Фармакотерапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы

В результате изучения главы студент должен:

знать

• фармакотерапию воспалительных заболеваний женских половых органов;

уметь

• объяснять возможность применения противовоспалительных, рассасывающих препаратов, средств для коррекции дисбактериоза влагалища и др.;

владеть навыками

• назначения противомикробных препаратов при воспалительных заболеваниях женских половых органов.

К воспалительным заболеваниях женских половых органов относят вагинит (воспаление слизистой оболочки влагалища), вульвит (воспаление наружных половых органов), сальпингоофорит, или аднексит (воспаление придатков матки), эндометрит (воспаление слизистой оболочки матки).

Этиология. Инфекции (обычно смешанная микрофлора, стрептои стафилококки, эширихии, другие кишечные бактерии и гноеродная флора, вирусы, трихомонады, хламидии, грибы рода кандида), гельминтоз (острицы), аллергия, механические раздражения, попадание во влагалище инородных тел, интоксикации организма, острые вирусные или инфекционные заболевания, заболевания мочевыводящих путей, несоблюдение правил гигиены.

Предрасполагающие факторы — ослабление местных систем защиты (общие заболевания, гипофункция яичников, несоблюдение правил личной гигиены, механические и физические воздействия, регрессивные процессы в пожилом возрасте).

Патогенез. На фоне снижения иммунитета и неустойчивого гормонального фона нарушаются трофические процессы и развивается воспаление. Дисбактериоз влагалища — один из факторов патогенеза вульвовагинального кандидоза, бактериального вагиноза (рис. 11.1). В процесс вовлекаются, как правило, все половые органы, что необходимо учитывать при диагностике и терапии. Воспалительные заболевания могут вызывать нарушения менструального цикла, способствуют формированию бесплодия, осложняют течение беременности и создают угрозу развития сепсиса во время родов и инфицирования новорожденного. Патология, связанная с бактериальным вагинозом, представлена на рис. 11.2.

Рис. 11.1. Дисбактериоз влагилища — один из факторов патогенеза вульвовагинального кандидоза, бактериального вагиноза.

Рис. 11.2. Патология, связанная с бактериальным вагинозом:

РДС — респираторный дистресс-синдром; ВУИ — внутриутробные инфекции; ИППП — инфекции, передаваемые половым путем^[1]

Клиника. Боли различной локализации (в области наружных половых органов, нижней части живота и поясничной области), жжение и зуд, выделения из влагалища, общее недомогание, слабость, повышение температуры тела.

Вульвовагинит — воспаление влагалища и наружных половых органов, встречающееся обыкновенно в детском или пожилом возрасте.

Симптомы: зуд и обильные бели, жжение, боли в области наружных половых органов, усиливающиеся при ходьбе и мочеиспускании. Бели гноевидные, обильные, иногда с примесью крови и неприятным запахом — при наличии инородных тел. Вульва отечна и гиперемирована.

Кандидозный вульвовагинит — одна из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота его за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 30−45% в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища.

Причины появления вульвовагинита у беременных: изменения гормонального баланса во время беременности; накопление гликогена в эпителиальных клетках, иммуносупрессивное действие высокого уровня прогестерона в сыворотке крови.

Вагинит (кольпит) характеризуется при остром воспалении жалобами на жжение, зуд в области наружных половых органов, обильные серозногнойные бели. Объективно — гиперемия влагалища, обильные слизистогнойные бели.

В хронической фазе жалобы могут отсутствовать. При местном осмотре выявляют гиперемию и отечность слизистой оболочки наружных половых органов, влагалища, увеличение паховых лимфатических узлов. Диагноз основан на анамнезе, результатах гинекологического обследования, бактериологического исследования выделений из влагалища, мочеиспускательного канала, канала шейки матки, анализах крови и мочи. При подозрении на воспаление матки и придатков показано УЗИ.

Шейка матки — это структура, которая является переходным звеном между телом матки и влагалищем, внутри которой проходит цервикальный канал. Шейка матки выступает в просвет влагалища в виде полусферы. Эндоцервицит — воспаление слизистой оболочки шеечного канала матки.

Диагностика эндоцервицита основывается на осмотре шейки. Шейка увеличена, вокруг наружного отверстия канала шейки — гиперемированная кайма слизистой оболочки, слизисто-гнойные выделения. Возбудителями инфекции являются гонококки.

Эрозия шейки матки — видимый при гинекологическом обследовании дефект эпителия ярко-красного цвета, кровоточит при дотрагивании. Возникновению способствуют хронический эндоцервицит, разрывы шейки в родах и при абортах. Эрозия шейки матки — доброкачественный патологический процесс, приводящий к отторжению клеток покровного эпителия с шейки матки с образованием дефекта слизистой оболочки. Встречается часто, приблизительно у 66% женщин детородного возраста.

Пусковым механизмом в развитии эрозии шейки матки чаще всего является инфекция (стафилококки, стрептококки, кишечная палочка, энтерококк, а также возбудители, которые относят к разряду «скрытых инфекций», передающихся половым путем, — микоплазма, уреаилазма, гарднерелла, хламидии).

Инфицированию шейки и развитию эрозии способствуют различные микротравмы, разрывы шейки матки во время родов, травма шейки во время медицинского аборта, а также воспалительные заболевания влагалища и придатков матки. Местный воспалительный процесс слизистой оболочки сопровождается повышенной секрецией, т. е. образованием белей (выделений). Это приводит к дополнительному раздражению и нарушению нормальной структуры слизистой оболочки шейки матки. Эпителий исчезает, поверхность слизистой оболочки оголяется — возникает эрозия. Она легко кровоточит и воспринимает инфекцию. При этом повреждаются кровеносные сосуды, женщина может жаловаться даже на кровянистые выделения.

