Реакции иммунных комплексов (тип III)

Образование иммунных комплексов — это перманентно протекающая физиологическая реакция, существующая благодаря двум механизмам:

• • образование комплексов «антиген — антитело» («АГ — АТ») за счет специфического связывания;
• • образование иммунных комплексов за счет неспецифического взаимодействия между Fc-структурами.

На образовавшиеся комплексы действует комплемент, в частности СЗ, что, с одной стороны, ингибирует взаимодействие Fc-Fc-структур и предупреждает развитие патологических процессов, а с другой — СЗ осуществляет «посадку» этих комплексов «АГ — АТ» на циркулирующие клетки крови, имеющие рецептор к СЗ, например, эритроциты, которые транспортируют эти комплексы к клеткам фагоцитарной системы. В норме иммунные комплексы «АГ — АТ» быстро фагоцитируются и разрушаются, поэтому в сыворотке здоровых доноров концентрация циркулирующих иммунных комплексов не превышает 10 мкг/мл с тенденцией к увеличению концентрации с возрастом. ЦИК, состоящие из многочисленных антигенов и антител, довольно быстро и практически постоянно элиминируют через печень.

Патологические реакции на иммунные комплексы могут быть обусловлены:

• • превышением скорости образования комплексов над скоростью их элиминации;
• • образованием иммунных комплексов, которые не могут быть элиминированы через комплемент-опосредованные механизмы. Это относится к ИК, содержащим IgA, которые атакуют комплемент по альтернативному пути и выявляются при определенных формах нефритов;
• • дефицитом одного или нескольких компонентов системы комплемента. Это приводит к нарушению классического пути активации комплемента — и это более значимо, чем дефект альтернативного пути. При дефицитах первых компонентов комплемента ИК и связанные с ними патологические реакции выявляются в 60—90% всех случаев;
• • функциональными дефектами фагоцитарной системы при генетически детерминированных заболеваниях или перегрузке фагоцитов. Такие CRI-дефекты, циркулирующие в крови клетки, связывающие ИК, обнаружены при системной красной волчанке, билиарном циррозе и некоторых формах нефритов.

Кроме прямого удаления ИК через С-рецепторы, комплемент может способствовать диссоциации иммунных комплексов — в присутствии СЗЬ образуются так называемые терминальные иммунные комплексы. Они неспособны к дальнейшему агрегированию и поэтому оказывают меньший патогенный эффект. Особую роль играет альтернативный путь активации комплемента — связывание с ИК СЗ-конвертазы и активация СЗ.

Иммунные комплексы могут обусловливать и патогенные реакции, что зависит:

• • от функциональных свойств ИК (соотношения в системе «АГ — АТ», участие определенных классов Ig, действие антигенов);
• • персистенции ИК;
• • локализации реакции.

Циркулирующие иммунные комплексы инициируют свое патогенное действие через активацию компонентов плазмы и активацию или инактивацию клеток крови.

Итак, ЦИК активируют следующие компоненты плазмы — комплемент и фактор Хагемана. В частности, активация комплемента иммунными комплексами в основном по классическому типу сопровождается иммунной адгезией через СЗ-рецепторы (т. е. происходит фиксация ИК на нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах и эритроцитах), эффектом хемотаксиса (прежде всего для лимфоцитов), активацией нейтрофилов (с экзоцитозом гранул и секрецией ферментов), появлением анафилотоксинов и непрямым лизисом клеток.

Кроме того, ЦИК активируют систему свертывания крови — фактор Хагемана активируется опосредованно через СЗ-систему комплемента путем выделения ферментов или мукополисахаридов. Иммунные комплексы активируют также и клетки крови путем их фиксации на Fc-рецепторах и в меньшей степени на С-рецепторах.

Каким же образом активируются нейтрофилы? На их поверхности имеется около 30 тыс. Fc-рецепторов. После присоединения к этим рецепторам ИК активируется фагоцитоз — это приводит к внутриклеточному распаду ИК, но выделяющиеся из этой активированной клетки ферменты могут воздействовать на множество компонентов ткани: коллаген, эластин, хрящ, гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат, нуклеиновые кислоты, гистоны. Выделяющиеся основные белки из гранул нейтрофилов повышают проницаемость капилляров, вызывают дегрануляцию тучных клеток, либерализацию гистамина. Лизосомальные ферменты высвобождаются либо при поглощении иммунных комплексов, либо в ходе активного процесса инверсионного фагоцитоза [13].

