Нуклеофильные реакции карбонильной группы карбоновых кислот

Карбонильная группа карбоновых кислот, как и в случае альдегидов и кетонов, способна взаимодействовать с нуклеофильными реагентами. Однако активность карбоновых кислот в таких реакциях значительно ниже, чем альдегидов и кетонов. Это объясняется по меньшей мере двумя причинами:

1. Гидроксигруппа за счет своего +М-эффекта заметно уменьшает положительный заряд на карбонильном атоме углерода:

Группа ОН, кроме того, обладает противоположно действующимIэффектом, но +М-эффект этой группы намного сильнее, так что в итоге проявляется заметный донорный эффект, понижающий карбонильную активность (стр. 11).

2. Нуклеофилы одновременно являются основаниями; если основность реагента достаточна (а это может быть и основание средней силы), то реагент не атакует карбонильный атом углерода, а просто отрывает протон от группы ОН и образует соль; так, в частности, реагируют аммиак и амины, гидроксиламин, гидразин, цианид-анион и др.:

Карбонильная активность в солях карбоновых кислот намного меньше, чем в самих карбоновых кислотах; она почти не проявляется. Причина в том, что анионный фрагментО проявляет сильнейший +М-, а также и значительный +1-эффекты. Поэтому после образования солей нуклеофильные реагенты в большинстве случаев не реагируют с ними; исключением являются очень сильные нуклеофилы — литийи магнийорганические соединения и алюмогидрид лития (см. ниже) [имеется в виду, конечно, избыток нуклеофильного реагента; его эквивалент, пошедший на образование соли, теряет свои нуклеофильные свойства]. Лишь нуклеофилы, проявляющие слабые основные свойства (например, спирты) не образуют солей; однако они являются также и слабыми нуклеофилами, поэтому без специальной активации они не способны присоединяться по карбонильной группе.

Нуклеофильные реакции карбонильной группы карбоновых кислот достаточно эффективно протекают либо при активации реагирующих партнеров (чаще — карбоновой кислоты), либо при высокой температуре, либо с очень сильными нуклеофилами (без активации и в достаточно мягких условиях).

После присоединения нуклеофильного реагента следует отщепление гидроксильной группы, и конечным итогом реакции оказывается нуклеофильное замещение группы ОН на фрагмент нуклеофильного реагента по схеме «присоединение — отщепление»:

Отщепление происходит потому, что промежуточный продукт присоединения (584) малоустойчив из-за нахождения двух или даже трех электроотрицательных групп у одного атома углерода (три группы в том случае, если группа Y электроотрицательна). Приведенная схема является чисто формальной; конкретные механизмы могут заметно отличаться.

Наибольшее число реакций подобного типа приводит к образованию производных карбоновых кислот', сложных эфиров (Y=OR'), амидов (Y= NH₂, NHR, NR₂), галогенангидридов (Y=Hal), ангидридов (Y=OCOR) и других производных. При взаимодействии с металлорганическими соединениями могут также образовываться кетоны (Y= R¹) и продукты их дальнейших превращений. Гидридное восстановление кислот дает первичные спирты.

1. Образование сложных эфиров. Наиболее распространенный вариант образования сложных эфиров из карбоновых кислот — взаимодействие карбоновых кислот со спиртами; в большинстве случаев для этого требуется катализ сильными минеральными кислотами (НС1, H₂SC>4, /7-толуолсульфокислота). Реакция называется этерификацией'.

Если в качестве субстрата рассматривать спирт, то она представляет собой ацилирование спирта карбоновой кислотой (ацилирование спиртов в общем виде представлено в разделе «Спирты»).

Кислотный катализ направлен на активацию либо кислоты (чаще), либо спирта (реже). Известны три механизма взаимодействия карбоновых кислот со спиртами при кислотном катализе.

Первый, самый распространенный механизм, можно представить следующим образом:

На первой стадии происходит активация карбонильной группы путем ее О-протонирования с образованием интермедиата, который удобно представить резонансной структурой (585); эта стадия является быстрой. Далее следует скоростьопределяющая (лимитирующая) стадия — собственно нуклеофильная атака молекулы спирта на активированную карбонильную группу (как при образовании полуацеталей, стр. 11). Затем происходит миграция протона в интермедиате (586) от алкоксик гидроксигруппе, после чего от образовавшегося интермедиата (587) отщепляется вода («хорошая» уходящая группа). Образовавшийся при этом интермедиат (588) — О-протонированный сложный эфир; на заключительной стадии происходит депротонирование и образуется конечный продукт — сложный эфир.

Все стадии данного превращения обратимы (реакция микроскопически обратима); поэтому в присутствии водных растворов кислот сложные эфиры гидролизуются с образованием исходных кислот и спиртов по тому же механизму, проходящему в обратном направлении (кислотный гидролиз сложных эфиров). Обратимость реакции этерификации по данному механизму выражена весьма заметно, поэтому для того, чтобы сдвинуть равновесие в сторону образования сложного эфира, необходимо удалять образующуюся воду.

