Распределение ядов в организме

Для количественного анализа движения токсичных веществ, обладающих различными физико-химическими свойствами, при их прохождении через многокомпонентные системы организма. используются различные модели, которые позволяют рассматривать механизмы отдельных звеньев распределения чужеродных веществ в организме.

Различные токсичные вещества и их метаболиты транспортируются кровью в разных формах. Для многих чужеродных соединений характерна связь с белками плазмы, преимущественно с альбуминами. Вид связи определяется сродством данного соединения к белкам и осуществляется ионными, водородными и ван-дер-ваальсовыми силами. Белки плазмы обладают способностью образовывать с металлами комплексы. Считается, что любые поступившие в организм металлы (за исключением щелочных) образуют соединения с белками, причем вначале с альбуминами. В дальнейшем, возможно, их перераспределение. Например, транспорт железа осуществляется глобулином, а 90—96% меди циркулирует в организме в виде комплекса с глобулинами — церулоплазмина.

Для некоторых металлов и металлоидов имеет значение транспорт клетками крови, главным образом эритроцитами. Например, более 90% поступившего в организм мышьяка или свинца циркулирует в эритроцитах.

Токсичные вещества — неэлектролиты частично растворяются в жидкой части крови, а частично проникают в эритроциты, где сорбируются, по-видимому, на молекуле гемоглобина. Таким образом, белки крови, способные связываться с токсичным веществом, помимо транспортной функции, выполняют роль своеобразного защитного барьера, препятствующего до определенной степени непосредственному контакту токсичного вещества с рецептором токсичности.

Одним из основных токсикологических показателей является объем распределения, т. е. характеристика пространства, в котором распределяется данное токсичное вещество. Существует три главных сектора распределения чужеродных веществ: внеклеточная жидкость (примерно 14 л для человека массой тела 70 кг), внутриклеточная жидкость (28 л) и жировая ткань, объем которой значительно варьирует. Объем распределения зависит от трех основных физико-химических свойств данного вещества: водорастворимости, жирорастворимости и способности к диссоциации (ионообразованию).

Водорастворимые соединения способны распространяться во всем водном секторе (внеклеточная и внутриклеточная жидкость) организма — около 42 л; жирорастворимые вещества накапливаются (депонируются) преимущественно в ли-пидах.

Основным препятствием для распространения водорастворимых веществ в организме являются плазменные мембраны клеток. Именно процесс диффузии через этот барьер будет определять накопление вещества внутри клеточного объема, т. е. переход от распределения в 14 л воды (внеклеточная жидкость) к распределению в 42 л. Первый из этих обменов соответствует распределению маннита, который не проникает в клетки тканей, а второй — распределению мочевины, которая свободно проходит через мембраны клеток, растворяясь во всем водном секторе. Объемы распределения других веществ можно сравнивать с объемом распределения маннита или мочевины.

Для анализа распределения чужеродного вещества в организме достаточно рассмотреть двухкамерную модель. Эта максимально упрощенная модель позволяет понять, как меняются концентрации токсичных веществ в клеточном и внеклеточном секторах организма.

Камера V1 включает всю внеклеточную жидкость с концентрацией токсичного вещества С, что соответствует уровню препарата в плазме крови. Камера V2содержит внутриклеточную жидкость с концентрацией токсичного вещества кС, где k — коэффициент пропорциональности. Этот коэффициент условно определяет сродство ткани к данному веществу. В количественном отношении это сродство может варьировать в очень широких пределах. Например, концентрация акрихина в изолированных ядрах гепатоцитов после достижения равновесия во взвеси клеток в 200 раз выше, чем в других структурах.

Введение

коэффициента k для определения концентрации в клеточном секторе является первым приближением процесса разведения вещества, поступающего в кровоток. Оно применимо в тех случаях, когда процессы поступления или элиминации проходят с постоянными времени, на порядок большими, чем время полной циркуляции крови. Скорость кровотока около 2 мин, а процесс всасывания из желудочно-кишечного тракта, так же как и выведение из организма, длится десятки и сотни минут. Поэтому принято считать, что в каждый момент имеется равновесное распределение вещества в организме. Это приближение достаточно для клинических целей. Такой процесс можно назвать квазиравновесным. Нарушение этого условия равновесия приводит к усложнению модели и проявляется в атипичных формах течения интоксикации. Процесс неравномерного распределения токсичных веществ в организме, связанный с их накоплением в отдельных структурах, делает понятие объема распределения (V) в кинтической модели условным. Поэтому под этим термином часто понимают не истинный объем соответствующего отдела организма, а некий коэффициент пропорциональности, связывающий общую дозу вещества (Р0), введенного в организм, и его концентрацию ©, определяемую в плазме.

Наиболее точно объем распределения можно вычислить при разовом внутривенном введении вещества, так как в этом случае известно количество вещества, поступившего в кровь. Если вещество вводится per os, то процесс всасывания длится настолько долго, что необходимо учитывать как элиминацию препарата с мочой, так и его метаболическое превращение.

Учет этих факторов делает определение объема распределения достаточно сложным. Если расчетный объем распределения превышает количество внеклеточной жидкости, то следует думать о частичном проникновении вещества в клетки. В случае, если объем распределния будет больше, чем количество всей жидкости организма, то это означает, что коэффициент связывания вещества тканями (К) больше единицы и происходит его внутриклеточное накопление.

На практике приходится решать обратную задачу: по концентрации токсичного вещества в плазме определять общую его дозу, циркулирующую в организме. Для этого необходимо знать объем распределения этого яда. Отравление веществом, распространяющимся только во внеклеточной жидкости (т.е. в 14 л), дает возможность быстрее очистить этот сектор организма от яда, чем в случае отравления веществом с объемом распределения 42 л. Только знание объема распределения позволяет сопоставить скорость выведения яда из организма со скоростью снижения его плазменной концентрации и решить вопрос, поступают ли новые порции яда в организм из желудочно-кишечного тракта. Объем распределения условен, поэтому при расчетах можно опустить коэффициент К связи яда с тканевыми структурами, так как для большинства веществ он в настоящее время неизвестен. В этом случае распределение яда анализируется, исходя из условий самой простой — однокамерной модели.

Объем V, может подразумевать не только внутриклеточную жидкость. Вещества, легко растворяющиеся в липидах и имеющие высокий коэффициент распределения в системе масло/вода, накапливаются в жировой клетчатке. Поэтому в зависимости от конституциональных особенностей больного необходимо либо считать, что сектор V2 содержит забрюшинную клетчатку, либо рассматривать эти ткани как отдельный сектор. Такой подход вполне оправдан, так как среди больных встречаются лица, имеющие избыточную массу тела (30% и более).

Таким образом, судьба вещества, поступающего в организм из желудочно-кишечного тракта и распределяющегося в двухкамерной системе, может быть представлена в виде направленных потоков.

1 — поток вещества, всасывающегося из желудка; 2 — поток экскреции; 3 — условный поток утилизации препарата в тканях (метаболическое превращение). Кроме этих, следует учитывать и другие факторы, влияющие на судьбу данного вещества, например физиологическое состояние организма, его пол, биоритмы и т. д.

Величина объема распределения (L/кг), которая приводится в справочных руководствах, учитывается при назначении методов искусственной детоксикации (гемодиализ, гемосорбция). Чем она выше (<1,0), тем они менее эффективны, так как токсичное вещество распределено преимущественно внутриклеточно в тканях организма.