обусловлен дефицитом инсулина, поэтому нарушается транспорт ВЖК в клетки-мишени. Мало того, параллельная гиперсекреция контринсулярных гормонов, обладающих липолитическим действием (адреналин, тироидные гормоны, СТГ) (схема 2) — увеличивает в крови концентрацию свободных жирных кислот.

Изменение массы тела. Если дефицит инсулина носит первичный характер, следовательно заторможен синтез липидов, угнетена диффузия ВЖК в липоциты, угнетенно окислительное декарбоксилирование ПВК и ПФП (поставщики ацетил-КоА и восстановленного НАДФ⁺ соответственно) — основные участники биосинтеза ВЖК. Если при этом регистрируется гиперсекреция контринсулярных гормонов, то еще усиливается и липолиз. Такой вариант диабета встречается чаще у детей и юношества (диабет худых). ИНСД развивается обычно в зрелом возрасте, его провоцирует переедание, панкреатит, усиленная выработка контринсулярных гормонов, стрессы — результатом чего служит гипергликемия, индуцирующая повышенную секрецию инсулина, который обеспечивает преобразование избыточной глюкозы в нейтральный жир (ожирение). Однако такая работа поджелудочной железы в форсированном режиме быстро истощает ее, что и заканчивается развитием СД, но на фоне ожирения.

Гиперкетонемия. В крови здорового человека регистрируется ацетоуксусная и в-оксимасляная кислоты — продукты альдольной конденсации ацетил-КоА. При СД скорость этой реакции возрастает, т.к. нарушено взаимодействие ацетил-КоА с ОА для своевременного запуска ЦТК. Это обусловлено нарушением стехиометрии ацетил-КоА и ОА, т.к. угнетено преобразование ПВК в ОА (схема 1) из-за подавления активности пируваткарбоксилазы (см. выше — гиперсекрецию контринсулярных гормонов). Мало того, в развитии гиперкетонемии свой вклад вносит усиление использования с энергетической целью аминокислот (т.к. снижена скорость гликолиза и сопряженных с ним аэробных процессов катаболизма), а метаболитами распада кетогенных аминокислот (валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина) являются кетоновые тела. Чтобы предотвратить высокую гиперкетонемию, организм используя особенности строения и свойств ацетоацетата, декарбоксилирует последний. Образовавшиеся при этом СО₂ и ацетон легко выделяются через легкие.

Гиперхолестеринемия. Обычно у больных СД уровень холестерина в крови превышает 6 ммоль/л. Это объясняется тем, что образовавшийся в печени цитрат из ацетил-КоА и ОА по большей своей части не способен распадаться в ЦТК из-за гипоксии. Поэтому, выходя из митохондрий, он в цитоплазме расщепляется на свои исходные соединения. Цитоплазматический ацетил-КоА (схема 1) может служить субстратом в синтезе или ВЖК, или холестерина. Но, чтобы индуцировать образование ВЖК, требуется получить малонил-КоА путем карбоксилирования ацетил-КоА. Как отмечено выше, фермент этой реакции угнетается контринсулярными гормонами, и весь вышедший из митохондрий ацетил-КоА направляется на синтез холестерина.

Гипертриацилглицеролемия. Наблюдающаяся у больных СД повышенная концентрация ВЖК в крови (см. выше) способствует их проникновению в цитоплазму гепатоцитов. Но использования ВЖК с энергетической целью не растет, т.к. они не могут преодолеть мембрану митохондрий (из-за дефицита инсулина нарушена работа переносчика — карнитиновой системы). И накапливаясь в цитоплазме клеток, жирные кислоты используются в липогенезе (жировое перерождение печени), включаются в ЛПОНП и выделяются в кровь.

Дислипопротеидемия. Все выше перечисленные сдвиги в липидном метаболизме (усиленный синтез холестерина, гликозилирование ЛП) способствуют накоплению ЛПОН, ЛПНП с одновременным снижением значений ЛПВП.

Нарушение перекисного гомеостаза. Как известно, гипоксия, характерная для СД, служит одним из индукторов ПОЛ. Мало того из-за угнетения ПФП снижается восстановление НАДФ⁺, так необходимого в качестве компонента антирадикальной защиты.

Гиперазотемия. Традиционно этим термином обозначают сумму величин низкомолекулярных азотсодержащих соединений (мочевину, аминокислоты, мочевую кислоту, креатин, креатинин и др.). Гипераминоацидемия при СД обусловлена: 1) нарушением проницаемости мембран для аминокислот; 2) замедлением использования аминокислот в биосинтезе белков, т.к. снижена скорость ПФП — источника рибозо-5-фосфата — облигатного компонента мононуклеотидов — участников синтеза РНК — матрицы в синтезе протеинов (схема 1). Оба (1,2) повреждения обусловлены дефицитом инсулина. А многие контринсулярные гормоны в избытке обладают катаболическим эффектом (табл. 2), т. е. активируют протеолиз, что также обеспечивает гипераминоацидемию.

