Модель гуморального регулирования уровня глюкозы в тканях организма

Глюкоза — основа энергетики организма, непрерывно циркулирующая в крови. Сахарный диабет — болезнь обмена веществ, при которой систематически повышается содержание глюкозы в крови. Причина этой болезни — нарушение регуляции сахарного гомеостаза, который может служить примером построения моделей систем регулирования высших организмов.

На рис. 9.7, а приведена весьма упрощенная схема регуляции содержания глюкозы в крови человека. В соответствии с этой схемой поджелудочная железа 1, печень 2, ткани 3, и центральная нервная система 5 находятся в потоке крови 4, через который осуществляется гуморальная регуляция между различными органами. Это основные функционально значимые подсистемы, участвующие в регуляции содержания глюкозы.

Приведенная схема отражает одну из специфических особенностей взаимосвязи реакционных цепей в организме — пространственное разделение взаимодействующих компонентов. Большинство химических превращений в организме, а также активный транспорт через клеточные мембраны проходят с помощью ферментов и молекул белка Е. В схеме на рис. 9.7, а учтены только два гормона, синтезируемые в поджелудочной железе, — инсулин In и глюкагон G1.

Модель гуморальной регуляции содержания глюкозы в крови (рис. 9.7,6) включает в себя следующие семь основных стадий.

1. Выработка инсулина In) и глюкагона Gli поджелудочной железой. В реакции участвуют ферменты Е" и Ер аи р-клеток поджелудочной железы:

где Pr — профермент, который, соединяясь с ферментами Е_а и Ер, образует фермент-субстратные комплексы, выделяющие глюкагон G1.

Рис. 9.7. Схема гуморальной регуляции содержания глюкозы в крови человека (а) и структурно-кинетический граф (б):

• 1 - поджелудочная железа; 2 — печень; 3 — ткань; 4 — кровь; 5 — центральная нервная система
• 2. Выработка инсулина в печени стимулируется глюкозой. Реакции связывания глюкозы протекают следующим образом:

где 1п4 — инсулин, поступающий в кровь; (Е_аСН)_деп — депонированный гликоген.

3. Выработка в печени животного крахмала гликогена (СН)" (п — степень полимеризации) и связывающего фермента гликогенфосфорилаза Е/,. Реакции связывания глюкагона Gl₂ и инсулина 1п₂

в печени (глюкагон Gb и инсулин 1п₂ действуют как аллостерические эффекторы) приведены ниже:

4. Расщепление гликогена протекает в две стадии:

Если содержание (концентрация) глюкозы оказывается слишком большим, то процесс может пойти и в обратном направлении.

• 5. Поступление глюкозы из печени в кровь.
• 6. Всасывание глюкозы из крови в ткани с помощью инсулина. Этот процесс описывается реакциями

где Е, — фермент клеточных мембран; CH_fc, СН₍ — глюкоза, содержащаяся в крови и тканях.

7. Распад инсулина и глюкагона в ткани (питание клеток):

где Х4, Y₄ — продукты дезактивации гормонов.

Роль инсулина и глюкагона в жизнедеятельности организма хорошо изучена. Инсулин активирует фермент Е, (реакция (9.7)) и ускоряет переход глюкозы (реакция (9.8)) в ткани мышц и жировую ткань. Вследствие такой активации содержание глюкозы в крови быстро падает. Глюкагон активирует фермент E_h (реакция (9.7)) и ускоряет деполимеризацию гликогена в печени и мышцах с отщеплением глюкозы (реакция (9.6)). В результате содержание глюкозы в крови возрастает.

Увеличение содержания глюкозы в крови — стимул для клеток поджелудочной железы к повышению активности фермента Ер, что приводит к активации секреции инсулина (реакция (9.5)). Уменьшение содержания глюкозы в крови вызывает активацию фермента Е" в а-клетках этой железы (реакция (9.4)) и увеличение секреции глюкагона.

В принципе схему регуляции содержания глюкозы в крови нетрудно описать с помощью системы кинетических уравнений. Однако даже приближенно приведенная выше схема включает в себя 14 обратимых по направлению и связанных между собой процессов. Для точного описания динамики этой реакционной сети необходимо знать 28 констант скорости, большая часть значений которых неизвестна или известна лишь приближенно. Поэтому точные решения системы кинетических уравнений, которые могут быть получены численными методами, дают количественную информацию лишь о принципиально возможных траекториях системы.

В связи со сказанным большую роль приобретают методы упрощения многомерных систем уравнений и методы качественной теории дифференциальных уравнений. Эти методы позволяют установить общие черты поведения биосистемы — фазовый портрет в пространстве концентраций или масс компонентов, взаимодействующих между собой, без решения многомерной системы уравнений.

Методы качественной теории позволяют сделать вывод, что автоколебательный характер релаксации биохимических систем к исходному состоянию после импульсного возмущения связан с наличием по крайней мере одного автокаталитического звена в реакционной цепи. Такие реакции имеются в рассмотренной схеме реакций регуляции содержания глюкозы в крови.

Например, увеличение содержания глюкозы в соотвсгствии с реакцией (9.6) повышает содержание инсулина в крови и, как следствие, абсорбцию глюкозы тканями мышц (реакция (9.7)).

Были проведены исследования, в ходе которых у здоровых и больных диабетом людей по утрам брали пробы на «сахар». При этом пациенты принимали определенное количество глюкозы (25… 100 г), затем периодически устанавливалось содержание глюкозы в крови.

Исследования показали, что у здоровых людей наблюдается колебательный процесс авторегуляции содержания глюкозы самим организмом. Полученные зависимости (рис. 9.8) свидетельствуют о том, что содержание глюкозы у здоровых людей постепенно снижается до нормального уровня — порядка 1 г/л.

При наличии патологии происходит медленный рост концентрации глюкозы в крови и еще более медленное ее снижение.

Рис. 9.8. Зависимость содержания глюкозы в крови от времени у больных диабетом (У) и здоровых (2) людей.

Кривая, соответствующая патологии (см. рис. 9.8), наглядно демонстрирует нарушение гуморальной авторегуляции тканевого гликолиза, т. е. поджелудочная железа не вырабатывает достаточного количества инсулина. В результате происходит рост концентрации глюкозы в крови. В этом состоянии подсистемам организма необходима помощь в осуществлении нормальных функций. Такого рода внешнее регулирование функций подсистем организма может быть осуществлено путем введения лекарственных средств, в частности инсулина.

Приведенные на рис. 9.8 зависимости представляют собой типичный пример автоколебательного характера уменьшения содержания глюкозы в крови человека после перорального введения различных доз инсулина.

Помимо автоколебаний следует отметить и другие особенности регулирования содержание глюкозы. Во-первых, максимальное содержание глюкозы в крови возрастает непропорционально дозе инсулина: дозы отличаются в 4 раза, а максимальное содержание глюкозы — лишь в 1,5 раза. Эти максимальные значения в несколько раз ниже предельно возможных при дозах 25 и 100 г. Время достижения максимального содержания глюкозы при меньшей дозе инсулина заметно меньше, чем при большой дозе. Кроме того, наблюдается «проскакивание» исходного содержания глюкозы в крови к концу периода релаксации до стационарного значения.

Перечисленные особенности адаптационного авторегулирования в той или иной мере проявляются и для других биогенных веществ, вводимых в организм. С одной стороны, эти особенности связаны с характером всасывания или введения в кровь, с другой — с характером реакционной цепи превращений. Практическое отсутствие лаг-периода указывает на быстрое включение компенсационного механизма адаптации внутренней среды.