Эрозии шейки сопровождаются появлением выделений после полового акта. В этом случае необходимо обратиться к врачу. При осмотре гинеколога выявляется дефект слизистой шейки матки неправильной формы, Через 1−2 недели после возникновения истинная эрозия либо исчезает, либо переходит в псевдоэрозию шейки матки — дефект многослойного плоского эпителия. Эпителий влагалищной части шейки матки замещается цилиндрическим эпителием канала шейки матки.

Однослойный эпителий из канала шейки матки выходит на наружную часть шейки матки и попадает совершенно в другую среду обитания. Под воздействием кислой среды влагалища и бактерий клетки эпителия начинают активно разрастаться. Таким образом и происходит прогрессирование очага эрозии шейки матки.

Причины возникновения эрозии шейки матки: половые инфекции, дисбактериоз влагалища и воспалительные заболевания женской половой сферы, заболевания, передающиеся половым путем, — трихомониаз, хламидиоз, вирус простого герпеса и др.

Раннее начало половой жизни способствует возникновению эрозии. Слизистая оболочка женских половых органов окончательно созревает к 20−23 годам. Если в этот тонкий процесс вмешивается инфекция, псевдоэрозии не миновать.

Травмы шейки матки возникает в родах и при абортах. Возникновению эрозии способствуют проблемы в гормональном фоне. Снижение защитных функций усугубляет предрасположенность к эрозии.

При определении диагноза эрозии врач назначает бактериологическое исследование. Мазок на флору позволяет выявить патогенные стафилококки, гонококки, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, герпес, папилломавирус, гарднереллы, трихомонады, бледную спирохету.

Проводится бактериологический посев микрофлоры влагалища на дисбактериоз, цитологическое исследование. При необходимости — кольпоскопия с прицельной биопсией.

Оофорит — воспаление яичников, сочетающееся с воспалением труб (сальпингит).

Острое воспаление проявляется болями внизу живота, в поясничной области, повышением температуры, ознобом, симптомами раздражения брюшины. В хронической фазе беспокоят боли в животе, нарушения менструального цикла. Рецидивы заболевания возникают под влиянием переутомления, переохлаждения, интеркуррентной инфекции. Нередко формируется вторичное бесплодие.

Эндометрит — воспаление слизистой оболочки матки. Чаще связано с постабортпой инфекцией, может развиваться после менструаций, внутриматочных диагностических манипуляций. Характерны повышение температуры, общее недомогание, боли внизу живота, жидкие гнойно-кровянистые бели.

Лечение. Лечение зависит от локализации и стадии воспаления. Основные направления лечения: борьба с инфекцией, противовоспалительная терапия, иммунокоррекция, коррекция гормонального статуса.

Лечение вульвовагинита заключается в устранении причин, вызвавших его. Так, при вульвовагините, вызванном инфекционными заболеваниями, в первую очередь проводится лечение имеющейся инфекции. Метранидазол — препарат выбора при трихомониазе и бактериальном вагинозе (рис. 11.3).

Рис. 11.3. Метронидазол — препарат выбора при трихомониазе и бактериальном вагинозе.

Если причиной вульвовагинита является инородное тело, врач при осмотре удаляет его и делает промывание дезинфицирующими растворами. Также назначается симптоматическое лечение — промывание влагалища, ванночки, местные свечи или мази, препараты для восстановления микрофлоры.

Схема лечения кандидоза состоит в пероральном назначении препарата флуконазол (Микосист®) 150 мг двукратно. При рецидивирующем кандидозе схема лечения помимо микосиста (150 мг 2 раза в сутки) включает дополнительно локальную терапию вагинальными таблетками метронидазол + миконазол (Клиои-Д 100) 1 раз в сутки 6 дней.

Для лечения вульвовагинита применяются четыре группы антимикотических средств:

• 1) препараты полиенового ряда (нистатин, леворин, амфотерицин В, натамицин и др.);
• 2) препараты имидазолового ряда (кетоконозол, клотримазол, миконазол, бифоназол);
• 3) препараты триазолового ряда (флуконазол);
• 4) прочие (гризеофульвин, флуцитозин, деквалиния хлорид (Декамин), препараты йода (повидон-йод (Бетадин®) и др.)).

Натамицин (Пимафуцин®) относится к группе полиеновых антибиотиков, является противогрибковым антибиотиком широкого спектра действия. По данным различных авторов, эффективность лечения вагинального кандидоза (ВК) пимафуцином составляет 82−94%. С целью лечения ВК влагалищные свечи назначают по 1 свече на ночь в течение 6 дней. Учитывая тот факт, что в 40−60% рецидивы заболевания связаны с реинфекцией из желудочно-кишечного тракта, целесообразно наряду с местной терапией проводить лечение пимафуцином в форме кишечнорастворимых таблеток — по 1 таблетке 4 раза в сутки в течение 5 дней. Препарат можно применять во время беременности ввиду отсутствия его токсичности, что очень важно в тех случаях, когда вопрос о прерывании беременности окончательно не решен.