Кроме того, нарушение использования глюкозы с энергетической целью при СД за счет действия тех же контринсулярных гормонов вызывает усиление глюконеогенеза (схема 2), в первую очередь, из аминокислот и ускорение распада кетогенных аминокислот с образованием кетоновых тел — неплохих источников энергии. Одним из конечных продуктов обоих преобразований будет аммиак, обезвреживаемый путем синтеза мочевины. Следовательно, при СД в крови регистрируется повышенный уровень этого вещества (гиперкарбамидемия).

Снижение защитных сил. Вследствие дефицита инсулина замедлена скорость синтеза белков (см. выше), в том числе иммуноглобулинов. Мало того часть, из них после гликозилирования (см. выше) теряет свои свойства, отсюда объяснимо развитие у больных гнойничковых заболеваний, фурункулеза и т. д.

Повышение осмотического давления крови из-за накопления различных низкомолекулярных соединений (глюкозы, амино-, кетокислот, лактата, ПВК и т. д.).

Дегидротация (обезвоживание) тканей, вследствие повышения осмотического давления крови.

Ацидоз, из-за накопления кислых продуктов (ацетоацетата, в-оксибутирата, лактата, пирувата и т. д.).

Различные — урии. Глюкозурия, кетонурия, аминоацидурия, лактатацидурия и т. д. — из-за превышения их величинами почечного порога.

Повышение удельной плотности мочи, из-за развития различных — урий.

Полиурия. а) Для выведения различных веществ требуется дополнительное количество воды;

б) из-за полидипсии.

Полидипсия. Повышена жажда из-за увеличения осмотического давления в плазме крови и из-за повышенных потерь воды с мочой.

Полифагия. Один из первых и главных симптомов СД. Из-за дефицита инсулина повреждена проницаемость мембран для глюкозы, аминокислот, ВЖК, т. е. кровь «сытая», а клетки «голодные» .

Подобные сдвиги в метаболизме грозят развитием самых различных осложнений (острых и хронических).

Наиболее серьезные острые осложнения:

Диабетический кетоацидоз

Диабетический лактацидоз

Гиперосмолярная бескетонная кома

Гипогликемическая кома.

Главными звеньями диабетического кетоацидоза являются гипергликемия (больше 10 ммоль/л), отсюда глюкозурия, гиперосмолярность плазмы, гиперкетонемия, последний симптом обусловливает метаболический ацидоз (снижение содержания бикарбонатов плазмы крови). Поэтому в почках — задержка Н⁺, что усугубляет ацидоз, возбуждает дыхательный центр, углубляется и урежается дыхание — дыхание Куссмауля, выводится СО₂, что уменьшает выраженность ацидоза, но при этом усиливается дефицит бикарбонатов. Классический признак при этом — запах ацетона изо рта. Кетоацидоз провоцируется пищей, богатой жирами, и тормозится в присутствии углеводов.

В основе диабетического лактацидоза лежит развитие высокой гиперлактацидемии (см. выше), чему способствуют тканевая гипоксия и нарушение кислотно-щелочного состояния.

Гиперосмолярная безкетонная кома чаще встречается у больных среднего и пожилого возраста. Для нее характерна высокая гипергликемия (более 55 ммоль/л), естественно, отсюда резкий подъем осмолярности плазмы крови, появление глюкозы в моче, что обусловливает осмотический диурез (потерю воды и электролитов). В отличие от первого осложнения у подобных больных не регистрируются гиперкетонемия и кетонурия.

Гипогликемическая кома развивается при хронической передозировки инсулина, пропуске или задержке приема пищи, при длительной физической нагрузке в сочетании с беременностью.

Среди хронических осложнений выделяют, в первую очередь, сосудистые (микрои макроангиопатии). Чаще поражаются сосудистая оболочка глаз, клубочки в нефроне, сосуды головного мозга, миокарда, периферических нервов, нижних конечностей (механизм см. выше). Свой вклад в развитие макроангиопатий вносит прогрессирование при СД атеросклеротического процесса (см. выше).

Диагностика СД

Гипергликемия. Натощак в капиллярной крови значения глюкозы 6,7 ммоль/л или выше.

В сомнительных случаях проводится тест на толерантность к глюкозе. Показанием для него служат: а) гликемия 5,6 — 6,7 ммоль/л натощак; б) отягощенная наследственность — СД у родителей; в) избыточная масса тела (ожирение II степени и выше); г) наличие заболеваний, сопряженных с альтерациями углеводного метаболизма: катаракта, фурункулез, упорный кожный зуд, хронический пиелонефрит и др.

Определение величины гликозилированного Hb (HBA_1c). В норме он не превышает 6% от общего количества, отражает состояние углеводного обмена на протяжении предшествующих 4^х недель.

Определение уровня гликозилированных белков плазмы, объединенных термином фруктозамин. В норме значение этого показателя колеблется в пределах 2,0 — 2,8 ммоль/л (за предшествующие 1 — 3 недели).

Определение содержания гликозилированного фибриногена. Этот параметр характеризует уровень гликемии за последние 3−4 дня.

Определение концентрации иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в крови, отражающих продукцию эндогенного инсулина, имеет значение при решении вопроса об инсулинотерапии при ИНЗД. Используется также определение этих величин при проведении пробы с пищевой нагрузкой. В норме уровень ИРИ 8,0−20,0 мкс/мл; С-пептида 0,5−3,0 нг/дл (радиоиммунным методом).