Лимитирующая стадия данного механизма бимолекулярна, т. е. и сама реакция является бимолекулярной. Представленный здесь механизм является частным случаем механизмов, обозначаемых как А_Лс2, т. е. механизмов кислотно-катализируемых бимолекулярных реакций ацильных производных (А — Acid, Ас — Acyl). Помимо реакций этерификации и кислотного гидролиза сложных эфиров, по типу механизмов А_лс2 протекает ряд реакций производных карбоновых кислот; некоторые из них будут приведены ниже.

Второй механизм встречается значительно реже — в случае пространственно затрудненных кислот, таких, как о. о-дизамещенные ароматические карбоновые кислоты. Реакция по механизму Адс2 в этом случае затруднена, т.к. ключевой интермедиат (586) пространственно напряжен (тетракоординированный атом углерода). В этом случае реакцию проводят в сильнокислой среде: например, растворяют карбоновую кислоту в конц. H2SO4 и осторожное выливают раствор в спирт; механизм при этом следующий:

После О-протонироваиия гидроксигруппы на скоростьопределяющей стадии образуется ключевой интермедиат — ацил-катион (ацилий-катион) (589); в этом интермедиате атом углерода двухкоординирован, поэтому даже самый разветвленный радикал R¹ не создает пространственного напряжения. Далее (после выливания в спирт) следует нуклеофильная атака молекулы спирта, и после депротонирования образуется конечный продукт.

Поскольку лимитирующая стадия мономолекулярна, этот механизм обозначают как А_ас1. Реакция и здесь микроскопически обратима; подобным образом проводят кислотный гидролиз пространственно затрудненных эфиров.

Третий механизм имеет место только в тех случаях, когда спирт R²OH может образовать достаточно устойчивый карбокатион (третичные спирты, спирты с бензильными или аллильными радикалами). В этом случае кислотный катализ направлен не на карбоновую кислоту, а на спирт, из которого генерируется карбокатион (590):

Данный механизм — кислотно-катализируемое S_NJзамещение группы ОН в спиртах: роль нуклеофила выполняет карбоновая кислота. Реакцию обозначают как A_al1 (А1 — алкил); действительно, в двух предыдущих механизмах разрывается связь О-ацил, а в данном — связь О-алкил. В механизмах А_ас2 и А_ас1 нуклеофилом является спирт, электрофилом — карбоновая кислота; в механизме A_al1 ситуация противоположная.

Иногда вместо минеральных кислот в качестве катализатора этерификации используют кислоту Льюиса — эфират трифторида бора. Некоторые, относительно сильные кислоты (муравьиная, щавелевая) могут этерифицироваться и в отсутствие катализатора.

Для получения сложных эфиров может использоваться взаимодействие солей карбоновых кислот с галогенпроизводными, тозилатами и другие соединениями с хорошими нуклеофугными группами:

Это — обычные реакции нуклеофильного замещения.

Чрезвычайно широко используются для получения сложных эфиров производные карбоновых кислот, прежде всего хлорангидриды и ангидриды; эти производные значительно активнее самих карбоновых кислот в реакциях с нуклеофилами. Данные реакции будут описаны при рассмотрении этих производных.

Специфический вариант — образование циклических сложных эфиров; эти эфиры в большинстве случаев образуются из гидроксикислот. Если такие эфиры содержат 5- и 6- членные циклы, они образуются легче, чем другие типы сложных эфиров. Можно выделить два основных типа циклических сложных эфиров — лактиды и лактоны:

Лактиды образуются при нагревании а-гидроксикислот; катализ здесь не требуется:

Вначале происходит межмолекулярная, а затем внутримолекулярная этерификация. Лактиды не особо устойчивы, их роль в органическом синтезе пока довольно ограничена.

Лактоны — продукты внутримолекулярной этерификации гидроксикислот:

Известны лактоны с различными размерами циклов, начиная с 4-х-членного (п=2); наиболее широко представлены 5- и 6-членные лактоны (п=3,4); они образуются при нагревании уи 6-гидроксикислот без катализа, а довольно часто образуются и без нагревания, т. е. происходит самопроизвольная циклизация гидроксикислоты. Такой самопроизвольной циклизации подвергается, например, кумариновая кислота 591; образуется лактон (кумарин) 592:

Примеры легкого образования лактонов уже упоминались в разделе «Углеводы» (стр. 81,82).

Лактоны с циклами, большими, чем 6-членные, менее доступны; тем не менее, в природе встречаются соединения, содержащие 12-, 14- и 16-членные лактонные циклы — так называемые макролидные антибиотики, к которым, в частности, относятся эритромицины. Вообще лактоны достаточно широко распространены в природе; природные лактоны обладают высокой биологической активностью. Лактоны широко используются в органическом синтезе.

2. Образование амидов. Как уже упоминалось, карбоновые кислоты при взаимодействии с аммиаком образуют соли. При нагревании этих солей до достаточно высокой температуры (выше 150 °С) происходит их дегидратация с образованием амидов:

Вначале аммонийная соль диссоциирует на исходные карбоновую кислоту и аммиак, а затем аммиак нуклеофильно присоединяется по карбонильной группе кислоты:

Присоединение становится возможным благодаря жестким условиям; к тому же аммиак заметно более сильный нуклеофил, чем спирты. Все же данный вариант — далеко не главный способ получения амидов; гораздо чаще их получают из хлорангидридов и ангидридов кислот, а иногда и из сложных эфиров (будет рассмотрено позднее).