Нистатин — показания: лечение грибковых заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных чувствительными к препарату грибами: кандидоз слизистых оболочек ротовой полости, ЖКТ, кожи; генитальный и вагинальный кандидоз; вульвовагинит; кольпит; вагинальный экзоцервицит; влагалищный зуд, лейкорея, профилактика и лечение грибковых осложнений антибактериальной терапии. Способ применения и дозы: назначают внутрь взрослым по 250 тыс. ЕД 6−8 раз в сутки или по 500 тыс. ЕД 3−4 раза в сутки, суточная доза 1,5−3 млн ЕД, в тяжелых случаях 4−6 млн ЕД. Детям: в возрасте до 1 года назначают по 100 тыс.-125 тыс. ЕД, от 1 года до 3 лет — по 250 тыс. ЕД 3−4 раза в сутки, старше 3 лет — 1−1,5 млн ЕД в сутки в 4 приема. Продолжительность лечения составляет в среднем 14 дней. При необходимости курс повторяют через 2−3 недели. Мазь наносят тонким слоем на пораженную поверхность 2 раза в сутки ежедневно. Курс лечения — от нескольких дней до 2−4 недель.

Вагинальные таблетки применяют по 250 тыс.-500 тыс. ЕД (1 шт.) глубоко во влагалище, 2 раза в сутки утром и вечером. Лекарственные формы: таблетки, таблетки вагинальные, мазь, свечи ректальные, свечи вагинальные.

Неомицин + нистатин + полимиксин В (полижинакс) — показания к применению: вагинальные и цервиковагинальные инфекции, предоперационная профилактика инфекций при гинекологических вмешательствах, перед родами и абортом, при установке внутриматочной спирали, до и после диатермокоагуляцин шейки матки, перед внутриуретральными исследованиями (гистерографией, тубарными продуваниями). Способ применения и дозы: интравагинально по 1 шарику ежедневно на ночь в течение 12 дней — для лечения вульвовагинитов. В течение 6 дней — для профилактики инфекций перед оперативными вмешательствами на половых путях, абортом, родами и т. п. По 2 шарика в неделю в течение 2 месяцев — для профилактики вульвовагинитов во II-III триместрах беременности у женщин группы риска. На время менструации делается перерыв в применении препарата. В одной вагинальной капсуле содержится: неомицина сульфата 35 тыс. ME, полимиксина В сульфата 35 тыс. ME, нистатина 100 тыс. ME; гель диметилполисилоксана 2 г.

Тержинан — состав: тинидазол, неомицина сульфат, нистатин, преднизолон. Показания: лечение — бактериальный вагинит, трихомониаз влагалища, вагинит, вызванный грибами рода Candida, смешанный вагинит; профилактика — перед гинекологическими операциями, перед родами и абортом, до и после установки внутриматочных средств, до и после диатермокоагуляции шейки матки, перед гистерографией. Применение во время беременности только по назначению врача. Побочное действие: чувство жжения, зуд, раздражение, аллергические реакции.

Флуконазол — показания: профилактика кандидоза после трансплантации костного мозга, кандидозный стоматит и эзофагит, диссеминированный кандидоз, хронический генерализованный гранулематозный кандидоз, кандидозный вульвовагинит, дерматофитии, легочный и диссеминированный кокцидиоидоз, криптококкоз, криптококковый менингит, грибковые инфекции мочевых путей, грибковые перитонит, цистит, пневмония, грибковый сепсис. Флуконазол применяют вместо амфотсрицина В при почечной недостаточности, одновременном лечении нефротоксичными препаратами.

Дозы для лечения: 6−12 мг/кг 1 раз в сутки в течение 12 недель после исчезновения возбудителя из спинномозговой жидкости. Профилактика: 6 мг/кг 1 раз в сутки.

Профилактика кандидоза: 400 мг 1 раз в сутки. Кандидозный вульвовагинит: 150 мг однократно.

Кетоконазол (Ливарол®) — суппозитории вагинальные, противогрибковое средство. Оказывает фунгицидное и фунгостатическое действие в отношении дерматофитов. Показания: лечение острого и хронического рецидивирующего микоза влагалища, профилактика возникновения грибковых инфекций влагалища при пониженной резистентности организма. Противопоказания: повышенная чувствительность. При беременности применять с осторожностью.

Циклопирокс (Дафнеджин) — показания к применению: лечение и профилактика вульвовагинитов (сочетанного воспаления наружных женских половых органов и влагалища) и вагинитов (воспаления влагалища), в том числе рецидивирующего (повторяющегося) течения, вызванных чувствительными к препарату грибами, особенно дрожжеподобными грибами рода Candida. Лечение и профилактика заболеваний слизистых оболочек, вызванных чувствительными к препарату грибами, лечение онихомикозов (грибкового заболевания ногтей), профилактика грибковых инфекций (для пудры). Способ применения и дозы: препарат в виде крема или раствора наносят на пораженные участки кожи 2 раза в сутки. Продолжительность лечения в среднем составляет 2 недели, затем с целью профилактики рецидива (повторного появления признаков болезни) препарат применяют еще 1−2 недели. Режим дозирования для применения пудры устанавливают индивидуально.

Аммония глицирризинат (Эпиген интим) — действующее вещество: 0,1%-ная глицирризиновая кислота (активный компонент вытяжки из корня солодки). Показания к применению: лечение вирусных инфекций, вызванных вирусом простого герпеса I и II типов, в том числе вирусом Varicella Zoster (опоясывающий лишай), вирусом папилломы человека, ЦМВ в составе комплексной и комбинированной терапии. Предупреждение рецидивов вирусных инфекций: ВПГ I и II типов, HPV и ЦМВ. Профилактика и лечение остроконечных кондилом и вирус зависимых патологий шейки матки. Носительство HPV высокого онкогенного риска. Профилактика и лечение неспецифического кольпита, кандидозного вульвовагинита и бактериального вагиноза в составе комплексной и комбинированной терапии, в качестве профилактики вирусных инфекций, передаваемых половым путем, при состояниях, сопровождающихся снижением местного иммунитета. При явлениях дискомфорта в области половых органов, сопровождающегося зудом, жжением и сухостью, в том числе при гипоэстрогенных состояниях.

Бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний (Мирамистин®) — показания к применению: профилактика и лечение нагноений послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций, воспалительных заболеваний. Антисептический препарат, применяющийся для лечения ран, ожогов, воспалительных заболеваний половых путей, грибковых поражений кожи, лечения и профилактики заболеваний, передающихся половым путем.

Клотримазол — эффективное средство в противогрибковой терапии, применяется при грибковых поражениях кожи и слизистых оболочек, пиодермии, разноцветном лишае, эритразме, микозах, урогенитальном тризомониазе, кандидозном вульвите, вульвовагините, баланите, кандидозном стоматите, а также для профилактики поражения родовых путей перед родами. Действующее вещество на клеточном уровне воздействует на структуру грибков, разрушая их изнутри. Эффективно против размножающихся и растущих микроорганизмов дерматомицетов, дрожжеподобных, возбудителя разноцветного лишая.

Местная терапия эрозии шейки матки — тампоны с эмульсиями антибиотиков на рыбьем жире, облепиховом масле, дерматокоагуляция.

При трихомонадном вагините — метронидазол.

При молочнице — нистатин и другие противогрибковые препараты.

Местная терапия эффективна на фоне общего лечения. После туалета наружных половых органов (желательно с использованием водных извлечений из отдельных видов сырья) во влагалище вводят местные противомикробные препараты или тампон с водной вытяжкой из малокомпонентного сбора или отдельных растений па 15−30 мин в дневное время суток или на всю ночь. Со 2-го или 3-го дня лечения на ночь эффективны тампоны с масляной вытяжкой из растений, стимулирующих регенерацию тканей. Об эффективности терапии свидетельствуют результаты бактериологического исследования мазка из влагалища. Местно предпочтительно применение сочетания извлечений лекарственных растений, содержащих цинк и кремнийорганические кислоты (например, листья березы, коровяк, кукурузные рыльца, мелисса, медуница, репейничек аптечный, спорыш), а также разбавленные в 10−20 раз соки каланхоэ, моркови, свеклы.

При необходимости возможно местное применение биопрепаратов, предназначенных для лечения дисбактериоза кишечника, — лактобактерина, бактисубтила (внутривлагалищное введение тампонов с растворами 1 раз в 2−3 дня или ежедневно в течение 3 дней с перерывами в 2−3 дня).

Применяют извлечения из лекарственных растений, обладающих антигипоксическими свойствами и способностью стимулировать регенерацию тканей (ромашка аптечная, календула лекарственная, мелисса лекарственная, тимьян ползучий, чистец буквицецвстный).

Общая (резорбтивная) терапия при хронических воспалительных процессах — орально, острых воспалительных процессах — парентерально.

Применяют антибиотики широкого спектра действия.

Комбинации ?-лактамных антибиотиков с ингибиторами? -лактамаз играют важную роль в отношении многих групп бактерий, вызывающих инфекции у человека: стафилококков, Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Bacteroides и др. ?-Лактамные антибиотики нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий — снижают активность транспептидазы, которая способствует образованию пептидных мостиков, соединяющих цепи пептидогликана (рис. 11.4), а также снижают активность ферментов, которые ингибируют муреингидралазу. В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий, что проявляется бактерицидным эффектом. Ингибиторы ?-лактамаз и ингибиторозащищенные пенициллины вызывают необратимое ингибирование ?-лактамаз путем ацетилирования.

Рис. 11.4. Механизм действия пенициллинов на структуры клеточной стенки бактерий:

AM — N-ацетилмурамат; АГ — N-ацетилглюкозамин; ТП — транспептидаза; МГ — муреингидролаза; И — ингибитор муреингидролазы К ингибиторам ?-лактамаз относятся клавулановая кислота, выделенная из Streptomyces clavuligerus, а также сульфоны пенициллановой кислоты — сульбактам и тазобактам.

Цефалоспорины II поколения обладают более широким спектром действия и активностью в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с препаратами I поколения. Стабильны к ?-лактамазам, продуцируемым Moraxella catarrhalis, Н. influenzae, большинством энтеробактерий, включая индолположительные штаммы протея, уступают препаратам I поколения по влиянию на грамположительные кокки. В то же время к препаратам II поколения резистентны энтерококки и синегнойная палочка.

Цефтриаксон (Роцефин®, Лендацин®) — по спектру действия близок к цефотаксиму (высокая активность против грамотрицательных бактерий, включая госпитальные и множественно устойчивые штаммы, особенно эффективен против представительства семейства энтеробактерий). Практически не влияет на синегнойную палочку. Имеет среди цефалоспоринов самый длительный период полувыведения, что позволяет его вводить 1−2 раза в сутки. Не требует коррекции дозы при почечной недостаточности. Считается также препаратом выбора для лечения острой, неосложненной гонореи.

Цефоперазон + [сульбактам] (Бакперазон). Впервые синергизм цефоперазона и сульбактама был описан в 1980 г. Показано, что снижаются минимальные подавляющие концентрации по сравнению с цефоперазоном в отношении продуцирующих ?-лактамазу микроорганизмов — стафилококков, II. influenzae, М. catarrhalis, синегнойной палочки, клебсиелл, энтеробактерий. Препарат применяется для лечения тяжелых госпитальных инфекций дыхательных путей, хирургических и гинекологических инфекций, инфекций мочевыводящих путей, может назначаться больным с агранулоцитозом, имунодефицитом и сепсисом.