Такой механизм активации нейтрофилов с высвобождением лизосомальных ферментов играет важную патогенетическую роль в повреждении клеточных и тканевых структур при сывороточной болезни, узелковом периартериите и ревматоидном артрите. С другой стороны, интенсивное поглощение ИК может привести к блокаде защитных механизмов инфекционного иммунитета, как это наблюдается при синдроме Фелти.

Аналогичным образом могут быть активированы иммунными комплексами эозинофилы, базофилы и тучные клетки; наступает их дегрануляция со всеми вытекающими последствиями.

ЦИК активируют макрофаги. Каким образом? На макрофагах имеются многочисленные рецепторы (более 100 тыс.) к Fc-участку IgGl и IgG3, а также рецепторы к СЗЬ и, возможно, к СЗа. Связывание приводит к фагоцитозу и внутриклеточной активации, а также к секреции гидролитических ферментов: нейтральных протеаз, оказывающих сильное разрушительное действие на ткани. После поглощения ИК усиливается цитотоксический потенциал макрофага.

ЦИК фиксируются на тромбоцитах, где также имеются рецепторы к Fc-фрагменту, но не к СЗ. Взаимодействие с ИК вызывает агглютинацию, сопровождаемую выделением вазоактивных аминов и запуском процессов свертывания крови. Главным результатом этой реакции является нарушение микроциркуляции, реже — генерализованный процесс внутрисосудистого свертывания крови (рис. 10.2).

Наиболее важными последствиями активации компонентов плазмы и форменных элементов крови являются следующие.

1. Воспаление. В результате активации системы комплемента, тромбоцитов и нейтрофилов активируются в конечном итоге кининовая система, процессы свертывания крови и высвобождение БАВ из гранулоцитов и макрофагов. Локализация воспаления может быть различной, что зависит от локализации источника антигенов (ингаляционные антигены способствуют, прежде всего, развитию воспалительных реакций в альвеолярных капиллярах — аллергический капиллярит) и повышению проницаемости сосудов для ЦИК (речь идет, прежде всего, о повышенной проницаемости сосудов почек, глазного яблока). Эти представления особенно справедливы для сывороточной болезни.

Существенную роль играет заряд ЦИК, так как положительно заряженные агрегаты активно накапливаются на отрицательно заряженных клеточных мембранах и особенно на базальной мембране почечных клубочков и внутренней поверхности сосуда (особенно интиме капилляра). При мембранозном гломерулонефрите с обширными отложениями ИК циркулирующие агрегаты выявляются относительно редко. Аналогичная ситуация складывается и при иммунопатологии щитовидной железы, печени. В зависимости от локализации и распространения васкулита наблюдают узелковый периартериит, крапивницу, узловую эритему, гломерулонефрит, иридоциклит.

Классическая модель аллергических реакций типа III — это сывороточная болезнь и реакция Артюса. Правда, в последнем случае отмечается локальное накопление антигена в основном в тканях, что ведет к реакции «АГ — АТ», и выражено большее участие в процессе гранулоцитов.

• 2. Цитопении. Связываясь с Fc-рецепторами, иммунные комплексы присоединяются к тромбоцитам, эритроцитам, гранулоцитам. Нагруженные ими клетки быстро элиминируются, что приводит к цитопении. Так возникают некоторые постинфекционные и индуцированные лекарствами цитопении. Не ясно, какие факторы обусловливают моносиптоматические формы процесса.
• 3. Внутрисосудистое светрывание крови. Резкое увеличение концентрации ИК может вызвать затяжное внутрисосудистое свертывание крови вследствие активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов.
• 4. Воздействие на иммунные механизмы. ИК могут воздействовать на афферентные, центральные и эфферентные механизмы иммунного ответа. Иммунная реакция может быть как стимулирована, так и ингибирована.

Следует помнить о том, что ИК, участвуя в физиологических процессах регуляции организма, осуществляют защитные функции. Их концентрация повышена при беременности; они могут блокировать механизмы агрессии при противоопухолевом и инфекционном иммунитете.

Заболевания, в которых принимают участие ЦИК, часто связаны с нарушениями реакций клеточного иммунитета: СКВ, ревматоидный артрит, саркоидоз, болезнь Крона и др. В настоящее время трудно определить, что является истинной причиной этих форм иммунопатологии [3].