Молекулярные (серологические) маркеры конституции

Примерно до середины XX в. ученые ограничивались заключением «общей предрасположенности» определенных типов конституции к тем или иным заболеваниям. По мере развития молекулярной генетики, иммунологии появилась возможность конкретизировать механизмы данной предрасположенного сти. Сейчас благодаря серологическим маркерам значительно расширилось наше представление о молекулярных основах конституции; наиболее известные из них — эритроцитарные агглютиногены, гаплотип главного комплекса гистосовместимости (ГКГС, HLA), белковые маркеры лейкоцитов и ряд других.

Маркеры группы крови системы АВО.

После открытия групп крови К. Ландштейнером начал накапливаться фактический материал о взаимосвязи ряда заболеваний с носительством различных эритроцитарных агглютиногенов. Известно, что у людей с первой группой крови (0) чаще встречается язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, вегетососудистые дистонии. Для индивидов со второй группой — А (II) характерна предрасположенность к гиперхолестеринемии, атеросклерозу, инфаркту миокарда. При группе крови, А (II) по сравнению с группой О (I) чаще наблюдается рак желудка. Чума тяжелее протекает у людей с В (III) группой.

Различия в формировании неодинаковой предрасположенности по группам крови объясняется следующими гипотезами:

• — присутствие тех или иных агглютиногенов в качестве физиологических аутоантигенов не дает возможности иммунной системе организма развивать максимальную активность против некоторых экзогенных факторов. Отсюда люди с О (I) группой крови находятся в более выгодном положении (с точки зрения иммунитета), так как не имеют эритроцитарных агглютиногенов. У них более выражена устойчивость к инфекционным и опухолевым заболеваниям;
• — с точки зрения другой гипотезы у носителей О (I) группы ниже функциональные возможности гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы (ГГНС) по сравнению с людьми других групп крови. В связи с этим отмечается снижение продукции некоторых стероидных гормонов и просматривается тенденция к более низкому содержанию холестерина в плазме крови. Снижение потенциала ГГНС уменьшает стрессоустойчивость, что благоприятствует развитию «болезней адаптации» (первичной артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других).

Маркеры системы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). ГКГС (HLA) — основа антигенной индивидуальности человека, его иммунологической реактивности. Белки (антигены) данного комплекса кодируются генами, расположенными на коротком плече шестой хромосомы (рис. 6.1). Они представлены мембранными гликопротеидами и участвуют в маркировке собственных клеток, распознавании «своего» во время иммунологических межклеточных взаимоотношений.

Выявлено два класса белков ГКГС:

• — белки I класса представлены на всех ядерных клетках организма и их антигенные свойства распознаются CD8 + лимфоцитами (Т-супрессорами). Это важнейшие трансплантационные антигены и кодируются локусами А, В и С ГКГС;
• — белки II класса в норме представлены только на поверхности антигенпредставляющих клеток (макрофаги), распознаются CD4 + лимфоцитами (Т-хелперами). Они играют важную роль в кооперативном взаимодействии клеток в процессе гуморального иммунного ответа, определяют его силу и кодируются локусами DP, DQ и DR ГКГС.

Белки (антигены) как I класса, так Н-го, подвержены множественному аллелизму. Антигены ГКГС каждого локуса кодируются серией аллельных генов и наследуются от отца и матери по принципу кодоминирования, т. е. индивид не может иметь более двух антигенов в одном локусе. Каждый локус содержит неодинаковое количество аллельных антигенов: локус, А насчитывает 20 аллельных антигенов, локус В — 40, локус С — 8 и т. п.

Согласно множественному аллелизму, белки I и II классов у отдельно взятого человека отличаются строго определенным, наследственно детерминированным набором антигенов гистосовместимости. Обозначается это следующим образом (номенклатура ВОЗ, 1980); после написания символов — ГКГС (HLA) через дефис идет название каждого локуса и порядковый номер аллельного белка (антигена). Например, ГКГС — А 1,18; В 5, 9; С 2, 3 и т. д.

Антигены, являясь естественным компонентом мембран клеток, имеют определенный цикл обновления. Для ГКГС — А и В он составляет шесть часов. В силу этого они обнаруживаются не только на клеточных мембранах, но и в плазме крови и в других жидкостях организма. Поэтому типирование антигенов гистосовместимости (определение гаплотипа человека) можно устанавливать серологическими методами, отсюда еще одно название данных антигенов — серологические маркеры конституции.

Интенсивность, длительность иммунного ответа зависит от того, с какими ГКГС-белками взаимодействуют экзогенные и эндогенные антигены. То есть антигены гистосовместимости непосредственно за счет особенностей своей структуры в состоянии изменять иммунный ответ. В связи с этим носители разных гаплотипов ГКГС могут проявлять в достаточно высокой степени неодинаковую подверженность различным аутоиммунным, аллергическим, инфекционным и опухолевым заболеваниям.

Получен обширный клинический материал о связи определенных аллельных вариантов генов ГКГС I и II классов с рядом заболеваний. Так, у носителей генов ГКГС В-27 (встречается у 9% популяции людей) предрасположенность к развитию болезни Бехтерева (анкилозирующий спондилит) достигает 96%. Причину данного заболевания связывают с Klebsiel enterobactes и Irsinia.

Рис. 6.1. Гены человеческого ГКГС-комплекса (б-я хромосома)