Цефиксим (Супракс®). Биодоступность составляет 40−50%. Преимуществом препарата является его стабильное действие на гемофильную и кишечные палочки независимо от того, вырабатывают они ?-лактамазы или нет. У взрослых имеет преимущества при лечении инфекций мочевыводящих путей, в том числе при беременности. Обладает длительным периодом полуэлиминации, назначается 1 раз в сутки, что удобно для больных. Суточная доза 400 мг вводится в 1−2 приема.

Аминогликозиды. Плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении. Могут подвергаться разрушению (модификации) ферментами, продуцируемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами. Наименее устойчив к разрушению гентамицин, наиболее — амикацин. Показания к применению: лечение сепсиса, интраабдоминальных инфекций, инфекций органов малого газа.

Учитывая полимикробную этиологию инфекции, аэробно-анаэробные ассоциации при различных формах перитонита, аминогликозиды сочетаются с ?-лактамными антибиотиками (с «антипсевдомонадными» пенициллинами и цефалоспоринами II1-IV поколений) и антианаэробными препаратами (метронидазол, линкосамиды).

Макролиды традиционно рассматриваются как антибиотики, активные в отношении грамположительных кокков — St. pyogenes, St. pneumoniae,

S. aureus (кроме метициллинрезистентных штаммов), возбудителей коклюша, дифтерии. Препараты также действуют на гемофильную палочку (кроме эритромицина и мидекамицина), листерии, II. pylori, моракселлы и внутриклеточные возбудители — легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии. Макролидам присущ постантибиотический эффект, т. е. персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после окончания контакта с антибактериальным препаратом. В его основе лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием которых является стойкая блокада процесса транслокации.

Помимо антибактериального, у препаратов отмечены иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты.

Азитромицин оказывает иммуномодулирующее длительное действие, которое выражается в подавлении ключевых факторов воспаления, что может иметь значение при лечении обострения хламидиоза. Применяется внутрь по 0,5 г в сутки в течение 3 дней или 0,5 г в первый день и по 0,25 г в последующие 4 дня.

При остром хламидийном уретрите и цервиците — 1,0 г однократно, при хронических — по схеме: 1 — 7 — 14 (цифры обозначают дни приема, в каждый из них принимается по 1,0 и азитромицина внутрь).

Тетрациклины традиционно считаются антибиотиками с широким спектром антимикробной активности. Активное использование их в течение 50 лет привело к появлению большого количества резистентных микроорганизмов. Большинство штаммов стрептококков, стафилококков, энтерококков стали резистентны к тетрациклинам. Препараты эффективно действуют на такие распространенные внутриклеточные патогенные микроорганизмы, как микоплазмы и хламидии.

Фторхинолоны отличаются широким антибактериальным спектром, оригинальным механизмом действия, бактерицидной активностью п хорошей фармакокинетикой. Эти позитивные свойства определяют высокую эффективность препаратов группы при лечении тяжелых форм инфекций различной локализации и делают их одними из наиболее современных и активных групп антибактериальных препаратов.

Препараты группы делятся по поколениям. К первому поколению относятся пефторированные хинолоны, собственно фторхинолоны составляют II и III поколения группы. Фторхинолоны подразделяются и по химическому строению на основе количества атомов фтора, включенных в их молекулу.

В случаях хронического воспаления дополнительно используют лекарственные растения с противомикробными, противовирусными, протистоцидными и фунгицидными свойствами. К ним относятся анис, девясил, лаванда, мята, пижма, ромашка аптечная, фиалка, чеснок, эвкалипт.

Комбинациями для обеспечения перекрытия спектра основных, в том числе устойчивых возбудителей, в первую очередь могут быть назначаемые перорально или парентерально либо ступенчато (парентерально, затем перорально):

• • амоксициллина клавулановая кислота (Аугментин®) + макролид (у беременных и кормящих грудью используется ровамицин);
• • амоксициллина + клавуланат (Аугментин®) + доксициклин:
• • офлоксацин + метронидазол.

Другие комбинации:

• • цефалоснорин III поколения + метронидазол;
• • аугментин + фторхинолон (избыточное перекрытие спектра).

В качестве резервных могут использоваться менее щадящие, парентеральные комбинации для госпитальной терапии:

• • клиндамицин + гентамицин + макролид;
• • цефалоснорин III поколения + метронидазол + доксициклин.

Противовоспалительная терапия. Применяют нестероидные противовоспалительные средства, В случаях хронического воспаления возможно дополнительно использовать извлечения из лекарственных растений.

Воспалительные заболевания женской половой сферы способствуют возникновению онкологических заболеваний. Эрозия шейки матки может способствовать возникновению рака шейки матки. Лечение эрозии шейки матки назначает врач. В настоящее время существует несколько методов терапии эрозии шейки матки. Выбор зависит от стадии выраженности эктопии, величины и структуры поражения. Цель такого лечения — удалить патологически измененную ткань. При наличии воспалительного процесса влагалища и шейки матки в первую очередь необходимо выявить возбудителя инфекции и провести курс антибактериальной терапии.

Для лечения псевдоэрозии применяют химические коагулянты, такие как солковагин и ваготил, в виде аппликаций на слизистую шейки матки. Затем следует курс, восстанавливающий слизистую (метилурациловая, солкосериловая мазь и т. д.).

Наиболее же предпочтительными и эффективными методами лечения эктопии являются физиохирургические.

Диатермокоагуляция (электрокоагуляция) — прижигание электрическим током. До и после диатермокоагуляции применяются свечи Гексикон® — антисептический препарат для местного применения. Свечи Гексикон® можно применять во время беременности и лактации, препарат не имеет таких противопоказаний.