Имиды и циклические амиды. При образовании амидов так же, как и при образовании сложных эфиров, в некоторых случаях возможно образование циклических структур.

А. Имиды образуются при нагревании аммонийных солей некоторых двухосновных кислот, например, янтарной:

При образовании имидов происходит двойное ацилирование аммиака (или первичного амина); оно происходит легко в тех случаях, когда образуются 5- или 6-членные циклы. Особенно легко образуются имиды из циклических ангидридов дикарбоновых кислот (см. ниже).

Б. Дикетопиперазины образуются при нагревании а-аминокислот:

В. Лактамы образуются при нагревании уи 5-аминокислот (п=3,4):

Образование дикетопиперазинов и лактамов вполне аналогично образованию лактидов и лактонов, рассмотренному выше. Более распространенными являются лактамы; известны лактамы с разными размерами циклов, начиная с 4-членного. Известны природные лактамы; в частности, 4-членный лактамный цикл входит в структуры антибиотиков пенициллинов.

3. Образование галогенангидридов (ацилгалогенидов). Для замещения карбоксильной гидроксигруппы на галоген обычно используют уже знакомые реагенты — галогениды фосфора или тионилхлорид:

Ситуация аналогична замещению на галоген гидроксигруппы в спиртах (стр. 228, ч. 1). Как и там, замещению предшествует активация гидроксигруппы:

Галогенид-ион атакует «активированный субстрат» (593); этому способствует увеличение частичного положительного заряда на атоме углерода за счет акцепторного влияния фрагмента SOC1; в образовавшемся интермедиате (594) далее происходит «внутреннее нуклеофильное замещение»; этому благоприятствует «хорошая» уходящая группа OSOC1.

Среди галогенангидридов наиболее широко используются хлорангидриды, как наиболее доступные. Иногда используют бромангидриды; для их получения применяют РВг₃ или SOBr₂.

4. Образование ангидридов. Ангидриды — продукты формальной дегидратации двух молекул карбоновых кислот:

Ангидриды могут быть симметричными (R¹ = R^) и несимметричными (R'*R²). Из самих карбоновых кислот получают симметричные ациклические ангидриды и циклические ангидриды. Для этого используют достаточно сильное нагревание карбоновых кислот или их обработку сильными «водоотнимающими» (а на самом деле активирующими) реагентами.

Для получения ациклических симметричных ангидридов карбоновые кйслоты обычно обрабатывают пентаоксидом фосфора:

Вначале образуется активированный субстрат (595), далее следует нуклеофильная атака второй молекулы карбоновой кислоты, после чего в интермедиате (596) происходит внутреннее нуклеофильное замещение и отщепление протона с образованием конечного продукта — ангидрида. Здесь видна аналогия с приведенным выше механизмом образования хлорангидридов: в обоих случаях происходит превращение карбоксильного гидроксила в «хорошую» уходящую группу.

Циклические ангидриды с 5- и 6- членными циклами достаточно легко образуются при простом нагревании соответствующих дикарбоновых кислот или при действии на них Р₂0₅; в качестве примеров можно привести образование янтарного ангидрида (597) и фталевого ангидрида (598):

Из 1,2-этилендикарбоновых кислот только 7/нс-изомер (малеиновая кислота) образует циклический ангидрид (малеиновый ангидрид):

Малеиновый ангидрид — один из наиболее известных диенофилов в реакциях диенового синтеза (стр. 129, ч. 1). Транс-изомер 1,2-этилендикарбоновой кислоты — фумаровая кислота — естественно, не образует циклический ангидрид.

5. Взаимодействие с металлорганическими соединениями.

Эта реакция, в отличие от предыдущих, не приводит к производным карбоновых кислот. При действии литийи магнийорганических соединений на карбоновые кислоты вначале образуются соли (см. стр. 217, ч. 1). В случае литийорганических соединений образующиеся соли (599) реагируют далее со следующей молекулой реагента с образованием кетонов:

В случае магнийорганических соединений соли (600) труднее реагируют с магнийорганическими реагентами, здесь требуются более жесткие условия; в этих условиях реакция не останавливается на образовании кетонов и идет дальше — до образования третичных спиртов:

6. Гидридное восстановление карбоновых кислот. При взаимодействии карбоновых кислот с сильным гидридиым восстановителем — алюмогидридом лития — вначале образуются соли, которые далее восстанавливаются этим реагентом до первичных спиртов:

Менее энергичный восстановитель — борогидрид натрия NaBH₄ — не восстанавливает карбоновые кислоты.

Две последних реакции демонстрируют возможности присоединения по весьма малоактивной карбонильной группе солей карбоновых кислот (карбоксилатов). Присоединение становится возможным потому, что здесь участвуют очень сильные нуклеофилы — карбанионы (R") и гидрид-ион (Н~); в общем же, синтетические возможности карбоксилатов ограничены.