Криодеструкция (криогенное воздействие) — шейка матки обрабатывается жидким азотом (сверхнизкая температура), поврежденный участок «вымораживается» до здоровой ткани. Метод безболезненный и не оставляет рубцов.

Лазерная коагуляция — проводится обработка лазером.

Разноволновая хирургия — применяются радиоволны.

Предрасполагающим фактором к развитию воспалительных заболеваний являются гормональные нарушения. Для гормональной коррекции в климактерическом периоде применяют препараты половых гормонов. Классификация препаратов половых гормонов, применяемых при климаксе, представлена в табл. 11.1.

Таблица 11.1

Классификация препаратов половых гормонов, применяемых при климаксе

Препараты на основе эстрогенов. Эстрогенной активностью обладает большое количество химических веществ. Помимо различных стероидных эстрогенов животного происхождения синтезировано большое число их аналогов. Главными эстрогенами являются эстрадиол, эстриол и эстрон. Лекарственные препараты для коррекции климактерических нарушений чаще всего содержат эстрадиол.

Механизм действия эстрогенов при климактерических расстройствах сложен. Считается, что из плазмы эстрадиол проникает в клетку-мишень путем диффузии и затем транспортируется в ядро, где связывается с эстрогенными рецепторами. В результате рецептор приобретает способность связываться с хроматином клеточного ядра и стимулировать образование специфической иРНК. Описанные далее эффекты могут быть прямым следствием индукции синтеза белка в клетке. Однако некоторые виды активности эстрогенов являются результатом паракринных эффектов, зависящих от факторов роста и цитокинов, высвобождаемых соседними клетками. Эстрогены дают ряд важных метаболических эффектов, которые важны в климактерическом периоде. Они частично отвечают за поддержание нормальной структуры кожи и кровеносных сосудов у женщин. Эти гормоны подавляют резорбцию костей, оказывая на них действие, антагонистическое эффекту паратиреоидного гормона, но не стимулируют образование костной ткани.

Эстрогены существенно влияют на процессы всасывания веществ в кишечнике, так как снижают его перистальтику. Они оказывают воздействие на продукцию и активность многих белков организма. Особенно важны метаболические изменения в печени, так как они могут приводить к изменению концентраций в крови таких белков, как транскортин (кортикостероидсвязывающий глобулин или КСГ), тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ); половые гормоны связывающий глобулин (ПГСГ), трансферрин, субстрат ренина и фибриноген.

Эстрогены повышают свертываемость крови. Установлены многочисленные изменения факторов свертываемости при эстрогенной терапии, включая повышение содержания в плазме факторов II, VII, IX и X и снижение содержания антитромбина III частично в результате печеночных эффектов. Описано также увеличение уровня плазминогена и угнетение адтезии тромбоцитов.

Рассмотрим особенности фармакокинетики эстрогенов. При попадании в циркуляцию эстрадиол прочно связывается с ?-2-глобулином (глобулином, связывающим половые гормоны — ПГСГ) и с меньшей аффинностью — с альбумином. Связанный эстроген относительно плохо диффундирует в клетку, поэтому физиологически активной является только свободная фракция гормона. В печени и других тканях эстрадиол превращается в эстрон и эстриол. Они имеют низкую аффинность к эстрогенным рецепторам. В печени образуются конъюгированные метаболиты, которые слабо растворимы в липидах и плохо проникают через клеточную мембрану. Они экскретируется в желчь. Однако конъюгаты могут гидролизоваться в кишечнике с образованием активных реабсорбируемых соединений.

При пероральном приеме в результате энтеропеченочной циркуляции наблюдается значительное преобладание печеночных эффектов над периферическими. Печеночные эффекты ответственны за некоторые нежелательные воздействия, например активацию синтеза факторов свертывания крови и субстрата ренина — ангиотензиногена плазмы.

Хотя эстрогены вызывают одинаковые гормональные эффекты, степень их выраженности зависит от действующего вещества, лекарственной формы конкретного препарата и пути его введения в организм. Эстрадиол является наиболее активным эндогенным эстрогеном и имеет наиболее высокий аффинитет к эстрогенным рецепторам. Его метаболиты эстрон и эстриол оказывают слабое действие на матку. Обнаружено, что другой важный метаболит эстрадиола, 2-гидроксиэстрон (катехолэстроген), выполняет в головном мозге функции нейромедиатора. Вследствие этого препараты, содержащие эстрон и эстрадиол, дают больше центральных эффектов, чем синтетические эстрогены, метаболизируемые другим путем.

Пероральный путь введения приводит к усилению концентрирования гормона в печени, что повышает синтез ряда связывающих белков. Женщинам после наступления менопаузы необходимы периферические эффекты эстрогенов, а «печеночные» эффекты необходимо минимизировать. Это достигается при использовании вагинального, трансдермального или инъекционного путей введения. Назначение 50−100 мкг эстрадиола трансдермально оказывает на концентрацию гонадотропина, эндометрий и эпителий влагалища такой же эффект, что и введение внутрь 0,625−1,25 мг конъюгированных эстрогенов. Препараты в виде гелей для местного применения (дивигель, эстрожель), свечи овестин, трансдермальная система климара предпочтительнее в этом отношении, чем пероральные препараты дивнна, климен, климонорм, премарин, примелла, фемостон и др. Трансдермальные препараты не повышают существенно концентрацию ренина, КСГ и ПГСГ и не вызывают характерных для эстрогенов изменений липидного состава крови.

Оптимальное лечение постменопаузных больных требует тщательной оценки как всех симптомов, так и возраста и риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, рака молочной железы и эндометрия. Принимая во внимание действие половых гормонов на каждое из этих расстройств, необходимо определить цели терапии и оценить ее риск, а также обсудить эти проблемы с пациентом.

Приливы, потливость, бессонница и атрофический вагинит обычно облегчаются приемом эстрогенов, и многие больные испытывают улучшение самочувствия, реже удается справиться с депрессией и другими психопатологическими нарушениями.

Эстрогены должны использоваться в минимальных эффективных дозах. Женщинам, которым гистерэктомия не проводилась, назначение эстрогенов наиболее целесообразно в первые 21−25 дней каждого месяца. Рекомендуемые дозы составляют 0,3−1,25 мг в сутки конъюгированных эстрогенов или 0,01−0,02 мг в сутки этинилэстрадиола. Показано, что средние дозы в данном диапазоне наиболее эффективны для предотвращения снижения плотности костей, встречающегося в периоде менопаузы. С этой точки зрения, для получения максимального эффекта необходимо начать терапию как можно раньше после наступления менопаузы. И этим больным, и не получающим эстроген пациентам будет полезно добавление кальция, восполняющее суточную потребность, которая составляет 1500 мг.

Пациентки с низким риском возникновения остеопороза, у которых проявляется только легкий атрофический вагинит, могут получать терапию местными средствами. Вагинальный путь введения используют и при лечении нарушений функции мочевыводящих путей. Местно препараты необходимо назначать циклами. Важно понимать, что хотя при местном применении эстрогены минуют печень (что снижает некоторые нежелательные печеночные эффекты), они почти полностью всасываются и попадают в кровь.

При терапевтическом использовании эстрогенов описаны побочные эффекты различной степени тяжести. Эстрогенная терапия является частой причиной постменопаузных кровотечений. К сожалению, в этот период жизни вагинальные кровотечения могут быть вызваны и карциномой эндометрия. Чтобы избежать ошибки в оценке состояния больной, необходимо назначение как можно меньшего количества эстрогенов. Терапия должна проводиться циклически, поскольку в этом случае кровотечения наиболее вероятны только во время отмены. Гиперплазию эндометрия можно предотвратить приемом совместно с эстрогенами прогестиновых препаратов во время каждого цикла.

Довольно часто отмечаются тошнота и нагрубание молочных желез, чего можно избежать, максимально снижая дозу. Возможна также гиперпигментация кожи. Эстрогеновая терапия может привести к повышению частоты мигренозных болей, гипертензии, холестазу и заболеваниям желчного пузыря.

Связь эстрогеновой терапии с раком остается предметом активного исследования. Хотя не обнаружено влияния кратковременной терапии на частоту возникновения рака молочной железы, в результате длительного приема эстрогенов возможно небольшое повышение риска развития этого типа опухолей. Во многих исследованиях выявлено, что у больных, получающих эстрогены, повышается риск возникновения карциномы эндометрия. Степень риска изменяется в зависимости от длительности терапии и дозы. Так, риск в 15 раз выше у больных, принимающих высокие дозы эстрогена в течение 5 лет и более, тогда как у больных, получающих в течение непродолжительного периода низкие дозы, риск повышается только в 2−4 раза. Назначение прогестиновых препаратов совместно с эстрогенами предотвращает гиперплазию эндометрия и значительно снижает риск возникновения рака. Если эстроген вводится первые 25 дней месяца и в течение последних 10−14 дней добавляется прогестин медроксипрогестерон (10 мг в сутки), риск возникновения рака снижается в 2 раза по сравнению с теми случаями, когда женщина не получает заместительной гормональной терапии. При такой схеме лечения у некоторых женщин возможно рецидивирование болезненных симптомов во время перерыва во введении эстрогенов. Таким больным эстрогены можно вводить постоянно. Если прогестин вызывает седацию или другие нежелательные эффекты, его дозу снижают до 2,5−5 мг в последние 10 дней цикла, что, однако, несколько повышает риск возникновения гиперплазии эндометрия. Эта схема лечения обычно сопровождается кровотечениями в конце каждого цикла.

Некоторые женщины жалуются на мигренозные боли в течение последних нескольких дней каждого цикла. Постоянное назначение эстрогенов часто избавляет от таких головных болей. Если у женщин, получающих такое лечение, возникают циклические кровотечения, необходимо рассмотреть вопрос о проведении постоянной терапии. Безопасность гормональной терапии менопаузного периода возрастает при учете противопоказаний к использованию эстрогенов. Их нельзя назначать больным с эстрогенозависимыми новообразованиями (например, при карциноме эндометрия или молочной желез), а также при высоким риске их развития. Эстрогенотерапии необходимо избегать при генитальных кровотечениях нс установленной природы, заболеваниях печени или тромбоэмболических нарушениях в анамнезе.

Если эстрогеновая заместительная терапия противопоказана, например при наличии эстрогенчувствительных опухолей, вазомоторные симптомы могут быть устранены назначением прогсстинов.

Прогестерон представляет собой основной прогестин у человека. Кроме того, что он оказывает важное гормональное действие, является предшественником эстрогенов, андрогенов и адренокортикостероидов. Он синтезируется корой надпочечников, семенниками и яичниками из циркулирующего в крови холестерина. Здоровые мужчины секретируют I -5 мг прогестерона в сутки, что создает концентрацию в плазме 0,03 мкг в сутки. У женщин прогестерон образуется желтым телом яичников. Во время фолликулярной фазы цикла, когда секреция прогестерона составляет только несколько миллиграммов в день, его уровень лишь немного выше. Во время лютеиновой фазы содержание гормона в плазме повышается с 0,5 мкг в сутки до более чем 2 мкг в сутки. Большое количество этого гормона синтезируется и высвобождается плацентой во время беременности.

Синтезировано большое количество прогестиновых соединений. Некоторые из них активны при приеме внутрь. Это неоднородная группа веществ, каждое из которых отличается от прогестерона в том или ином отношении. В целом 21-углеродные соединения гидроксипрогестерон, медроксипрогестероп, мегэстрол и диметистерон наиболее близки к прогестерону и фармакологически, и химически. Новая группа синтетических нрогестинов (препараты III поколения) применяются в основном в качестве компонентов оральных контрацептивов. Это 19-нор, 13-этилстероидные соединения — гестоден, иоргестимат и дезогестрел. Установлено, что они обладают меньшей андрогенной активностью, чем ирогестины первых поколений.

Механизм фармакологической коррекции климактерических расстройств прогестинами сложен. Они проникают в клетку и присоединяются к прогестероновым рецепторам, распределенным в ядре и цитоплазме. Комплекс лиганд-рецептор связывается с эффекторным элементом, активируя транскрипцию генов. Эффекторный элемент для прогестерона подобен кортикоидному эффекторному элементу; специфичность ответа зависит от того, какой рецептор имеется в данной клетке, а также от других характерных для нее факторов транскрипции.

Прогестерон оказывает слабое действие на метаболизм белков. Он стимулирует активность липопротеидлипазы и, по-видимому, способствует депонированию жиров. Более выражено действие гормона на метаболизм углеводов. Прогестерон увеличивает базальный уровень инсулина и инсулиновый ответ на колебания содержания глюкозы у больных. Обычно не обнаруживается выраженных изменений толерантности к углеводам.

Прогестерон способствует депонированию глюкозы в печени, возможно, за счет активации действия инсулина, а также усиливает кетогенез. Он может конкурировать с альдостероном в почечных канальцах, вызывая снижение реабсорбции Na+. Это приводит к повышению секреции альдостерона корой надпочечников. У людей прогестерон повышает температуру тела. Механизм этого эффекта неизвестен, однако предполагается изменение активности терморегуляторных центров гипоталамуса. Прогестерон влияет на деятельность дыхательного центра и оказывает бронхолитический эффект. Активизируется респираторный ответ на СO2 (синтетические прогестины, содержащие этииильиую группу, не дают респираторных эффектов). Это приводит к заметному снижению давления СO2 в артериях и альвеолах во время беременности и в лютеиновую фазу менструального цикла. Прогестерон и родственные ему стероиды оказывает также центральное угнетающее и гипнотическое действие.

Прогестерон отвечает за развитие альвеол и долек секреторного аппарата молочных желез, за созревание и изменения секреции эндометрия, которые происходят в процессе овуляции.

Выраженность гестагенного эффекта определяется степенью сродства к препарату рецептора прогестерона. Степень сродства различных прогестинов к рецепторам прогестерона в матке представлена в табл. 11.2. Собственная эстрогенная активность имеется у норэтистерона, линестренола и тиболона и связана с тем, что при прохождении через печень они частично метаболизируют в эстрогены (не более 5−10%). Антиэстрогенная активность — способность ослаблять или блокировать периферические эффекты эстрогенов. В результате изменения в тканях и метаболизме носят смешанный, промежуточный характер. Андрогенный эффект присущ 19-норстероидам I-III поколений, а также медроксипрогестерону. Этот эффект максимален у норэтистерона, линестренола, выражен у левоноргестрела и слабо проявляется у СП III поколения.

Таблица 11.2

Степень сродства различных прогестинов к рецепторам прогестерона в матке^[2]

Особенности фармакокинетики. Прогестерон быстро абсорбируется при любом пути введения. Период его полувыведения из плазмы составляет приблизительно 5 мин, при этом небольшое количество гормона временно депонируется в жирах организма. Он практически полностью метаболизирует во время первого прохождения через печень и по этой причине практически не дает эффекта при назначении внутрь.

Прогестерон превращается в прегнандиол и конъюгирует с глюкуроновой кислотой. В виде глюкуронида прегнандиола он экскретируется в мочу. Количество прегнандиола в моче используется как показатель секреции прогестерона. Этот метод весьма полезен, несмотря на то, что доля прогестерона, превращающегося в это соединение, варьирует день ото дня у одного и того же больного и вариабельна у разных индивидуумов. Помимо прогестерона у человека обнаружены 20-аи 20-?-гидроксипрогестерон. Эти соединения обладают примерно ¼ от активности прогестерона. Об их физиологическом значении известно мало. Большинство из этих веществ быстро метаболизируется до неактивных продуктов, которые экскретируются в основном с мочой.

Альтернативой комплексным эстраген-прогестиновым препаратам является коррекция эндокринных расстройств постменопаузного периода препаратами цимицифуги даурской корневищ с корнями экстракт (цимицифуги экстракт сухой) и цимицифуги кистевидной корневищ экстракт (климадинон). Препараты цимицифуги обладают эстрагеноподобны. м эффектом, проявляют седативные свойства, оказывают терапевтическое воздействие на вегетативную нервную систему. Применение препаратов способствует ослаблению или полному исчезновению симптомов недомогания в климактерическом периоде.

Коррекция эднокринных нарушений является хорошим фоном профилактики и лечения воспалительных заболеваний женской половой сферы в менопаузе.

• [1] URL: infomcdik.info/med/g75071007.htm.
• [2] Kuhl Н. Pharmacology of Progestogens // J. Reproduktionsmed Endokrinol. 2011. Vol. 8 (Sonderheft 1). P. 157−177.